II. Дифференцированная терапия ишемического инсульта

⇐ ПредыдущаяСтр 5 из 10Следующая ⇒

Четкое понимание патогенетических механизмов, лежащих в основе инсультов, является именно тем ключом, с помощью которого возможно подобрать обоснованное и эффективное лечение уже в первые часы от начала развития сосудистого поражения мозга, обеспечить благоприятный прогноз (Верещагин Н.В., Пирадов М.А., 1999; 2002).

Установлено, что формирование большей части инфаркта заканчивается уже через 3-6 ч. с момента появления первых симптомов инсульта (так называемое “терапевтическое окно”). “Доформирование” очага продолжается на протяжении 48-72 ч. и дольше с учетом влияний сохраняющегося отека мозга и других отдаленных последствий ишемии.

Предложена следующая патогенетическая схема этапов “ишемического каскада” на основе их причинно-следственных связей и значимости для терапии: 1) снижение мозгового кровотока; 2) глутаматная “эксайтотоксичность”; 3) внутриклеточное накопление кальция; 4) активация внутриклеточных ферментов; 5) повышение синтеза NO и развитие оксидантного стресса; 6) экспрессия генов раннего реагирования; 7) отдаленные последствия ишемии (реакция местного воспаления, микроваскулярные нарушения, повреждения гематоэнцефалического барьера); 8) апоптоз.

Каждый этап каскада является своеобразной мишенью для терапевтических воздействий. Чем раньше прерывается каскад, тем больший эффект можно ожидать от терапии.

В соответствии с этим существует 2 направления терапии ишемического инсульта:

улучшение перфузии ткани мозга (воздействие на 1-й этап каскада);
нейропротекторная терапия (воздействие на 2-8-й этап каскада).

Терапия ишемического инсульта должна быть начата как можно раньше, желательно в первые 3 ч. заболевания (период “терапевтического окна”), и быть наиболее интенсивной и патогенетически направленной в течение первых 3-5 дней (острейший период инсульта) (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002).

Основные методы рециркуляции

Основными методами рециркуляции являются:

Восстановление и поддержание системной гемодинамики.
Медикаментозный тромболизис. Основными церебральными тромболитиками признаны урокиназа, стрептокиназа и их производные, а также тканевой активатор плазминогена(ТАП). Все они действуют прямо или косвенно как активаторы плазминогена. В настоящее время эффективность применения тромболитиков, в частности, ТАП в дозе 0,9 мг/кг массы тела, максимальная доза — 90 мг (10% препарата вводится струйно, оставшаяся доза в течение последующих 60 минут капельно), достоверно доказана, но рекомендуется строгое соблюдение определенных условий:

проведение тромболизиса возможно не позднее первых трех часов от начала развития инсульта. Несвоевременная реканализация повышает риск реперфузионной травмы с геморрагической трансформацией ишемического очага и может привести к ухудшению исхода;
обязательно проведение церебральной ангиографии для подтверждения окклюзии церебрального сосуда;
обязательно проведение компьютерной томографии головного мозга для исключения геморрагического инсульта либо обширного ишемического повреждения с признаками выраженного отека мозга, что значительно увеличивает риск геморрагических осложнений (Верещагин Н.В., Пирадов М.А., 1999; 2002; Суслина З.А., 2000);
клиническими критериями, исключающими возможность проведения тромболитической терапии являются: быстро исчезающий неврологический дефицит, коматозное состояние, судорожный приступ в дебюте заболевания, наличие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или геморрагического диатеза, устойчивое артериальное давление выше 185/110 мм рт.ст., желудочное кровотечение или гематурия давностью менее 21 дня, обширный инфаркт мозга давностью менее 14 дней или малый церебральный инфаркт менее 4 дней;
к противопоказаниям относятся также лечение гепарином в период менее 48 часов при наличии повышенного уровня парциального тромбопластинового времени, протромбиновое время более 15 секунд и уровень сахара в крови менее 50 или более 400 мг/дл (Виберс Д.О., Фейгин В.Л., Браун Р.Д., 1999).

Следует также иметь в виду, что в настоящее время все еще не решена проблема определения генеза тромбов (эмболов). Между тем из общего числа тромбов и эмболов, приводящих к закрытию мозговых артерий, лишь часть может быть растворена современными тромболитиками. Не разработаны эффективные методы диагностики, позволяющие определить структуру субстрата, намеченного к лизису, и миграцию эмбола. Вторичный тромбоз или набухание интимы в ряде случаев являются причиной невосстановления кровотока даже при раннем введении тромболитиков.

Геморрагические осложнения при применении различных тромболитиков составляют, по разным данным, от 0,7 до 56%, что зависит от времени введения и свойств препарата, размеров инфаркта, соблюдения всего комплекса противопоказаний к данному виду лекарственной терапии (Верещагин Н.В., Пирадов М.А., 1999; 2002).

Тромболитики последнего поколения (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена, проурокиназа) обладают меньшим системным тромболитическим и антикоагулянтным эффектом; они действуют преимущественно на свежий тромб и не инактивируют V и VII факторы свертывания крови.

Профилактика ретромбоза достигается назначением антикоагулянтов сначала прямого (гепарин, фраксипарин), а затем непрямого (фенилин, пелентан, варфарин) действия и антиагрегантов (аспирин 100 мг/сутки, тиклопидин,плавикс, дипиридамол) (Суслина З.А., 2000).

Гемангиокоррекция – нормализация реологических свойств крови и функциональных возможностей сосудистой стенки: антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные средства, ангиопротекторы.

Аспирин (тромбоцитарный антиагрегант) является эффективно доказанным средством лечения в острый период инфарктов мозга. При отсутствии противопоказаний применение его специальных лекарственных форм (тромбо-асс) возможно в двух режимах – по 150-300 мг или в малых дозах по 1мг/кг массы тела ежедневно. Риск кровоизлияний при этом практически отсутствует (Верещагин Н.В., Пирадов М.А., 1999; 2002). Пентоксифиллин (трентал) обладает комплексным антитромботическим, антиагрегационным и реологическим действием (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002), назначается в остром периоде инсульта по 200 мг в/в капельно 2 раза в день или 1200 мг в сутки внутрь. При проведении антиагрегантной терапии обязателен контроль агрегатограммы и коагулограммы каждые 5-7 дней (Суслина З.А., 2000).

Ацетилированным производным тиклопидина является клопидогрель (плавикс). Его антиагрегантное действие в 6 раз выше, чем у тиклопидина. Быстрое и эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов достигается при однократном приеме 300 мг препарата, а полный антиагрегантный эффект в этом случае наблюдается уже в течение 1,5-3 часов. В исследовании CURE (1996), охватившем 9000 пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией) и инфарктом миокарда без зубца Q, было продемонстрировано значимое 20%- ное снижение риска общего исхода сосудистых эпизодов на фоне лечения клопидогрелем по сравнению с аспирином (Суслина З.А., Танашян М.М., 2003).

Если не удается коррегировать реологические нарушения с помощью антиагрегантов, при наличии (либо угрозе) тромботических или тромбоэмболических осложнений возможно назначение антикоагулянтов. Предпочтение отдается гепаринам с низким молекулярным весом (фраксипарин, фрагмин, кливарин и др.). В отличие от гепарина, они меньше связываются с белками плазмы, поэтому быстро всасываются из подкожных депо, и для достижения терапевтического эффекта необходима меньшая доза; они не связываются с эндотелиальными клетками, что обеспечивает больший период полужизни в плазме; мало влияют на тромбоциты, что снижает частоту геморрагических осложнений при их применении. При назначении фраксипарина в дозе 7500 ЕД под кожу передней брюшной стенки 2 раза в сутки необходим контроль количества тромбоцитов, уровня антитромбина III, времени свертывания крови и парциального тромбопластинового времени, анализа мочи для исключения микрогематурии (Суслина З.А., 2000).

Для воздействия на уровень вязкости крови, фибриногена и гематокрита с целью улучшения реологических свойств крови применяется гемодилюция. В основе этого метода лежит снижение вязкости крови и оптимизация циркулярного объема. Целесообразно проводить гиперволемическую гемодилюцию низкомолекулярными декстранами (реополиглюкин, реомакродекс и др. 10 мл/кг веса в сутки), только если уровень гематокрита у больного превышает 40 ЕД, снижая до 33-35 ЕД. При этом у лиц с выраженной кардиальной и/или почечной патологией следует следить за состоянием церебральной гемодинамики для предотвращения отека легких, а также за уровнем креатинина, мочевины и глюкозы в крови. Введение реополиглюкина с целью коррекции гематокрита более 7-8 суток начиная с момента развития инсульта, кроме особых случаев не показано. Эффективность метода гемодилюции доказана примерно в половине проведенных международных мультицентровых контролируемых исследований (Верещагин Н.В., Пирадов М.А., 1999; 2002).

Хирургические методы рециркуляции: наложение экстра-интракраниального микроанастамоза, тромбэндартерэктомия, реконструктивные операции на артериях.

Основные методы рециркуляции

Основными методами рециркуляции являются:

Восстановление и поддержание системной гемодинамики.
Медикаментозный тромболизис. Основными церебральными тромболитиками признаны урокиназа, стрептокиназа и их производные, а также тканевой активатор плазминогена(ТАП). Все они действуют прямо или косвенно как активаторы плазминогена. В настоящее время эффективность применения тромболитиков, в частности, ТАП в дозе 0,9 мг/кг массы тела, максимальная доза — 90 мг (10% препарата вводится струйно, оставшаяся доза в течение последующих 60 минут капельно), достоверно доказана, но рекомендуется строгое соблюдение определенных условий:

проведение тромболизиса возможно не позднее первых трех часов от начала развития инсульта. Несвоевременная реканализация повышает риск реперфузионной травмы с геморрагической трансформацией ишемического очага и может привести к ухудшению исхода;
обязательно проведение церебральной ангиографии для подтверждения окклюзии церебрального сосуда;
обязательно проведение компьютерной томографии головного мозга для исключения геморрагического инсульта либо обширного ишемического повреждения с признаками выраженного отека мозга, что значительно увеличивает риск геморрагических осложнений (Верещагин Н.В., Пирадов М.А., 1999; 2002; Суслина З.А., 2000);
клиническими критериями, исключающими возможность проведения тромболитической терапии являются: быстро исчезающий неврологический дефицит, коматозное состояние, судорожный приступ в дебюте заболевания, наличие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или геморрагического диатеза, устойчивое артериальное давление выше 185/110 мм рт.ст., желудочное кровотечение или гематурия давностью менее 21 дня, обширный инфаркт мозга давностью менее 14 дней или малый церебральный инфаркт менее 4 дней;
к противопоказаниям относятся также лечение гепарином в период менее 48 часов при наличии повышенного уровня парциального тромбопластинового времени, протромбиновое время более 15 секунд и уровень сахара в крови менее 50 или более 400 мг/дл (Виберс Д.О., Фейгин В.Л., Браун Р.Д., 1999).

Нейропротективная терапия

Нейропротекорная терапия может проводиться с первых минут заболевания, на догоспитальном этапе, даже при возможном геморрагическом характере инсульта. Раннее применение нейропротекции увеличивает долю ТИА и малых инсультов в структуре острых нарушений мозгового кровообращения; уменьшает размеры инфаркта мозга; удлинняет период “терапевтического окна”, расширяя возможности для тромболизиса; осуществляет защиту от реперфузионного повреждения (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002).

Выделяют первичную и вторичную нейропротекцию.

Первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток – реакций глутамат-кальциевого каскада, преимущественно в ядерной зоне ишемии. Она должна быть начата с первых минут заболевания и продолжаться на протяжении первых трех дней, особенно активно в первые 12 часов. Начиная с первых дней заболевания, после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга, все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов. Вторичные нейропротекторы, обладающими трофическими и модуляторными свойствами (нейропептиды) оказывают и регенераторно-репаративное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций. Наряду с ними к средствам восстановительной терапии относятся производный ГАМК (ноотропы), особено в случаях превалирования в клинике очагового неврологического дефекта (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002).

Антиоксидантная терапия

Головной мозг весьма чувствителен к гиперпродукции свободных радикалов к т.н. “окислительному стрессу”, т.к. все факторы, ему препятствующие, находятся в крови и в условиях ишемии не достигают нейрональных структур. Повышенная продукция свободных радикалов при ишемии мозга является одной из причин длительного спазма сосудов и срыва церебральной ауторегуляции, а также прогрессирования постишемического отека и набухания за счет дезинтеграции нейронов и повреждения мембранных насосов. На этот этап каскада воздействует антиоксидантная терапия (Федин А.И., 2002). Известные к настоящему времени биологические и химически синезированные антиоксиданты подразделяют на жирорастворимые и водорастворимые. Жироратворимые антиоксиданты (a-токоферол, вит. Е) локализуются там, где расположены субстраты – мишени атаки свободных радикалов и пероксидов: биологические мембраны и липопротеиды крови, а основными мишенями в них являются ненасыщенные жирные кислоты.

К водорастворимым антиоксидантам относятся глутатион, аскорбиновая кислота.

Фенольным антиоксидантом последнего поколения является препарат олифен, в молекуле которого представлены более 10 фенольных гидроксильных групп, способных обеспечить связывание большого числа свободных радикалов. Препарат обладает выраженным пролонгированным антиоксидантным действием, способствуя активации микроциркуляции и обменных процессов в организме, в том числе в тканях мозга, за счет своего выраженного мембранопротективного действия (Федин А.И., 2002).

Эмоксипин производное тригидроксипиридина, структурный аналог витамина В₆ – тормозит перикисное окисление липидов и активирует антиоксидантную систему. Применяют 25-50 мг/сут в/в капельно в 250 мл изотонического раствора хлорида натрия 2 раза в сутки (НИИ неврологии РАМН, 2000).

Хорошо изучено антиоксидантное действие янтарной кислоты, ее солей и эфиров, представляющих собой универсальный внутриклеточный метаболит. Антиоксидантное действие янтарной кислоты обусловлено ее влиянием на транспорт медиаторных аминокислот, а также увеличением содержания в мозге гамма-аминомасляной кислоты. Янтарная кислота в организме в целом норализует содержание гистамина и серотонина и повышает микроциркуляцию в органах и тканях, прежде всего в тканях мозга, не оказывая влияния на АД и показатели работы сердца. Противоишемический эффект янтарной кислоты связан с активацией метаболизма в митохондриях (Федин А.И., 2002).

Мексидол – отечественный антиоксидант нового поколения – соль эмоксипина и янтарной кислоты – тормозит перикисное окисление липидов и свободнорадикальные процессы, достоверно уменьшает выраженность процессов оксидантного стресса, позитивно влияет на состояние мембран клеток, стимулирует энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшает энергетический обмен в клетке, повышая таким образом устойчивость ткани мозга к гипоксии и ишемии. Причиной антигипоксического действия мексидола является прямое окисление сукцината, входящего в его состав, о чем свидетельствует усиление эндогенного дыхания, сопровождающееся восстановлением флавинопротеидов. Мексидол также улучшает мозговое кровообращение: вызывает обратное развитие атеросклеротических изменений в артериях, обладает гиполипидемической активностью (снижает уровень общего холестерина и ЛПНП), нормализует реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов. При этом препарат достоверно не влияет на показатели гемодинамики и практически лишен побочных эффектов (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002). Мексидол применяют парентерально в ампулах по 100 мг. В острой фазе инсульта его дозировка в первые три дня составляет 300 мг 3-6 раз в сутки. В последующем доза препарата уменьшается до 100-200 мг 2-3 раза в день. Курс лечения составляет три недели.

Следует учитывать, что органические жирорастворимые антиоксиданты, такие как a-токоферол, b-каротин и ретинол, встраиваясь в структуру клеточной мембраны, начинают активно выполнять свою роль только через 18-24 часа после введения. Поэтому при острых инсультах правомерно использование помимо мексидола и других быстродействующих производных триоксипиридина: маннитола, дибунола, пробукола. Кроме того, антиоксидантную функцию выполняют цинк, селен, витамин В₆ (эмоксипин – структурный его аналог), коэнзим Q₁₀.

Высокая активность янтарной кислоты нашла применение в дезинтоксикационном растворе “Реамберин 1,5% для инфузий”, в состав которого входит 1,5% раствор янтарной кислоты и микроэлементы в оптимальных концентрациях (магния хлорида 0,012%, калия хлорида 0,03% и натрия хлорида 0,6% в инфузионной форме 400 мл раствора во флаконе). Препарат обладат выраженным а/гипоксическим и а/оксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные биохимические процессы в клетке в условиях ишемии и гипоксии

Одним из наиболее эффективных антиоксидантов является тиоктовая (альфа-липоевая) кислота. Осуществляет свое влияние как в клеточной мембране, так и в клеточной цитоплазме. Тиоктовая кислота необходима для нормального функционирования цикла витаминов С и Е, а также генерации убихинона Q₁₀ Е. Уникальность химической структуры тиоктовой кислоты позволяет осуществлять ее регенерацию самостоятельно, без участия других соединений. Хорошо проникает через ГЭБ. Преимущества тиоктовой кислоты перед другими антиоксидантами обусловлено улучшением синтеза стресс-белков HS, что способствует прерыванию процессов апоптоза.

Наиболее известными препаратами альфа-липоевой кислоты являются тиоктацид, эспа-липон и берлитион. При ОНМК тиоктацид применяют в/в капельно по 600 мг на 200 мл физиологического раствора, эспа-липон – по 300 мг или 600 мг в/в капельно на 200 мл физиологического раствора. Курс лечения 3 недели. При хронической ишемии мозга возможно лечение таблетированными препаратами эспа-липона в дозе 400-600 мг/сутки. Применение альфа-липоевой кислоты особенно показано убольных с сахарным диабетом. (Федин А.И., 2002).

Антигипоксанты

К антигипоксантам относятся: реланиум, танакан, витамин В₆ (в виде инстенона), актовегин, аплегин.

Актовегин: антигипоксический эффект актовегина наиболее выражен в условиях внутриклеточной недостаточности кислорода. Он имеет органонеспецифический характер, оказывает системное действие на организм, увеличивая кислородный энергообмен в клетках всех органов, находящихся в состоянии метаболической недостаточности (Густов А.В. и др., 2002).

Аплегин - Аплегин (карнитин) активизирует в митохондриях метаболизм жирных кислот с образованием энергии и СО2. Также карнитин запускает процесс преобразования пирувата в малаат, который выходит из митохондрий, что уменьшает продукцию лактата и его цитотоксическое действие. Рост p СО₂ в капиллярной крови способствует восстановлению ауторегуляци церебральных сосудов и нормализует микроциркуляцию в ишемизированной зоне мозга; активирует карбоангидразу эритроцитов и диссоциацию НвО₂ , потребление О₂тканями быстро увеличивается. По мере потребления карнитина (10 мл на 250 мл изотонического раствора хлорида натрия в/в капельно 7-10 дней) его влияние на обмен жирных кислот и пирувата ослабевает и метаболизм последнего на фоне возросшей оксигенации активируется. Препарат оказывает “пробуждающий” эффект у тяжелобольных, ускоряет регресс очаговых неврологических симптомов и нарушений психических функций. Наиболее полное восстановление нарушенных функций наблюдалось при назначении препарата в первые 24 ч. после (НИИ неврологии, 2000; Кузин В.М., Колесникова Т.И., 2001; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2002).

Блокаторы кальциевых каналов

При проведении нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний не обнаружено преимуществ нимодипина во влиянии на исход инсульта. Тем не менее нимодипин остается стандартным препаратом для профилактики развития ишемического неврологического дефицита после субарахноидального кровоизлияния ( Fisher M., Schaebitz W., 2001).

Нимодипин (нимотоп) в/в капельно до 25 мг/сутки через инфузомат или внутрь по 0,03-0,06 каждые 4 часа – при непрерывном мониторинге АД, ЧСС (НИИ неврологии РАМН, 2000).

Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 328; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 7 8 9 10 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!