Терапия хронического гепатита С с использованием комбинированного препарата, содержащего омбитасвир, паритапревир/ритонавир и дасабувир.
Пациентам с генотипом 1 ВГС может назначаться терапия комбинированным препаратом, содержащим 75 мг ОБВ, 12,5 мг ПТВ и 50 мг ритонавира в одной таблетке (принимают по 2 таблетки в день однократно вместе с пищей), и ДСВ (250 мг) (принимается по 1 таблетке 2 раза в день) (А1)
При генотипе 1b ВГС ОБВ, ПТВ/р и ДСВ (сокращенно - «3D», от англ. 3DAA) используются без рибавирина (независимо от того, есть или нет цирроз печени) в течение 12 недель (18).
Перед началом терапии комбинированным препаратом, содержащим ОБВ, ПТВ/р и ДСВ, необходимо исключить декомпенсацию функции печени на основании лабораторных и клинических признаков.
Пациентам, с генотипом 1а ВГС, без цирроза печени, следует назначать сочетание этих препаратов в течение 12 недель с РБВ (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75кг или ≥75кг, соответственно в сутки). Пациентам, с генотипом 1а ВГС, с циррозом ЦП, следует назначать сочетание этих препаратов в течение 24 недель с РБВ (1000 или 1200 мг у пациентов с массой тела <75кг или ≥75кг, соответственно в сутки).
Рекомендации по применению препарата основаны на результатах семи клинических исследований III фазы. В исследовании SAPPHIRE-I пациенты, не получавшие ранее лечения, без ЦП, принимали препарат вместе с РБВ в течение 12 недель. УВО12 был достигнут у 95% (307/322) пациентов с генотипом 1а и у 98% (148/151) пациентов с генотипом 1b, соответственно (63). В исследовании PEARL-IV пациенты, не получавшие ранее лечения, без ЦП, с генотипом 1а ВГС, продемонстрировали частоту достижения УВО12, равную 90% (185/205) и 97% (97/100) без РБВ и с РБВ, соответственно. В исследовании PEARL-III пациенты, не получавшие ранее лечения, без ЦП, с генотипом 1b ВГС, после терапии продемонстрировали частоту достижения УВО12, составившую 99% (207/209) и 99% (209/210) без РБВ и с РБВ, соответственно (65).
|
|
|
Согласно результатам исследования SAPPHIRE-II, пациенты, получавшие ранее лечение, не страдающие ЦП (не достигшие ранее клинического эффекта от лечения ПегИФНα и РБВ), принимали данные препараты в сочетании с РБВ в течение 12 недель, частота УВО12 составила 96% (166/173) у пациентов с генотипом 1a и у 97% (119/123) пациентов с генотипом 1b. В целом частота УВО12 регистрировалась у 95% (82/86) пациентов, с рецидивом заболевания в прошлом, у 100% (65/65) пациентов, ранее
частично отвечавших на лечение, и у 95% (139/146) пациентов, ранее не отвечавших на лечение. По результатам исследования PEARL-II после приема 3D у пациентов с генотипом 1b ВГС, УВО12 был достигнут в 100% (91/91) случаев без РБВ и в 97% (85/88) случаев с применением РБВ.
По результатам исследования TURQUOISE-II у пациентов с компенсированным ЦП, независимо от того, получали ли они лечение прежде или нет, частота достижения УВО наблюдалась в 92% (191/208) после 12-ти недель лечения и в 96% (165/172) после 24-х недель лечения ОБВ, ПТВ/р и ДСВ вместе с РБВ. УВО12 достигли 92% (239/261) пациентов с генотипом 1a ВГС и 99% (118/119) пациентов с генотипом 1b ВГС. После TURQUOISE II было проведено дополнительное исследование эффективности и безопасности данного препарата у пациентов с ЦП с попыткой исключения РБВ из схемы лечения пациентов с ЦП, инфицированных вирусом субтипа 1b, для повышения безопасности терапии. Это исследование получило название TURQUOISE III (88)и включило 60 пациентов. В результате 12-недельного курса все пациенты (100%) достигли УВО12, безопасность при этом ожидаемо возросла. Результаты исследование легли в основу изменения инструкции по применению препарата, в соответствие с которыми у пациентов с циррозом печени и субтипом 1b ВГС комбинация применяется в течение 12 недель без РБВ.
|
|
|
Высокая эффективность и безопасность безинтерфероновой терапии комбинированным препаратом, содержащим ОБВ, ПТВ/р и ДСВ, показанная в клинических исследованиях, была подтверждена результатами реальной клинической практики. В 2016 г. опубликованы результаты практического применения этого препарата у более чем 5500 пациентов в различных странах мира, включая США, Канаду, Германию, Испанию, Францию, Италию, Польшу, Венгрию, Израиль и др.
|
|
|
Так, по данным немецких авторов (82)средняя эффективность ОБВ, ПТВ/р, ДСВ ±РБВ у пациентов с генотипом1b ВГС без ЦП составила 97% (246/254), а у той же категории с ЦП – 96% (93/97). В итальянской работе, посвященной результатам лечения пациентов по программе раннего доступа (44), эффективность ОБВ, ПТВ/р, ДСВ ±РБВ составила 98% (41/42), в польском исследовании AMBER (66), включившем 209 пациентов, из которых 57% исходно имели ЦП, включая 7% с оценкой Child-Pugh B, была показана эффективность в 99% (207/209) по данным УВО12. Такая же частота УВО (99%) была показана в израильской когорте из 416 пациентов, более половины из которых имели ЦП на момент начала лечения, при этом эффективность в группе с ЦП (n=253) и без ЦП
(n=163) не отличалась, составляя упомянутые 99% (131).Интересен опыт Венгрии (83),который включал лечение схемой ОБВ, ПТВ/р, ДСВ пациентов, ранее не ответивших на тройную терапию с ингибиторами протеазы. Эффективность режима у этой категории составила 98% (60/61). Аналогичный опыт перелечивания опубликован и специалистами других стран (США, Германия, Польша), разброс значений УВО в этих анализах составил 94-100%. (82, 66, 105).Если суммировать доступные на данный момент результаты применения комбинированного препарата ОБВ, ПТВ/р, ДСВ в реальной практике, средняя эффективность схемы у различных категорий пациентов с генотипом 1, включая пациентов с ЦП, составляет 97% (n 5856), что соответствует результатам клинических исследований, показавших ту же среднюю эффективность – 97% на выборке более 2 500 пациентов.
|
|
|
Генотип 1.Безинтерфероновая схема No2.
Терапия хронического гепатита С даклатасвиром в комбинации с асунапревиром
Пациентам с генотипом 1b ВГС может назначаться терапия ДАК в комбинации с АСН – как пациентам с компенсированным поражением печени (включая ЦП), не получавшим ранее лечение так и после неудачи двойной терапии ПегФН/РБВ (А1).
Курс лечения составляет 24 недели.
Даклатасвир – первый зарегистрированный в мире пангенотипический ингибитор NS5A, асунапревир -ингибитор протеазы NS3/4A ВГC.
ДАК применятся внутрь, 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи, в сочетании с другими лекарственными средствами комбинированной схемы.
Изменение дозы ДАК у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.
АСН применятся внутрь, в составе комбинированной терапии. Рекомендованная доза 100 мг 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Прием у пациентов с декомпенсированным циррозом печени противопоказан.
ДАК и АСН не должны применяться в виде монотерапии.
Данная схема не предполагает добавления РБВ ни в каких группах больных ХГС. Фармакокинетика препаратов ДАК и АСН позволяет применять данную
комбинацию у пациентов с ХГС вне зависимости от степени нарушения функции почек (у пациентов с тяжелой почечной недостаточность (СКФ<30 мл/мин), не получающих гемодиализ, рекомендуется уменьшить кратность приема АСН до 100 мг один раз в день; для пациентов, находящихся на гемодиализе, доза не меняется).
По данным международного исследования III фазы HALLMARK DUAL эффективность терапии комбинации ДАК и АСН (в том числе у пациентов с ЦП) в группе ранее нелеченых пациентов составляла 91%, у пациентов, не ответивших на терапию ПегИФН и РБВ - 82%, в группе пациентов, имевших исходно противопоказания или непереносимость ИФН - 83%. Эффективность и переносимость терапии достоверно не отличалась в группах пациентов с наличием и отсутствием ЦП. При отсутствии исходно мутаций резистентности ВГС в регионе NS5A в позициях L31 и Y93 эффективность терапии достигала 97%, 92,4%, 91,4% соответственно в упомянутых группах (89, 103, 104).
Данные реальной клинической практики, в целом, подтверждают результаты, полученные в клинических исследованиях. Так в наблюдении H.Sezaki et al. (Япония) 604 пациента с 1b генотипом ВГС, получали терапию ДАК и АСН в течение 24 недель. Среди пациентов, условно отвечающих критериям клинических исследований (возраст ≤ 75 лет, отсутствие ГЦК, уровень гемоглобина ≥ 8.5г/дл, тромбоциты ≥ 50 x10 3/мл, альбумин ≥ 3,5 г/дл, РНК ВГС ≥ 5 log МЕ/мл, отсутствие терапии ПППД ранее), УВО4 и УВО8 достигли 91 % и 89% пациентов, в группе пациентов, не отвечающих выше описанным критериям - 85% и 81% соответственно. Среди пациентов исходно не имевших мутаций резистентности ВГС в регионах NS3 и NS5A генома ВГС (МР NS3 и NS5A), 97% достигли УВО4 (118).
В исследовании Toyoda H. и соавт. оценивались безопасность и эффективность терапии комбинацией ДАК и АСН у пациентов ХГС, инфицированных генотипом 1 (123).1 группу составили 28 пациентов, получающих гемодиализ, группу сравнения - 56 пациентов без нарушения функции почек, сопоставимых по полу, возрасту и степени выраженности фиброза. Исчезновение РНК вируса гепатита С из сыворотки крови произошло значительно раньше у пациентов, получающих гемодиализ, чем у пациентов без нарушения функции почек. У пациентов, получающих гемодиализ, частота УВО12 составила 100%, у пациентов без нарушения функции почек - 94,6%. Умеренное повышение уровня АЛТ (известное НЯ при приеме этих препаратов) наблюдалось с одинаковой частотой в обеих группах пациентов.
G. Suda и соавт. (120)оценивали эффективность и безопасность ДАК и АСН у 21 пациента с ХГС, инфицированных генотипом 1b, находящихся на гемодиализе, у четверых из которых исходно имел место компенсированный ЦП, у троих исходно определялись МР NS5A. У 20 из 21 пациента (96%) был достигнут УВО12. Следует отметить, что все пациенты, исходно имевшие ЦП или МР NS5A, достигли УВО12. В общей сложности 20 пациентов (95,5%) завершили 24-недельную терапию. У одного пациента лечение было прекращено на 12-й неделе из-за повышения уровня АЛТ, однако
и он достиг УВО12.
В исследовании Kondo c соавт. (90)приняли участие 226 пациентов с нарушением
функции почек различной степени, получавшие терапию комбинацией даклатасвир/асунапревир в течение 24 недель. Из них у 136 пациентов были доступны данные для оценки УВО8. Исходно МР NS5A Y93H определялись у 7 пациентов. Показатель скорости клубочковой фильтрации (СКФ) был <50 у 22 пациентов, <30 - у 7 пациентов и <10 - у пяти. УВО8 составлял 84.6 % (115/136) пациентов. Следует отметить, что среди пациентов с исходно тяжелой степенью нарушения почечной функции УВО8 достигли 100% (22 пациента с СКФ <50, 7 - с СКФ <30 и 5 из 5 пациентов с СКФ <10, у которых был начат гемодиализ. У пациентов с почечной патологией при лечении комбинацией ДАК и АСН не наблюдалось нежелательных явлений, связанных с дисфункцией печени.
В России также проводилась программа раннего индивидуального доступа по лечению пациентов с ХГС по жизненны показаниям. Данные об эффективности ДАК и АСН у пациентов с ХГС и компенсированным ЦП, ожидаемая продолжительность жизни которых составляла менее 12 месяцев, получены при анализе результатов терапии 76 больных, получавших лечение в рамках указанной выше программы (84).У всех, кроме одного пациента, был ЦП класса A по Чайльд-Пью, курс лечения составил 24 недели Два пациента имели в анамнезе трансплантацию легких. УВО12 зарегистрирован у 92% пациентов. Неэффективное лечение было связано с вирусологическим прорывом у 5 больных. Не было ни одного серьезного нежелательного явления, связанного с проводимым лечение, как и досрочного прерывания лечения. Таким образом, в условиях реальной клинической практики была подтверждена высокая эффективность и безопасность лечения ДАК и АСН больных ХГС с ЦП, имеющих тяжелый жизненный прогноз в связи с тяжелой сопутствующей патологией и\или при неудаче предыдущего курса ПВТ.
Генотип 1.Безинтерфероновая схема No3.
Терапия хронического гепатита С даклатасвиром в комбинации с софосбувиром
Пациентам с генотипом 1 ВГС может назначаться терапия, включающая сочетание препаратов СОФ (400 мг) и ДАК (60 мг), которые нужно принимать1 раз в день (21).
Длительность лечения ДАК и СОФ и необходимость добавления РБВ определяется выраженностью фиброза и степенью компенсации заболевания печени. Так, пациенты без ЦП должны получать 12 недель лечения ДАК и СОФ без добавления РБВ. Пациентам с циррозом печени классов А и В по Чайлд-Пью рекомендуется лечение комбинацией ДАК, СОФ и РБВ в течение 12 недель. Терапия ДАК и СОФ без РБВ может рассматриваться для лечения больных с ЦП класса А. Пациенты с ЦП класса С по Чайлд-Пью должны получать 24 недельный курс ДАК, СОФ и РБВ. Если прием рибавирина невозможен у пациентов с циррозом класса С по Чайлд-Пью, возможно назначение комбинации даклатасвира и софосбувира в течении 24 недель без рибавирина (21).
По данным исследования AI444-040 (121)эффективность терапии комбинацией ДАК, СОФ ± РБВ у пациентов с 1 генотипом ВГС (субтипы 1а и 1b), ранее нелеченых без ЦП составила 100% (12 или 24 нед терапии). В группе пациентов, ранее не ответивших на тройную терапию с телапревиром или боцепревиром, УВО24 достигли 100% пациентов.
В исследовании ALLY-1 (113)при терапии комбинацией ДАК, СОФ и РБВ в течение 12 недель пациенты с ЦП (класса А, В и С по Чайлд-Пью) достигали УВО в 100% случаев, при генотипе 1b, 76% - при генотипе 1а.
В Европейской программе раннего доступа терапию ДАК и СОФ±РИБ в течение 24 (12) нед получали пациенты с ХГС, инфицированные различными генотипами ВГС в возрасте ≥18 лет, с высоким риском печеночной декомпенсации или смерти в течение ближайших 12 мес и отсутствием других опций терапии (применение РБВ и длительность
терапии определялись лечащим врачом). В целом, 91% пациентов (419/460) достигли УВО12. Вне зависимости от того, применнялся рибавирин или нет, при 1 генотипе УВО12 наблюдался у 98% пациентов. (126).
В рамках программы раннего доступа, проводимой в Великобритании (74)467 пациентов с ХГС 12 недель получали терапию ДАК и СОФ±РБВ либо ЛЕД и СОФ±РБВ (из них 409 пациентов (89,6%) с декомпенсированным ЦП и 192 (41,1%) - с генотипом 3). В целом, при лечении ДАК, СОФ и РБВ 77% пациентов достигли УВО12, 73% - при терапии ДАК и СОФ. При назначении комбинации ДАК, СОФ и РБВ в течении 12 недель пациентам с декомпенсированным циррозом и 1 генотипом, УВО составил 88% (111).
Генотип 1.Безинтерфероновая схема No4.
Терапия хронического гепатита С симепревиром в комбинации с софосбувиром
Пациентам, инфицированным генотипом 1 ВГС, можно назначать терапию, включающую сочетание СОФ (400 мг) и СИМ (150 мг), которые нужно принимать 1 раз в день ежедневно в течение 12 нед (A1).
Пациенты с ЦП могут получать 24 недели терапии препаратом СИМ в комбинации с СОФ или 12 недель терапии препаратом СИМ в комбинации с СОФ и РБВ (1000 или 1200 мг/сут у пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно). У пациентов с предполагаемым низким риском прогрессии заболевания возможно назначение СИМ в комбинации с СОФ в течение 12 недель без РБВ (17).
Эти рекомендации основаны на результатах клинических исследований COSMOS (IIb фаза), OPTIMIST-1 и OPTIMIST-2. Высокая эффективность комбинации СИМ и СОФ у больных ХГС, инфицированных генотипом 1 ВГС, была также проверена и подтверждена в реальной клинической практике.
В исследовании COSMOS IIb фазы комбинация СИМ с СОФ у пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС без опыта лечения или с неудачной предшествующей терапией, была эффективна независимо от субтипа ВГС или исходного наличия мутации Q80K: генотип 1b - 100% (18/18), генотип 1а с мутацией Q80K - 96% (38/40), генотип 1а без мутации Q80K - 95% (25/26). В целом, у пациентов, инфицированных генотипом 1b ВГС, ранее не отвечавших на лечение ПЕГ ИФН-α и РБВ, имеющих показатели от F0 до F2 по шкале METAVIR, проходивших лечение с РБВ или без него в течение 12 или 24 недель, частота УВО12 была отмечена у 100% при всех вариантах терапии. Во второй группе пациентов с генотипом 1b, не получавших ранее лечения или ранее не ответивших на лечение, с показателями F3-F4 по шкале METAVIR, проходивших лечение с РБВ или без него в течение 12 или 24 недель, частота УВО12 была также отмечена у 100% (95).
В клинических исследованиях III фазы OPTIMIST-1 (пациенты без ЦП) и РБВ. У пациентов без ЦП был достигнут УВО12 - 95-97% независимо от опыта предыдущего лечения (92),у пациентов с ЦП и исходным уровнем альбумина более 40 г/л УВО12 - 94%, а с плотностью печеночной ткани менее 20 кПа по данным эластометрии – 100% (96).
Результаты клинических исследований не показали преимуществ добавления РБВ к СИМ и СОФ у пациентов с ЦП. Данные реальной клинической практики также подтвердили, что высокая эффективность СИМ в сочетании с СОФ не зависит от наличия или отсутствия РБВ в схеме ПВТ.Так, в наблюдательном исследовании HCV TARGET 2.0 анализировали эффект терапии у больных ХГС без ЦП. УВО был достигнут у 93% пациентов, леченных СИМ и СОФ без РБВ и у 94% пациентов, к лечению которых добавляли РБВ. Среди пациентов с ЦП и генотипом 1b частота достижения УВО также не зависела от наличия или отсутствия РБВ в схеме лечения и составила 88% и 87% соответственно (зарегистрированный УВО несколько ниже, чем в исследовании COSMOS, что связано, по-видимому, с большим количеством пожилых пациентов (до 83
лет) и пациентов с ЦП, более трети из которых имели эпизоды декомпенсации ЦП в анамнезе. Аналогичная закономерность прослеживалась и в многоцентровом исследовании STiLy (75),в котором наблюдалось 345 пациентов: добавление РБВ к СИМ и СОФ не увеличивает частоту достижения УВО (терапия была эффективна у 98% пациентов, которых лечили комбинацией СИМ и СОФ без добавления РБВ и у 95% - с добавлением РБВ).
В соответствии с данными клинических исследований, в которых выполнялся субанализ эффективности терапии в зависимости от клинико-лабораторных данных пациентов, больным ХГС с ЦП показано лечение СИМ и СОФ без добавления РБВ в случае исходного количества альбумина > 40 г/л и плотности ткани печени менее 20 кПа.
Дата добавления: 2018-06-27; просмотров: 310; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!