ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С

⇐ ПредыдущаяСтр 5 из 14Следующая ⇒

Глобальная стратегия по борьбе с вирусными гепатитами, принятая ВОЗ в 2016 г., предполагает, что 80% больных в мире к 2030 г. должны быть обеспечены противовирусной терапией (127).

Лечение острого гепатита С.

При ОГС показанием для проведения противовирусной терапии является подтвержденная виремия.

Своевременно начатое лечение может сопровождаться развитием УВО более чем у 90% больных ОГС (В2). Подобная закономерность отмечается при назначении «коротких», пегилированных ИФН, а также ПППД (33, 53, 58, 59). На основании накопленных к настоящему времени данных, рекомендации по специфическому лечению больных ОГС, вне зависимости от генотипа ВГС, можно свести к следующему

Больным ОГС целесообразно назначать противовирусную монотерапию препаратами интерферонового ряда (B1).
Противовирусная терапия может быть отложена на 8–12 нед. от дебюта заболевания (отсрочка лечения допустима в связи с возможностью спонтанного выздоровления), но если выздоровления не наступило, начинать терапию необходимо не позднее 12-й недели.
Монотерапия стандартными ИФН обладает высокой эффективностью (B1), однако предпочтение может быть отдано ПегИФН, учитывая меньшую кратность их введения (В1).
Оптимальная длительность курса лечения составляет 24 нед.; при лечении ПегИФНα2a доза составляет 180 мкг 1 раз в неделю, ПегИФНα2b — 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, ЦеПЭГ-ИФНα2b — 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, препараты вводятся подкожно. При назначении стандартных интерферонов применяют следующие схемы: а) по 5 млн МЕ ежедневно в течение 4 нед., затем по 5 млн МЕ через день в течение 20 нед.; б) по 3 млн МЕ через день в течение 24 нед.
Добавление РБВ к ИФН при лечении ОГС не рекомендуется, так как использование комбинированной противовирусной терапии не улучшает результатов лечения
Комбинация софосбувира и даклатасвира в течение 8 недель для всех генотипов ВГС. Курса лечения может быть удлинён до 12 недель для пациентов с ОГC и ВИЧ- инфекции и / или исходного уровня РНК ВГС > 1 млн МЕ / мл. УВО следует оценивать через 12 и 24 недели после лечения, так как сообщалось о возможности поздних рецидивов болезни.

•В случае отсутствия эффекта от проводимой ПВТ должна назначаться повторная терапия в соответствии со стандартом лечения ХГС и учетом результатов проведенной ранее терапии.

Базисная терапия ОГС включает:

охранительный режим (избегать перегрузок, больше отдыхать);
соблюдение диеты, щадящей по кулинарной обработке и исключающей раздражающие

вещества;

обильное питье до 2–3 л в сутки;
ежедневное опорожнение кишечника;
охрану печени от дополнительных нагрузок, включая медикаментозные средства, к

назначению которых нет абсолютных показаний

Лечение хронического гепатита С

Цель терапии — улучшение качества и продолжительности жизни пациентов с

ХГС (профилактика осложнений ассоциированных с ВГС заболеваний печени и внепеченочных заболеваний, включая воспалительно-некротическое поражение, фиброз, ЦП, декомпенсацию ЦП, ГЦК, манифестацию тяжелых внепеченочных проявлений и смерть), что может быть достигнуто только при эрадикации вируса, в клинической практике соответствующей устойчивому вирусологическому ответу (УВО). УВО означает отсутствие РНК ВГС в крови через 12 (УВО12) или 24 (УВО24) недели после окончания лечения при оценке с помощью чувствительных молекулярно-биологических методов с нижним пределом определения <15 МЕ/мл. Долгосрочные наблюдательные исследования показывают, что УВО соответствует излечению от ВГС- инфекции более чем в 99% случаев.

Критерии отбора пациентов для противовирусного лечения (31, 33, 58, 59, 117).

Решение о назначении ПВТ пациенту с ХГС должно быть индивидуализировано и основано на степени поражения печени (стадии заболевания), анализе вероятности успеха и потенциальных рисков развития нежелательных явлений ПВТ, наличия сопутствующих заболеваний и готовности пациента начать лечение. Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана.

Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС и субтип генотипа 1 ВГС, так как они определяют выбор схемы терапии и ее продолжительность. Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с ЦП существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП. На начальном этапе стадия фиброза печени может быть оценена не инвазивными методами, биопсия печени применяется в случаях недостоверности результатов неинвазивных исследований и вероятности наличия дополнительных причины поражения печени (А1). В связи с тем, что заболевание печени может прогрессировать у больных с постоянно нормальной активностью АЛТ, оценка тяжести поражения печени должна проводиться без учета этого показателя.

Генотипирование ИЛ-28В используется только при планировании лечения ХГС, вызванного генотипом 1, с использованием ПегИФНα и рибавирина как наиболее доступной схемы терапии в условиях ограниченных экономических ресурсов.

Поскольку доступность тестирования мутаций резистентности ВГС очень ограничена и вероятность достижения УВО при применении современных ПППД чрезвычайно высока, строгой необходимости в этом исследовании до начала ПВТ у пациентов без опыта лечения нет. Исключение составляет категория больных с генотипом 1а ВГС, которым планируется терапия СИМ в сочетании с ПегИФНα и РИБ: при выявлении у них замены Q80K NS3 белка вируса данная схема не показана, поскольку вероятность достижения УВО при наличии этой мутации составляет лишь 58% (для сравнения: у пациентов без замены УВО 85%).

В случае если тестирование мутаций резистентности все же доступно практикующему врачу, при планировании ПВТ, в составе которой будет ингибитор NS5A, целесообразно исследование региона, кодирующего белок NS5A. В таблице 6. указаны клинически значимые замены, обнаружение которых может повлиять на выбор тактики ведения пациента.

Таблица 6.Аминокислотные замены в белке NS5a, связанные с развитием лекарственной устойчивости*

Позиция аминокислоты в NS5a белке

Генотип 1а

Генотип 1b

Генотип 3

М28 /S/V T/ A/ G

L28 /M T

M28 T

Q30 /D/G/K/L/T E/ H/ R

R30G/H/P/Q

A30 /S K

L31 /F/I/

L31 /F/I

L31 /I

P32 L/ S

P32F/L/S/Δ

H58 /L/R D

P58 /S D

Y93 /F/L/R/S/T/W C/ H/ N

Y93 /C/N/S H

Y93 H

*наиболее значимые замены обведены в рамку, Δ - делеция

В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все пациенты с компенсированным и декомпенсированным хроническим поражением печени, этиологически связанным с ВГС, ранее получавшие или не получавшие терапию, вне зависимости от исходной биохимической активности (уровень АЛТ, АСТ), готовые получать ее и не имеющие противопоказаний, должны рассматриваться как кандидаты на лечение. Современные рекомендации определяют лишь сроки начала ПВТ в зависимости от степени морфологических изменений в ткани печени (стадии фиброза): а именно — можно или нельзя в настоящий момент времени отложить назначение ПВТ. Так, незамедлительное начало ПВТ показано пациентам с выраженным фиброзом (METAVIR F3) или ЦП (METAVIR F4), в том числе и с декомпенсированным, пациентам, находящимся в предтрансплантационном периоде или после трансплантации печени, пациентам с клинически значимыми внепеченочными проявлениями, пациентам, коинфицированным ВИЧ или ВГВ, пациентам с изнуряющей слабостью вне зависимости от стадии фиброза печени, лицам из групп риска передачи ВГС, включая лиц, употребляющих инъекционные наркотики, мужчин имеющих секс с мужчинами и практикующих сексуальное поведением высокого риска, женщин детородного возраста, желающих забеременеть, пациентам, нуждающимся в гемодиализе, заключенным. Пациентам с умеренным фиброзом (METAVIR F2) проведение ПВТ очень желательно. При менее выраженной степени фиброза (METAVIR F0- F1) решение о начале лечения принимается индивидуализировано и может быть отсрочено по согласованию с пациентом.

После достижения УВО на фоне проведения схем лечения, содержащих ИФН, возможно прекращение прогрессии фиброза печени и даже его регрессии, если до

лечения регистрировалась доцирротическая стадия (METAVIR <F3). У пациентов с ЦП элиминация ВГС снижает скорость развития декомпенсации и может уменьшить, хотя и не исключает, вероятность возникновения ГЦК, особенно на фоне применения безинтерфероновых схем лечения. У этих пациентов скрининг ГЦК должен быть продолжен после элиминации ВГС (А1).

Лечение не рекомендовано пациентам с прогностически низкой продолжительностью жизни из-за сопутствующих заболеваний непеченочной этиологии.

Исследования, которые необходимо выполнить пациентам до начала противовирусной терапии

Помимо вирусологических тестов (определение уровня РНК ВГС, генотипа и субтипа ВГС), определения стадии заболевания печени (выполнение биопсии печени или применение методов неинвазивной диагностики фиброза) пациент — кандидат для проведения ПВТ, должен быть обследован для исключения сопутствующих заболеваний с тем, чтобы обеспечить максимальную эффективность и безопасность проводимой терапии (табл. 7).

Таблица 7.План обследования пациента перед началом противовирусной терапии

История заболевания (для пациентов с опытом ПВТ — тщательный анализ ответа на нее)

Наследственность и вредные привычки (прием алкоголя в анамнезе)

Физикальное исследование

Молекулярные и иммунохимические тесты: • анти-ВГС; • РНК ВГС (количественный тест) — исходный уровень; • генотип / субтип ВГС; • HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В); анти HBc • анти-ВГД (антитела к вирусу гепатитаД) — исследуется в тех случаях, когда определяется HBsAg; • анти-ВИЧ (антитела к вирусу иммунодефицита человека). Генетические исследования пациента при инфицировании генотипом 1 ВГС: анализ варианта ИЛ-28В, в случае если планируются интерферон-содержащие схемы лечения

• анализ варианта полиморфизма гена ИЛ-28

Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы(абсолютное количество нейтрофилов) и тромбоцитов Биохимические показатели сыворотки крови:

Na+;
К+;
АЛТ;
АСТ;
ГГТП;
ЩФ;
общий билирубин и его фракции;
глюкоза;
креатинин;
альбумин (оценка функции печени);
ПИ или ПВ или МНО — оценка функции печени;
гамма-глобулины (скрининг аутоиммунного гепатита);
IgG (иммуноглобулины класса G) — скрининг аутоиммунного гепатита;
альфа-глобулины (скрининг дефицита альфа 1 -антитрипсина);

Общий анализ мочи

Кал на скрытую кровь
Оценка стадии заболевания печени (выраженность фиброза)

ПБП или неинвазивная диагностика фиброза

Рентгенологическое исследование легких
ЭКГ
УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства(исключить очаговые образования печени, признаки портальной гипертензии, сопутствующую патологию)
Осмотр офтальмологом(в том числе исследование глазного дна) при планитровании интерферон- содержащих схем ПВТ

АФП (альфа-фетопротеин) ТТГ (тиреотропный гормон)

ЭГДС(по показаниям, особое значение исследование имеет у пациентов с циррозом печени с целью выявления и/или определения состояния вен пищевода и /или желудка)
Заполнение шкалы Бека (скрининговый тест для выявления депрессии) — при планитровании интерферон- содержащихсхемПВТ см.приложение2

Использование ИФН-α в составе ПВТ ХГС явилось важнейшей вехой в развитии лечебных схем этого заболевания. В течение почти 15 лет стандартом терапии ХГС являлось использование ПегИФН и РБВ, однако эффективность применения этих препаратов составляла в среднем 50% (при первом генотипе - 40%, при не первом - до 80%), при этом при ЦП эффективность была еще ниже, курс лечения составлял 48 недель для пациентов, инфицированных генотипом 1, а нежелательные явления часто затрудняли лечение. Дальнейшая оптимизация терапии привела к созданию новых подходов к лечению ХГС. В 2011 г. эффективность ПВТ наиболее сложной для лечения больных с генотипом 1 удалось существенно повысить за счёт включения в стандартную схему (ПегИФН и РБВ) боцепревира и телапревира - ПППД, относящихся к первому поколению ингибиторов протеазы NS3/4A. В 2014 г. в России

зарегистрирован симепревир (Совриад♠), активный в отношении генотипов 1 и 4 ВГС

ингибитор протеазы NS3/4A второй волны (17), который, входя в состав тройной терапии, сохраняя высокую, по сравнению с двойной терапией, эффективность, имеет фармакокинетические преимущества и обладает лучшим профилем безопасности, чем телапревир и боцепревир. В 2015 – 2016 гг в России зарегистрировано еще несколько ПППД (18-22): комбинированный препарат дасабувир; омбитасвир,

паритапревир\ритонавир(Викейра/Пак♠), даклатасвир (Даклинза♠), асунапревир

(Сунвепра♠), софосбувир (Совалди♠) и нарлапревир (Арланса♠).ПППД с различными механизмами действия, позволяющими подавлять репликацию вируса на разных этапах жизненного цикла -омбитасвир (ингибитор комплекса NS5A), паритапревир (ингибитор протеазы NS3/4А), бустированный ритонавиром, и дасабувир (ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5В) - зарегистрированы в России в виде их комбинации (Викейра Пак, «3D»), которая эффективна в отношении генотипа 1 ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата. Даклатасвир (ДАК) – пангенотипический ингибитор NS5A, софосбувир (СОФ) – пангенотипический нуклеотидный аналог, ингибитор РНК-зависимой РНК- полимеразы (NS5B) ВГС. Асунапревир (АСН) является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Комбинация ДАК и АСН применяется для лечения ХГС 1b генотипа. Нарлапревир (НВР) – первый отечественный ингибитор NS3 сериновой протеазы ВГС первого поколения (второй волны) для лечения ХГС, вызванного вирусом генотипа 1. Нарлапревир бустирован ритонавиром, что дает возможность уменьшить кратность приема нарлапревира и обеспечить его более стабильную концентрацию в крови.

Симепревир, софосбувир и нарлапревир могут использоваться в комбинации с ПегИФН и РБВ (тройная терапия), даклатасвир и асунапревир – в составе двойной и квадратерапии, при этом частота УВО составляет от 60 до 90%зависимости от используемой схемы лечения, генотипа и субтипа ВГС, опыта предыдущего лечения наличия или отсутствия исходных мутаций в геноме вируса, определяющих резистентность к используемому ПППД, и тяжести поражения печени.

Препараты, зарегистрированные в России для лечения вирусного гепатита С (табл.8)

Таблица 8. Препараты, одобренные для лечения ВГС в РФ

Название препарата	Лекарственная форма	Дозирование Способ применения
Интерфероны
ИФНα2а	Раствор для п/к и в/м инъекций, содержащий	Подкожно или внутримышечно, 3 раза в нед., по 3 млн МЕ (доза и режим введения могут быть изменены в зависимости от показаний)
ИФα2b	Раствор для п/к и в/м инъекций, содержащий 0,5 или 1 мл интерферона альфа-2b в ампулах, флаконах (1, 3, 5, 10, 15 млн МЕ) или шприцах (3, 5,	Подкожно или внутримышечно, 3 раза в нед., по 3 млн МЕ (доза и режим введения могут быть изменены в зависимости от показаний)
	10, 15 млн МЕ);
ПегИФНα2а	Раствор для п/к инъекций, содержащий 180, 135 мкг ПегИФН-α2а, шприц-тюбик	Подкожно 180 мкг (доза может быть снижена) 1 раз в неделю
ПегИФНα2b	Лиофилизат д/пригот. р-ра для п/к введения, содержащий 50, 80, 100, 120 или 150 мкг ПегИФН-α2b; в шприц-ручках	Подкожно 1.0 - 1.5 мкг\кг (доза может быть снижена) 1 раз в неделю
ЦеПЭГ-ИФНα2b	Раствор для подкожного введения, 200 мкг/мл. По 0,4, 0,5, 0,6, 0,8 или 1,0 мл в трехкомпонентных стерильных шприцах из бесцветного нейтрального стекла	Подкожная инъекция 1.5 мкг\кг (доза может быть снижена) один раз в неделю
Ингибиторы протеазы NS3\4A
Симепревир	Капсулы, содержащие 150 мг симепревира	Внутрь, по 1 капсуле в день
Нарлапревир	Таблетки, содержащие 100 мг нарлапревира	Внутрь, по 2 таблетки (200 мг) 1 раз в день, во время еды в составе комбинированной терапии (с ритонавиром, ПегИФНα и РБВ)
Асунапревир	Капсулы, содержащие 100 мг асунапревира	Внутрь, по 1 капсуле 2 раза в день вне зависимости от приема пищи
Ингибиторы NS5A комплекса
Даклатасвир	Таблетки, содержащие 30 или 60 мг даклатасвира	Внутрь, по 1 таблетке 60 мг (стандартная дозировка) в день независимо от приема пищи
Ингибиторы полимеразы
Софосбувир	Таблетки, содержащие 400 мг софосбувира	Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в день (утром)
Комбинированный препарат
Дасабувир; Омбитасвир+ +паритапревир+ +ритонавир	Таблетка, содержащая 250 мг дасабувира - ненуклеазидный ингибитор поимеразы NS5B; Таблетка, содержащая 12.5 мг омбитасвира, 75 паритапревира и ритонавира. мг 50 мг Омбитасвир-ингибитор NS5A; Паритапревир - ингибитор протеазы ВГС NS3/4A;	В составе комбинированной терапии: дасабувир - внутрь, по 1 таблетке 2 раза в день (утром и вечером), 2 таблетки, 1 раз в день (утром), внутрь, с пищей, - омбитасвир/паритапревир/ ритонавир (12,5мг/75мг/50 мг в 1 таблетке)
Рибавирин
Рибавирин	Капсулы, содержащие 200 мг рибавирина	Внутрь, по 2 капсулы утром и 3 вечером при массе тела <75кг или по 3 капсулы утром и 3 вечером при массе тела ≥75кг
Ритонавир
Ритонавир	Таблетки, капсулы содержащие	Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в день

(фармакокинетический бустер, не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС)

100 мг ритонавира

(утром), с пищей, в составе комбинированной терапии (с нарлапревиром, ПегИФНα и РБВ)

При ХГС для каждого генотипа и субтипа генотипа 1 возможно применение различных терапевтических схем, как содержащих ИФН, так и безинтерфероновых (табл.9, 10, 11).

Табл. 9. Схемы противовирусной терапии хронического гепатита С

Схемы противовирусной терапии вирусного гепатита С
Интерферон-содержащие:	Безинтерфероновые
Стандартный ИФНα +рибавирин (при отсутствии возможности использования других схем лечения и наличии благоприятных предикторов ответа)	Паритапревир/ритонавир+ +омбитасвир + дасабувир (генотип 1)
ПегИФНα + рибавирин (при генотипе не 1; при генотипе 1– при отсутствии возможности использования других схем лечения и наличии благоприятных предикторов ответа)	Софосбувир + симепревир +\- рибавирин (генотип 1)
ПегИФНα + рибавирин++симепревир(генотипы 1,4)	Даклатасвир+асунапревир (генотип 1b)
ПегИФНα + рибавирин ++нарлапревир (генотип 1)	Даклатасвир+софосбувир+\- +\-рибавирин (все генотипы)
ПегИФН-α + рибавирин ++софосбувир (все генотипы)
ПегИФНα + рибавирин++даклатасвир+асунапревир(генотип 1)

Выбор схемы ПВТ должен быть основан на взвешенном анализе предполагаемой эффективности, безопасности режима терапии и экономической целесообразности применения той или иной схемы лечения.

В настоящее время внедрение новых стратегий лечения ХГС (безинтерфероновых схем с использованием различных сочетаний ПППД) затруднено в связи со слишком высокой стоимостью этих препаратов. По данным ВОЗ, в странах с низким или средним уровнем доходов, 80% инфицированных вирусами гепатитов и нуждающихся в терапии людей по-прежнему не получают лечения из-за трудностей в доступе к лекарствам. Поэтому, несмотря на возможные нежелательные явления,

нередко возникающие при применении схем лечения, содержащих пегилированный интерферон, они по-прежнему остаются актуальными - как наиболее экономичные и доступные терапевтические схемы.

Интерферонсодержащие варианты терапии представлены двойной (ИФНα /ПегИФНα и РБВ), тройной и квадро-схемами (ПегИФНα, рибавирин и один или два ПППД). Данные режимы такой ПВТ хорошо изучены, эффективны и, несмотря на нежелательные явления, которые в некоторых случаях затрудняют лечение, по-прежнему сохраняют свою актуальность благодаря их экономичности и большей доступности для пациентов. Следует также учитывать, что результаты многочисленных исследований, демонстрируют регрессию фиброза и снижение риска развития ГЦК у пациентов, получавших ИФНα, в то время как на фоне препаратов с ПППД данные о риске рецидивов ГЦК противоречивы и требуют дальнейшего уточнения. В России, в соответствии с действующими рекомендациями по лечению вирусного гепатита С у взрослых интерферонсодержащие схемы терапии включают, помимо других, и ЦеПЭГ-ИФНα2b - Альгерон (33, 129, 130).

Дата добавления: 2018-06-27; просмотров: 464; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 1 2 3 456 7 8 9 10 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!