Использование Витамины, взаимодействуя с Артемизинине
Витамин С, вит Д, Н202 потенцирует смерть артемизинина лейкозных клеток.
НЕ Е. хотя вить.
79) Противораковый Res. 2015 Apr; 35 (4): 1867-71. Влияние антиоксидантов и про-окислители на цитотоксичности dihydroartemisinin линять-4 клетки лейкемии человека. Герхардт Т1, Джонс R1, Парк J1, Лу R1, Чан HW1, Fang Q1, Синг N2, Лай Н1. Антиоксиданты и Pro окислители цитотоксичность dihydroartemisinin в лейкозных клетках Герхардт противораковых Res 2015
Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы исследовать , как оксидативный статус влияет на эффективность цитотоксичности артемизинину к раковым клеткам. Предполагается , что антиоксиданты уменьшило бы, в то время как про-оксиданты повысит, цитотоксичность.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Molt-4 клеток лейкемии человека, инкубировали с витаминами С, Е, D3, дексаметазон, или перекись водорода ,отдельно или в комбинации с dihydroartemisinin (DHA). Концентрации этих исследованных соединений были аналогичны тем , которые достижимы при пероральном введении. Жизнеспособные клетки проводили до (0 ч) и на 24 и 48 ч после обработки.
РЕЗУЛЬТАТЫ: витамин С, витамином D3, дексаметазон и Н2О2 вызвали значительную Линек-4 гибели клеток. Витамин Е вызвало увеличение роста Molt-4 клеток. Витамин С и витамин D3 значительно взаимодействовали с DHA в момент времени 48-х и с Н2О2 на обоих 24-х и 48-х временных точках.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Cellular статус окислительный может изменить потенцию артемизининой в убивая раковые клетки.
|
|
|
80) Хамахер-Brady, Энн, и др. «Артесунат Активирует митохондриальной Апоптоз в клетках рака молочной железы с помощью железо-катализируемых Лизосомные активных форм кислорода производства.» J. Biol. Chem 2011.286 (2010): 6587-6601. Артесунат активирует Митохондриальная апоптоз в клетках рака молочной железы с помощью железо-катализируемых Лизосомные активных форм кислорода Производство J Biol Chem 2011 Хамахер Brady
Таким образом , мы исследовали роль лизосом в АРТ-индуцированной PCD и определили , что в MCF-7 клеток рака молочной железы АРТ активизирует лизосом-зависимой митохондриальной наружной мембраны пермеабилизации. ART влияние endolysosomal и autophagosomal отсеков, ингибирующие оборот аутофагосом и вызывая перинуклеарного кластеризацию автофагосомы, ранние и поздние эндосомы и лизосомы. Лизосомные железа комплексообразование блокировало все измеренные параметры ART-индуцированной PCD, тогда как лизосомальное железо нагрузка усиливается
смерть, таким образом , идентифицировать лизосомальную железу в качестве источника летального активных форм кислорода выше по течению митохондриальной наружной мембраны пермеабилизации
Кроме того, лизосомальные ингибиторы хлорохин и bafilomycin А1 снижаются АРТ-активированного PCD , подтверждающие требование к функции лизосом во время передачи сигналов PCD. CQ (хлорохин) привело к повышению размера везикул и интенсивности LTR, в соответствии с ранее сообщалось CQ-индуцированного увеличения лизосомальных деятельности (44, 45).
|
|
|
Малярийный паразит переваривает богатый железа гемоглобина в его кислой пище вакуоли, и взаимодействие с АРТ hemederived железа приводит к летальному генерации активных форм кислорода (15). Паразита пищи вакуоль аналогично эукариотические лизосомы , органеллы , которые составляют основной участок внутриклеточной деградации с помощью гидролитических ферментов. Поэтому мы исследовали роль лизосом железа в АРТ-активированной ROS производства и PCD в MCF-7 клетках посредством использования хелатор железа дефероксамином мезилата (ДФО) . DFO конкретно цели лизосомальных желез , как она проникает в клетку с помощью эндоцитоза и накапливается в лизосомах (37).
В сочетании с АРТ, ДФО уменьшилось АРТ-триггерным ROS производства, с
существенным отличием в АРТ при 20 г / мл. Кроме того, через 48 ч ДФО значительно уменьшилось АРТ-индуцированной гибели клеток до уровней DFO в одиночку при концентрациях АРТ обоих 10 и 20 г / мл.
Endolysosomal Железо Загрузка Повышает АРТ-триггерным PCD
Мы использовали diferric holotransferrin (HTF), который активно интернализированную путем рецептор-опосредованного эндоцитоза; во время транспортировки через endolysosomes, связанное железо высвобождается из - за низкого рН среды (18)
|
|
|
HTF (holotransferrin) сопутствующее лечение как с 10 и 20 мкг / мл АРТ значительно увеличенный гибель клеток через 24 ч и через 48 ч (фиг. 2С). Ансамбль выводов , приведенных выше , указывает , что лизосомальных свободное железо служит основным источником ROS и , таким образом , является важным условием во время АРТ-опосредованной гибели клеток в линии MCF-7 рака молочной железы клеток. В ответ на обе АРТ 10 г / мл и ART 20 г / мл, AVs были сгруппированы в перинуклеарной области (фиг. 3А, стрелки). ДФО (хелатор железа) лечение предотвращена AV кластеризация в ответ на АРТ.
----
81) Ян, Най-Ди, и др. « Артесунат индуцирует гибель клеток в раковые клетках человека с помощью усиления функции лизосом и деградаций лизосом ферритины .» Журнал биологической химии 289.48 (2014): 33425-33441. полные свободный
Здесь мы использовали синие флуоресценции меченых АРТ исследовать его локализацию, и наши результаты ясно показали , что АРТ накапливается в лизосомах.
Добавление антиоксиданта N-ацетилцистеина (NAC) , который , как было показано , непосредственно реагирует с перекисью водорода и супероксид (40), был способен ингибировать продукцию ROS , вызванной АРТ
|
|
|
Как и следовало ожидать, как НСС и БАФ (Baflinomycin) значительно защищен АРТ-индуцированной гибели клеток (фиг. 6е).
Таким образом, эти данные указывают на то, что лизосомальных железа играет критическую роль в АРТ-индуцированной активации лизосом, митохондрий производства ROS и гибели клеток. Таким образом , эти результаты указывают на то, что АРТ-индуцированной деградации ферритина в основном осуществляется с помощью лизосом .
В целом, эти данные свидетельствуют о том, что это не лизосомы сами по себе необходимы для АРТ-индуцированной гибели клеток, но поставка и деградации ферритина в лизосомах требуется для АРТ-индуцированной гибели клеток .
Во-первых, АРТ накапливается в лизосомах (рис.2.); во-вторых, увеличивает АРТ лизосомальные подкисление, активность фермента катепсина и деградацию белков с помощью лизосом содействия V-АТФазы в сборе. В настоящее время, точный механизм для накопления лизосом по АРТ не известен. АРТ может увеличить лизосомальные V-АТФазы с помощью повышения статуса сборки из двух доменов.
мы считаем , что это перинуклеарная кластеризация лизосом, по сути, является показатель индукции аутофагии.
эндопероксид моста АРТ нарушается двухвалентного железа, а затем становится АРТ свободными радикалами целевой клеточные органеллы, такие как митохондрии, и в конце концов приводит к гибели клеток
На самом деле, мы также обнаружили , что хлорохин ингибирует деградацию ферритина и клеточную гибель , вызванную АРТ так эффективно , как BAF (данные не показаны).
Таким образом, мы демонстрируем новый механизм , лежащий в основе АРТА-индуцированной гибели раковых клеток. Как показано на фиг. 9E, АРТ накапливается в лизосомах и реагирует с железом лизосом. Активированного АРТ затем продвигает функцию лизосом с помощью активизации узла V-АТФазы. Одним из основных источников железа для цитотоксичности АРТ достигается в результате деградации ферритина с помощью лизосом. В заключение мы предлагаем новую модель действий по механизму АРТ-индуцированной гибели клеток, сосредоточившись на активацию лизосомальных и деградации ферритина. В настоящее время существуют доказательства демонстрируют более высокие уровни железа в раковых клетках , чем в не-раковых клеткахИ железо мишени для терапии и профилактики рака (69). Таким образом, результаты нашего исследования поддерживают развитие этого важного антималярийного препарата в качестве терапевтического средства от рака.
82) Лай, Генри и др. «Эффекты артемизининой-меченый holotransferrin на раковые клетки.» Наука о жизни 76,11 (2005): 1267-1279.
83) Int J Pharm. 16 апреля 2008; 354 (1-2): 28-33. Epub 2007 сентября 6.
Противораковые свойства производных артемизинина и их направленная доставка по трансферрину конъюгации. Nakase I1, Лай Н, Синг Н.П., Sasaki Т.
Артемизинин и его производные хорошо известны противомалярийные препараты и особенно полезен для лечения инфекции малярийного плазмодия малярии паразитов, устойчивых к традиционным противомалярийным. Артемизинин имеет эндопероксид мост, который активируется intraparasitic гема-железа с образованием свободных радикалов, которые убивают паразит малярии алкилирования биомолекулы. В последние годы, есть много сообщений о противораковых деятельности артемизининов как в лабораторных, так и в естественных условиях. Артемизинины имеют тормозящее действие на рост раковых клеток, в том числе многие лекарственно и радиационно-стойких клеточных линий рака. Цитотоксический эффект артемизинина является специфическим для раковых клеток, потому что большинство раковых клеток выражают высокую концентрацию рецепторов трансферрина на поверхности клеток и имеют более высокие ион железы притока, чем нормальные клетки через механизм трансферрина. К тому же,некоторые аналоги артемизинина было показано, что активность antiangiogenesis. Artemisinin привязанной к трансферрину с помощью углеводной цепи также были показано, обладает высокой активностью и специфичностью в отношении раковых клеток. Сопряжение позволяет целенаправленную доставку артемизининой в раковые клетки. В этом обзоре мы рассмотрим деятельность противораковой и механизмы действия артемизинин и трансферрину конъюгат.
митохондриальная наружная мембрана пермеабилизация (МОМР). [
84) Лай, Генри и др. « Артемизинин-трансферрина конъюгат задерживает рост опухолей молочной железы в рат «противораковое исследование 29,10 (2009):. 3807-3810. Artemisinin может замедлить рост рака, но не полностью остановить или уменьшить рост. Об этом свидетельствуют данные этого эксперимента на раке молочной железы и на фибросаркомах у крыс сообщенных нами ранее (18). В большинстве исследований о влиянии аналогов артемизинина на росте опухоли у животных, -ный снижение роста примерно 20-60% в целом наблюдалось в колоректальных ксенотрансплантатах карциномы (19), гепатомы ксенотрансплантате (20), рак яичника (21), и HL- 60 человек лейкоз ксенотрансплантата (22). Исключение в исследовании Уиллоуби и соавт. (23), в котором полное устранение простаты ксенотрансплантата рака у мышей было сообщено после обработки артемизинина, и что Ван и др. (24), в котором не оказывает существенного влияния на рост имплантированной рака легких Льюиса у мышей не было найдено при лечении артемизинина.После того, как опухоль установлено, артемизинином не очень эффективен при движении задним ходом прогресса. Тем не менее, артемизинина эффективна в профилактике рака, когда клетка-мишеней все еще мала по количеству.
85) Мариани, А. и др. « Железо-зависимая лизосомальная дисфункция опосредованной натуральным гибридного продукта .» Химические связи 52,7 (2016): 1358-1360.
Artesumycin представляет собой флуоресцентный гибрид натуральных продуктов marmycin А и артемизинин. Он был разработан , чтобы объединить лизосомотропное свойство angucycline и железо реактивной мощности эндопероксида для целевых лизосомального отделения раковых клеток. Здесь показано , что artesumycin ингибирует пролиферацию раковых клеток в железном-зависимом способе и химически фрагменты в пробирке в присутствии редокса-активного железа (II). Визуальное обнаружение artesumycin с помощью флуоресцентной микроскопии при условии , существенных доказательств , что маленькая молекула выборочно предназначается лизосома. Этот оригинальный подход , основанный на флуоресцентный и железо-реактивный зонд представляет собой мощную стратегию для инициирования и, одновременно, визуализаций лизосомальных дисфункций в клетках человека.
(86) Ю., Цзожэнь и др. « Стволовые раковые клетки. »Международный журнал биохимии и клеточной биологии 44,12 (2012): 2144-2151.
87) Ю., Цзожэнь и др. « Раковые стволовые клетки .» Международный журнал по биохимии и клеточной биологии 44,12 (2012): 2144-2151.
88) Pardal, Рикардо, Майкл Ф. Кларк, и Шон Дж Моррисон. «Применение принципов STEM-Цитобиология рака.» ПРИРОДА ОБЗОРЫ | РАК 3 (2003): 895. Применение принципов стволовой клеточной биологии рака. Pardal 2003
(89) Се, Сю-Мэй и др. « Берберины содержащего фармацевтическую композиции для ингибирования роста раковых стволовых клеток или карциномы метастазов и их применения .» Заявка на патент США № 14/790154.
90) Moselhy, J., и др. « Природные продукты , которые раковые стволовые клетки .» Противораковое исследование 35,11 (2015): 5773.
эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) - Зеленый чай
6-Gingerol - Имбирь
β-каротин - морковь, Листовой Greens
байкалеин - Китайский Skullcap
Куркумин - куркума
Cyclopamine - Кукуруза Lilly
делфинидин - черника, raspberrry
Флавоноиды (генистеин) - Соя, красный клевер, кофе
госсипол - хлопковое
Guggulsterone - Коммифор (мирры)
Изотиоцианаты - крестоцветные овощи
линалоол - Mint
Ликопен - грейпфрут, томатный
партенолида - Feverfew
Perylill спирт - Mint, вишня, лаванда
Piperine - черный перец
Placycodon сапонин - Playycodon grandifloruim
Psoralidin - Psoralea corylilyfolia
Кверцетин - каперсы, лук
Ресвератрол - виноград, сливы, ягоды
салиномицина - Streptomyces Альбус
Silibinin - Расторопша
урсоловая кислота - тимьян, базилик, орегано
Витамин D3 - Рыба, яичный желток, говядина , рыбий жир
Withaferin А - ашвагандха (Ashwaganda)
91) Naujokat, шнур, и Роман Стейнхарт. «Салиномицин в качестве лекарственного средства для нацеливания человека раковых стволовых клеток.» BioMed Research International 2012 (2012). Салиномицин в качестве лекарственного средства для нацеливания рака стволовых клеток человека 2012 Naujokat Cord Стейнхарт
-------
Feverfew партенолида
92) Ghantous, Акрам и др. «Что заставило сесквитерпеновые лактоны достичь рака клинических испытаний ?.» Что заставило сесквитерпеновые лактоны достичь рака клинических испытаний Ghantous Акрам 2010 открытия наркотиков сегодня 15,15 (2010): 668-678.
Лекарственные растения, богатые SLs и имеющие противовоспалительные свойства, являются потенциальным источником ингибиторов NFkB [48]. Партенолид и артемизинина установлены ингибиторы NF-кВ и оказывают на раковые клетки , чувствительные к химиотерапии
[49,55]. Партенолида было обнаружено, что непосредственно модифицировать NF-кБ субъединицу p65 [58] или подавить активность вверх по течению IkB киназы комплекса, ведущей к стабилизации ингибиторов NF-KB, IkBa и ЦМКБ [59]. Нуклеофильный атака партенолид происходит через-метилен-г-лактон кольцо и эпоксидные и эпоксидные фрагменты, которые нацелены на конкретные нуклеофила, но не другие [60].
Партенолида является единственной маленькой молекулой, до настоящего времени, что, как сообщалось, выборочно целевой несколько рак и раковые стволовые клетки, щадя нормальные аналоги [28,38,69]. Сигнализации NF-кБ повышается в лейкозных стволовых клеток ,
но не в нормальных гемопоэтических стволовых клеток. Партенолида вызвало надежную апоптоз клеток первичных AML и эффективно искорененных AML стволовых клеток и клеток - предшественников в пробирке , не затрагивая гемопоэтические стволовые клетки [28,69]. Был найден механизм действия партенолида , чтобы быть через ингибирование NF-KB, активация проапоптотической р53 и увеличение реактивных
форм кислорода [69]. Гливек илиЦитарабин, лечение обычно используется для самых агрессивных лейкозов, не столь эффективен , как партенолид , потому что они не являются конкретными.
Перспективная антилейкемическая препараты должна опосредует гибель клеток и ингибировать лейкозную stemcell- специфической активности, и партенолид удовлетворяет эти критерии
Партенолида Фаза I испытание - Нет в крови не найдено ??
93) инвестировать новые препараты. 2004 Август; 22 (3): 299-305.
Фаза I эскалации дозы пробы пиретрума со стандартными дозами партенолида у пациентов с раком . Карри Е.А. 3rd1, Мерри ди - джей, Иодер С, Файф К, Армстронг В, Nakshatri Н, О'Коннелл М, Суини CJ.
Feverfew ботанический продукт, который содержит партенолид. Партенолида имеет в пробирке и в естественных условиях анти-опухоли и анти-ангиогенной активности. Feverfew широко используется без какого-либо формального фармакокинетического анализа. Испытание фазы I было проведено для оценки фармакокинетики и токсичности партенолида, приведенные в качестве компонента «пиретрум».
Пациенты и методы: Пиретрум (Tanacet торговая марка) вводили в виде ежедневной пероральной таблетки в 28-дневного цикла. Начальная доза 1 мг в сутки была исследована с последующими эскалациями дозы до 2, 3, и 4 мг. Оценка плазменной фармакокинетики проводили на пациентах начисленных на суд. Твердофазной экстракции и масс - спектроскопии были использованы для оценки партенолида концентрации в плазме. Предел обнаружения для партенолида в плазме составила 0,5 нг / мл. Пациенты были оценены для ответа после каждых двух циклов.
РЕЗУЛЬТАТЫ: Feverfew данные по этому графику не было значительной токсичностью и не была достигнута максимальная переносимая доза. Когда партенолида вводили в дозах до 4 мг в виде ежедневного перорального капсулы в пиретрум препарата , не былоне определяемая концентрация в плазме. Из - за этого, партенолида фармакокинетики не смогли быть завершены.
Заключение: Пиретрум, до 4 мг партенолида, получали ежедневно в виде таблеток хорошо переносится без дозо предельной токсичности, но не обеспечивает обнаруживаемые концентрации в плазме. Будет необходима очистка партенолида для введения более высоких доз.
94) полный PDF
Ганн, ELLEN J. и др. «Природная продукты партенолид и андрографолид активность стволовых клеток противоракового экспоната в множественных миеломах.» Природная продукты партенолид и андрографолид проявляет активность стволовых клеток противораковой в множественной миеломе Эллен Gunn 2011. лейкоз и лимфом 52,6 (2011): 1085-1097 ,
Абстрактная Множественная миелома (ММ) является неизлечимыми плазматическими клетками , где злокачественной почти все пациенты поддаются рецидив . Текущие доклинические модели ММ нацелены на плазматические клетки, составляющие основную часть опухоли, оставляя раковые стволовые клетки , чтобы вызвать рецидив.Используя систему культуры трехмерной ткани , где клетку , выращенную в внеклеточном матриксе предназначенного для восстановления костного мозга человека, мы тестировали потенциал анти-множественная раковые стволовые клетки миеломов (ММ-CSC) двух ингибиторов природного продукта ядерного фактора kB (NFkB) , Здесь мы покажем , что партенолид и андрографолид является мощным анти-MMCSC
агенты.Оба натуральные продукты продемонстрировали преимущественное токсичность по отношению к ММ-CSCs над не-онкогенных клеток ММ. Добавление стромы костного мозга отсека аннулировано андрографолид активность, не имея никакого влияния на
партенолид цитотоксичности. Это первый доклад натурального продукта с анти-CSC активностью в миеломах, предполагая , что он имеет потенциал для улучшения выживаемости больных с ММ, устраняя обострения вызывающей ММ-CSCs.
Крюки П.А.
95) Bioorg Med Chem Lett. 2009 1 августа; 19 (15): 4346-9. ,
Aminoparthenolides как новые анти-лейкозных агентов: Обнаружение ингибитора NF-kappaB, DMAPT (ЛК-1). Нилакантан S1, Насим S, Гусман ML, Jordan CT, Крукс PA.
Серия aminoparthenolide аналогов (6-37) были синтезированы и оценены по их анти-лейкозных активности. Восемь соединений показали хорошую противолейкемическую активность с LD (50) 'ы в области низких мкМ (1.5-3.0microM). Соединения 16, 24 и 30 были наиболее эффективными соединениями в серии, в результате чего более 90% гибели клеток при концентрации 10microM против первичных клеток AML в культуре , с LD (50) значения 1,7, 1,8 и 1.6microM.
96) Чжан, Quan и др. « Guaianolide сесквитерпеновые лактоны, источник , чтобы обнаружить агенты , которые селективно ингибируют острый миелобластный лейкоз и стволовых клеток - предшественников .» Журнал медицинской химии 55.20 (2012): 8757-8769.
97) Шанмуги, Rajasubramaniam и др. « Водорастворимый аналог партенолида подавляет рост в естественных условиях опухоли два табак-ассоциированный раковых заболеваний, легкие и рак мочевого пузыря, путем охвата NF-kB и генерации активных форм кислорода. »
98) Международный журнал рака 128.10 (2011): 2481-2494.
Кармакар, А. и др. « Nanodelivery из партенолида с использованием функционализированного nanographene повышает его противоопухолевую активность. »RSC авансы 5.4 (2015): 2411-2420.
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
полный свободный
99) J. Biol Chem. 22 ноября 2013; 288 (47): 33542-33558.
Ориентация аберрантных обмена глутатиона в Искоренить Человеческий Острый миелобластный лейкоз клетки * Shanshan PEI, ‡
Наши данные указывают на то, что CD34 + клетки AML имеют повышенную экспрессию нескольких глутатион Pathway регуляторных белков , предположительно , в качестве механизма для компенсации повышенного окислительного стресса в лейкозных клеток. В соответствии с этим наблюдением, CD34 + AML клетки имеют более низкие уровни восстановленного глутатиона и повышенные уровни окисленного глутатиона по сравнению с нормальными клетками CD34 +. Эти результаты привели нас к предположению , что AML клетка будет гиперчувствительностью к торможению обмена глутатиона. Чтобы проверить это предположение, мы определили соединение , такие как партенолид (PTL ) или piperlongumine , которые индуцируют почти полное истощение глутатиона и тяжелая гибель клеток в клетках CD34 + AML.
Важно отметить, что эти соединения вызывают только ограниченное и кратковременное истощение глутатиона, а также значительно меньшую токсичность в нормальных клетках CD34 +. Кроме того , мы установили , что PTL возмущает глутатион гомеостаз с помощью многофакторного механизма, который включает в ингибировании ключевых ферментов глутатиона метаболических (GCLC и GPX1), а также прямое истощение глутатиона . Эти результаты показывают , что примитивные клетки лейкемии однозначно чувствительны к агентам , которые нацелены на отклоняющийся глутатион обмен вещества, присуще свойство первичных клеток AML человека. Наши данные показывают , агент , такие как партенолид (PTL) и piperlongumine (PLM) имеет значительное тормозящее действие на лейкозной системе глутатиона, в то время как лишь ограниченное и преходящее возмущение в нормальных клетках.Этот эффект льготного тесно связано с их избирательной токсичности по отношению к лейкемии и других типов раковых клеток. Важно отметить, что ранее мы показали, что PTL эффективно уничтожает БОД стебель и популяцию предшественников (11), клетка, которые, как правило, устойчивы / резистентные к обычной химиотерапии (12, 13).
Таким образом, мы предполагаем, что терапевтическое нацеливание обмена глутатиона представляет собой потенциально мощную стратегию, чтобы вызвать избирательной токсичности по отношению к широкому спектру первичных лейкозных клеток, в том числе злокачественных стволовых и прогениторных популяций.
Сначала мы изучали PTL, которая содержит активный a, β-ненасыщенных-γ-лактон группы (рис. 3B, красный круговой области) , которые должны легко реагировать с тиольной группой свободного глутатиона . Действительно, PTL индуцирует дозозависимое снижение клеточного глутатиона в течение 2 часов лечения в первичных клетках AML
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Мантия клетки обладают высокой глутатион-трансферазы
100) Bennaceur-Griscelli, Аннелизидр. « Высокий уровень экспрессии П глутатион-S-трансферазы в мантийных лимфом клеток. »Клинические исследования рака 10,9 (2004): 3029-3034.
Ген GST-π в расположенном в 11q13 и coamplified с геном циклин D1 (в том же ампликона) в некоторых солидных опухолей человека (карциномы молочной железы, плоскоклеточной карциномы легкого, карциномы мочевого пузыря и рак пищевода; Ссылка 19) . . Необычная устойчивость к химиотерапии в MCL по сравнению с другими лимфомами субъектов GST-П сверхэкспрессией была связана с устойчивостью к алкилирующим агентам и антрациклины. Экспрессирующий высокая GST-π (> 50% клетки , окрашенные) наблюдались в 24 случаях MCL
MCL является одним из наиболее химиотерапии лекарственной устойчивости лимфа.
10 пациентов, получавших химиотерапию последовательный ЧОПА и цитарабин основы при постановке диагноза не достигли полной ремиссии после только CHOP, но вступили в полную ремиссию после высоких доз цитарабин (38). Скромная роль системы глутатиона в сопротивлении цитарабина по сравнению с алкилирующим и антрациклиновыми антибиотиками сопротивления может быть объяснением высокой полной ремиссии наблюдается после того, как высокие дозы цитарабиной терапии в MCL (7, 39)
101) Чжоу, Jianbiao и Ви-Joo Chng. «Идентификация и ориентация лейкемии стволовых клеток:. Путь к лечению острого миелоидного лейкоза» стволовые клетки Мира J 6.4 (2014): 473-484. Идентификация и ориентация лейкоз стволового cellsThe пути к лечению острого миелоидного лейкоза Чжоу 2014
полный PDF
102) FOLIA HISTOCHEMICA ET CYTOBIOLOGICA Vol. 46, № 2, 2008
стр. 129-135. Молекулярные основы партенолида-зависимый проапоптической активности в раковых клетках Беата Paj¹k1, Аркадиуш Orzechowski1,2, Барбара Gajkowska1
1Отдел ультраструктуры клеток, Медицинский исследовательский центр Польской академии наук, Варшава, Польша 2Отдел Молекулярных основах партенолида-зависимый проапоптической активности в раковых клетках Беата Pajak 2008
Saadane и др. [32] обнаружили , что ингибирование IKKβ привело к стабилизации цитоплазматической IKKα, что , в свою очередь , приводит к ингибированию NF-кВ транслокации. В противоположность этому , Hehner и др. [28] предположил , что ПН мешает компонент Ikc , который необходим для последовательной передачи сигналов , приводящих к активации обеих Ikks. Поскольку IKC не функционирует при отсутствии НК - кВ важный модулятор / IKKγ, этот последний белок был потенциальным кандидатом для ингибиторной активности партенолида. Кроме того, во всех случаях, введение PN блокировали ДНК связывание NF-kB. Следовательно, отсутствие активности NF-kB делает раковые клетки , склонные к апоптозу или стало чувствительными к цитокинам и противораковая медикаментозная гибели клеток [33-36].
ПАТЕНТ
103) Использование производных партенолида как антилейкемической и цитотоксических агентов
США 20150259356 А1
Номер публикации US20150259356 А1
Тип публикации заявки
Номер заявки США 14/727126
Дата публикации 17 сентября 2015
Дата подачи 1 июня 2015
Дата приоритета 11 июля 2003
также опубликованы в US7678904, 9 Подробнее »
Изобретатели Питер А. Крукс, Крэйг Т. Джордан, Xiaochen Вэй
Оригинал Правопреемник университет Кентукки
104) Чжоу, Jianbiao, Ин Цин Цин, и Ви-Joo Chng. «Аберрантная Б активность ядерного фактора каппа при острой миелоидной лейкемии: от молекулярного патогенеза к терапевтической мишени.» Oncotarget 6.8 (2015): 5490.
105) Planta Med. 2003 Ноябрь, 69 (11): 1009-12.
Транспортировка партенолида по клеткам кишечника человека (CaCO-2) .
Ханси1, Abourashed Е.А., ХанИ.А., Walker LA.
Это исследование исследовали кишечный эпителиальный мембранный перенос в сесквитерпеновый лактон партенолида, биоактивного соединения , присутствующего в мигрени профилактического травы пиретрум. Ободочной кишки человека линии клеток Сасо-2, использовали в качестве модели в пробирке человеческого кишечного барьера слизистой оболочки. Двунаправленным транспорт (апикальная к базолатеральному и базолатеральная к апикальной поверхности ) от партенолида исследовались с использованием Сасо-2 монослоев , выращенных на Transwell вставках.
Количественное партенолида проводили с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Апикальное к базолатеральной и базолатеральной к апикальной коэффициентов проницаемости и процент транспортировки были рассчитаны и был определен потенциал Биодоступность партенолида. флуоресцеина натрия используется в качестве маркера для утечки парацеллюлярной. Партенолида, при концентрации 250 мкМ, продемонстрировали значительный линейный транспорт через монослой. Параметры транспорта не зависит от присутствия МК-571, ингибитор множественной лекарственной устойчивости переносчика Р-гликопротеина (MRP). При сравнении кинетических параметров партенолида с атенололом при одинаковых условиях и сообщенных значений для модельных соединений, таких как маннят и пропранолол,можно сделать вывод, что партенолида эффективно поглощается через слизистую оболочку кишечника с помощью пассивного механизма диффузии.
Пиретрум Угнетает Тромбоциты
106) Folia Haematol Int Mag Клин Morphol Blutforsch. 1988; 115 (4): 447-9.
Ингибирование тромбоцитов поведения пиретрума: механизм действия с участием сульфгидрильных групп. Heptinstall S1, Груневеген WA, Спангенберг Р, Lösche W.
Экстракты агрегации тромбоцитов пиретрумов ингибируют и реакция высвобождения тромбоцитов. Активные компоненты , как полагает, сесквитерпеновые лактоны , такие как партенолид. Данные представлены , что ингибирование тромбоцитов поведения с помощью нейтрализации сульфгидрильных групп внутри или вне клетки. До сих пор не определена Точная природа сульфгидрильных групп, которые восприимчивы к пиретруму и участвуют в агрегации тромбоцитов и реакции высвобождения.
107)
DNC NEWS: Feverfew, Стволовые клетки и лечение рака
29 июня, 2005 Тема: Исследования по общей траве пиретруму предположить , что он может играть важную роль в лечении рака.
ПАТЕНТ
108) Стабилизированного пиретрум составы
WO 2005082393 А1
патента 4% пиретрума
http://www.google.com/patents/WO2005082393A1?cl=en
Пиретрума экстракт , содержащий 4% партенолид доступен из Галилеи Растительных лекарственных средств и , как OptiPure марка (Chemco
Industries, Inc.) вкачестве «PharmaFew». [009] Настоящее изобретение более предпочтительно обеспечивает «стабилизированный»
пиретрум экстракт , содержащий по меньшей мере около 4% партенолида по весу от общего веса экстракта. Рой Bouskila, Soft Gel Technologies Inc, Ronald G Udell
-----------------------
Sulforaphane
109) Sestili, Пьеро, иКармела Fimognari. « Цитотоксическое и противоопухолевая активность Сульфорафан: Роль активных форм кислорода .» BioMed Research International 2015 (2015).
СФР пассивно поглощается клетками, где она быстро конъюгированных с глутатион (GSH) с помощью глутатион S-трансферазы (GSTs).
Тем не менее, после того, как диетического потребления, уровни SFR в организме человека ниже , и ближе к 3 мкМ
СФР перорально защищает от животных канцерогенеза и вызывает антипролиферативное действие в опухолевых клетках человека в ксенотрансплантата модели.
Вторым важным механизмом противоопухолевого является способность СФР блокировать пролиферацию клеток и индуцируют апоптоз раковых клеток, тем самым уменьшая рост опухоли.
истощает глютатион
Важно отметить, что клетки, обработанные с высокими дозами СФРА подвергаются ситуации повышенной чувствительности ROS, так как своеобразная емкость изотиоцианата состоит в том, разрушающих клеточную бассейн G [58, 59] (Рисунок 1), эффект, который особенно остро с высокие концентрации, supranutritional СФР. В самом деле, истощение GSH лишает клетки первой линии, растворимого антиоксидантной защиты [53, 60, 61], что приводит к «порочного окислительного цикла» (производство ROS в клетках, которые в то же время, в настоящее время обедненный в GSH), который является косвенно свидетельствует тот факт, что N-ацетилцистеин (NAC) добавка повысить выживаемость клеток, противостоящая GSH истощения [57, 58], а не действовать в качестве простого, прямого антиоксиданта.
Потеря трансмембранного потенциала митохондрий, высвобождения цитохрома С и повреждений митохондриальных, в сущности , индуцированный СФР
селективной токсичностью СФРА для раковых клеток были продемонстрировано в различных экспериментальных моделях.
Лейкемия Лимфома
110) Fimognari С., Туррини Е., Sestili П. и др. Антилейкемическая активность сульфорафан в первичных бластах от пациентов , пострадавшими от миело- и лимфо-пролиферативных расстройств , а также в условиях гипоксии. PLoS ONE.2014; 9 (7)
Сульфорафан вызвал зависимую от дозы индукции апоптоза в бластах от больных с диагнозом острыми лимфобластный или миелоидной лейкемией.
Мы обнаружили , что синтезирован СР вызвало зависимое от дозы индукции апоптоза при острых лейкозов клеточных линий и первичных лимфобластов от больных с диагнозом В-ОЛЛ, Т-ОЛЛ и ОМЛ.
SR контролируемого расширения лейкозных клеток
Что касается концентрации СРА , используемой в данном исследовании, они могут быть не достижимы от источника питания. Тем не менее, после однократной пероральной дозы SR при 150 мкмоль / кг в крысу, плазменной концентрации SR эквивалентов увеличивают до 15,2 мкМ [46].
111) Shang, Хунг-Шэн и др. « Сульфорафан-индуцированный апоптоз в HL-60 клетках лейкемии человека через внешние и внутренние сигнальных пути и экспрессию генов , ассоциированные с изменяющими анализировали с помощью кДНК - микрочип .» Экологическая токсикология (2016).
Рак молочной железы
112) Ли, Яньняньте и др. « Sulforaphane, диетический компонент брокколи / брокколи, подавляет грудные раковые стволовые клетки .» Clinical Cancer Research 16,9 (2010): 2580-2590.
А / модель ксенотрансплантата SCID NOD была использована , чтобы определить , может ли сульфорафан целевой груди CSCs в естественных условиях,
Сульфорафан устранен груди CSCs в естественных условиях, тем самым отменяя рост опухоли после повторной имплантации первичных опухолевых клеток во вторичную мышей
Эти данные подтверждают использование сульфорафан для химиопрофилактики рака молочной железы стволовых клеток и требуют дальнейшей клинической оценки.
Грудь Cencer Раковые стволовые клетки в пробирке и в естественных условиях мышиной модели ксенотрансплантата
113) Kallifatidis G, Рауш В, Baumann В, и др. Сульфорафан цель опухоли поджелудочной железы инициирующих клеток от NF-kappaB-индуцированной антиапоптической сигнализации . Gut.2009; 58: 949-63. [PubMed]
Интересно наблюдение состоит в том, что сульфорафан обладает способностью ингибировать стволовых клеток / клеток - предшественников в концентрациях (0,5 ~ 5 мкм) , что вряд ли повлияли на массовую популяцию раковых клеток, что предполагает , что сульфорафан, вероятно, преимущественно целевой стволовые клетки / клетки - предшественники по сравнению с дифференцированные раковые клетки.
Эти результаты свидетельствуют о том, что сульфорафан удалось устранить груди CSCs в первичных ксенотрансплантатов, тем самым отменяя повторного роста опухолей у мышей вторичных. Взятые вместе с естественных условиях Aldefluor результатов анализа в эти данные свидетельствуют о том, что сульфорафан цели молочной железы CSCs с высокой эффективностью.
сульфорафан снижал уровень белка -катенина на величину до 85% в MCF7 и SUM159 клетках; и выражение циклин D1, одной из целевых Wnt / β-катенин генов, снизилось на величину до 77%, а В
качестве химиопрофилактики агента, сульфорафан обладает многими преимуществами, такими как высокая биодоступность и низкую токсичность
Недавнее экспериментальное исследование обнаруженного накопление сульфорафана в ткани молочной железы человека, с 1,45 ± 1,12 пмоль / мг для правой молочной железы и 2,00 ± 1,95 пмоль / мг для левой стороны , в восьми женщин , которые потребляли брокколи препарат росток , содержащий 200 мкмоль сульфорафан около 1 ч до операции (36) , Эти концентрации сульфорафан , как ожидается, будут эффективны против рака молочной ЦОК, на основе полученных результатов в пробирке
114) Li, Y., и Т. Чжан. « Ориентация на раковые стволовые клетки сульфорафан, диетического компонента из брокколи и брокколи Future онкология (Лондон, Англия) 9,8 (2013).»: 1097-1103.
115) В, С. и др. « Sulforaphane производит антидепрессивный-и анксиолитическое действие у взрослых мышей. »Исследования Поведенческого мозг 301 (2015): 55.
--------------
Сульфасалазин - Мантия клеточная лимфома
116) Бебб, Г. и др. « Сульфасалазин, ингибирует рост клеточных культур клеток мантии лимфом (MCL) через рост опухоли кисты (е) иню голодной и задержки в недавно разработанную мышиной модели MCL .» BLOOD. Том102. No. 11. 1900 M Street. NW SUITE 200, Вашингтон, округ Колумбия 20036 США: АМЕР SOC гематологии, 2003.
Введение: киста (е) ине дефицит в лимфоидных клетках приводит к быстрому снижению их уровня глутатиона (главным поглотителя радикалов бесплатно), потеря защиты от окислительного стресса, а затем апоптоз. Лимфоидные клетки не могут синтезировать аминокислоты и зависят для роста и жизнеспособности на его поглощение из их микросреды. Так как лимфомы, как были показаны, чтобы сохранить неспособность синтезировать кисту (е) INE они потенциально подвержены кисте (е) иня голодания терапия на основе. Ранее мы показали, что сульфасалазин (SASP), препарат, используемый для лечения тяжелых форм воспалительного заболевания кишечника и ревматоидного артрита, является мощным ингибитором цистина / глутамат антиносителя, xc-, крупного плазматической мембраной цистина транспортера.SASP аннулирован рост культур лимфому Т - клеток и В через цистин голодания; SASP, вводили внутрибрюшинно, заметно ингибирует рост крыс Nb2-U17 трансплантатов лимфомы у крыс Nb без серьезных токсичности для хозяев (противораковые Препараты 14:21, 2003). В настоящем исследовании мы исследовали полезность SASP в нашей недавно разработанной модели MCL, В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХЛ), которая характеризуется циклин D1 и BCL2 сверхэкспрессии.Результаты: Рост культур MCL человека в среде Фишера, с добавлением 10% фетальной бычьей сывороткой и антибиотиками, был заметно ингибировались SASP в терапевтических концентрациях, показывая IC 50 0,13 и 0,30 для Z138C и Granta MCL культур, соответственно. прекращение роста культуры может быть в значительной степени предотвращено за счетом повышения клеточного поглощения цистина с использованием 66 мкМ 2-меркаптоэтанола (сообщался способствовать поглощению цистина через лейцин транспортер), что свидетельствует о том, что SASP-индуцированное ингибирование в результате кисты (е) иня голодание. Исследование в эффективность SASP в естественных условиях было инициировано с помощью SCID-RAG2-М мышей / вводил подкожно Z138C клеток (5 миллионов клеток / мышь); такая процедура приводит к последовательному развитию опухолей в течение 28 дней. Когда опухоли достигли вес около 0,1 г,группы по шесть мышей обрабатывали в течение 10 последовательных дней с физиологическим раствором (контроль) или SASP (250 мг / кг массы тела внутрибрюшинно, ставка), дозировку значительно ниже максимально переносимой дозе (300 мг / кг через каждые 8 ч). Было установлено, что лечение с SASP ингибирует рост опухоли, показывая задержку в росте, по крайней мере, 7 дней, без серьезных токсичности. Выводы:SASP оказывает выраженное тормозящее действие на рост клеточных линий MCL в пробирке, эффект также наблюдается в естественных условиях в нашей мышиной модели SC MCL.SASP может представлять собой новый подход к лечению MCL. Точные молекулярные последствия лечения SASP на клетки MCL требуют дальнейшего исследования. Дополнительные исследования о влиянии SASP при более высоких дозах и в сочетании с циклофосфамидом и целенаправленной терапией, например. АСО и моноклональные антитела против Bcl-2, находятся в стадии разработки .
лимфома
117) Подагра, Питер В., Крис Р. Симс, и в мае С. Робертсон. « В пробирке исследование на ингибирующий рост активности лимфома сульфасалазина .» Противораковые препараты 14.1 (2003): 21-29.
Сульфасалазин (SASP) является новым, мощным ингибитором клеточного поглощения цистина, опосредованного х (с) - цистином / глутаматом антиносителем. Лимфоидные клетки не могут синтезировать кисту (е) INE и зависят роста от его поглощения от их микроокружения. Ранее мы показали, что SASP (0,2 мМ) может отменяют пролиферацию клеток лимфомы в пробирке, специфически ингибирующее Х (С) - опосредованного поглощения цистина. Внутрибрюшинное введение SASP благородных крыс заметно подавляется Nb2-U17 рост трансплантата крыс лимфомы, в частности, без серьезных токсичности для хозяев. Так как Nb2-U17 клетка х (с) - дефицитной, то задержка роста, по-видимому, не из-за взаимодействие SASP-опухолевых клеток, но, возможно, к помехам с й (с) - секрециями опосредованного цистеина соматическими клетками. В этом исследовании мы обнаружили, что репликация х (с) - дефицитных Nb2-11 клетки лимфомы могут быть выдержаны в пробирке,в отсутствие усилителей поглощения цистина, путем совместного культивирования с IMR-90 фибробластов известных секретировать цистеин. SASP, при 0,15 и 0,2 мМ, задержанной репликации фибробластов управляемых клеток Nb2-11 на 93 и 100%, соответственно, не препятствуя пролиферацию фибробластов. Добавление 2-меркапто-этанол (60 мкМ), А поглощение цистина энхансер, почти полностью предотвратить эту остановку роста, что свидетельствует о том, что SASP специфический ингибирует секрецию цистеина фибробластов, процесс, основанный на X (C) - опосредованное поглощение цистина. Предполагается, что рост-ингибирующей активностью в лимфома SASP в естественных условиях включает в себя ингибирование секреции цистеина соматическими клетками ассоциированных с опухолью (макрофаги, дендритные клетки), что приводит к цистеина голодания опухолевых клеток и апоптоз.Разница между лимфомой клетками и фибробластами в чувствительности к лечению SASP согласуется с отмеченным противоопухолевым эффектом SASP отсутствует значительные побочные эффекты.
Мелкоклеточный рак полный PDF
118) Guan, июнь, и др. «О xc- цистина / глутамате антипортер в качестве потенциальной терапевтической мишени для рака легкого мелкоклеточного: использование сульфасалазина.» Химиотерапия рака и фармакологий 64,3 (2009): 463-472.
Выводы xc- цистина / глутамат антипортер является
потенциально полезным в качестве мишени для терапии ГККА на основе
истощения глутатиона. Сульфасалазин может быть легко использован
для такого подхода, особенно в комбинированной химиотерапии.
панкреатический полный PDF
119) Ло, М., и др. «Возможное применение противовоспалительного лекарственного средства, сульфасалазин, для таргетной терапии рака поджелудочной железы.» Current Oncology +17,3 (2010): 9-16.
грудь
120) Narang, Вишал С. и др. «Подавление поглощения цистина пути сульфасалазина подавляет пролиферацию клеток карциномы молочной железы человека.» Противораковые исследования 23.6C (2002): 4571-4579.
Предстательная железа
121) Doxsee, Daniel W. и др. «Sulfasalazine индуцированных цистин голодание: Возможное применение для лечения рака простаты.» Простаты 67,2 (2007): 162-171.
---------
Бутират
2016
122) Zhang, J., и др. « Натрий бутират Индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума и Аутофагия в колоректальных клетках: Последствия для Апоптоза.» PLoS One 11.1 (2016): e0147218.
2007
123) Pajak, Б. А. Ожеховски и Б. Gajkowska. « Молекулярные основы бутирата-зависимый проапоптической активность натрия в раковых клетках .» Достижение в области медицинских наук (De Gruyter Open) 52 (2007). В
этом обзоре описаны молекулярные события , которые сопровождают противоопухолевое действие бутирата натрия (NaBt). Бутират, молекулярной младший байт регистра АХ общего назначения ЦП веса четыре-углеродной цепи летучих жирных кислот (ЛЖК) было показано ранее , вывести клетки из клеточного цикла или способствовать дифференциации клеток и , наконец , чтобы вызвать запрограммированную гибель клеток. Последние достижения в области молекулярной биологии показывают, что этот продукт большого кишечника микробной ферментации пищевых волокон , может вызвать вышеуказанные эффекты путем косвенного воздействия на гены. NaBt было показано,ингибирует активность дезацетилазы гистонов, позволяя ДНК связывание нескольких факторов транскрипции . Более высокая геномную активность приводит к более высокой экспрессии проапоптических генов, Более высокий уровень их белковых продуктов и повышенной чувствительностью к смерти лиганд-индуцированного апоптоза. Раковые клетки могут быть арестованы в фазе G1 клеточного цикла в р21-зависимым образом. Проапоптических активность NaBt включает в себя более высокую экспрессию рецепторов смерти мембраны (DR4 / 5), более высокий уровень и активации белка Smad3 в ТФР-бета-зависимого пути апоптоза, более низкий уровень антиапоптотических белков (cFLIP, XIAP) и активации проапоптотической tBid белка. Таким образом, обе внутренние и внешние пути апоптоза стимулируются к ampify в апоптотических сигналов. Эти эффекты являются специфическими для опухоли, но не для обычных клеток. Уникальные свойства NaBt делают этот агент перспективного метаболический ингибитора для замедления туморогенеза для подавления роста опухоли.
полный PDF
Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 338; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!