Хлорохин синергичен с артемизинином?
47) Гангули, Арнаб и др. «Ингибирование аутофагии хлорохином потенцирует синергически противораковое свойство артемизинина путем промотирования зависимого от ROS апоптоза». Biochimie 107 (2014): 338-349. Ингибирование аутофагии хлорохином усиливает синергическое противораковое свойство артемизинина путем стимулирования зависимого от ROS апоптоза Ganguli Biochimie 2014
Соответствующая манипуляция аутофагами с использованием CQ обеспечивает мощную стратегию увеличения потенции селективного противоракового свойства АРТ.
Однако низкая токсичность и низкая биодоступность делают его непригодным для использования в качестве противоопухолевого агента. Работы продолжаются, чтобы попытаться увеличить эффективность артемизинина и сделать его приемлемым в качестве противоопухолевого препарата.
Одним из известных ингибиторов аутофагии поздней фазы является хлорохин (CQ). На протяжении более шести десятилетий CQ применял для лечения нескольких заболеваний (таких как малярия, ревматоидный артрит, волчанка) из-за его высокой эффективности и хорошо переносимого человеком [23]
Хлорохин, его протонированные формы попадают в кислые вакуоли (поздняя эндосома и лизосома), вызывая увеличение рН, неактивные лизосомальные гидролизаты, тем самым увеличивая накопление автолизосом путем ингибирования
аутофагия.
Для режима предварительной обработки мы обрабатывали клетки A549 (рак легкого) с 25-100 мкМ CQ в течение 12 часов, а затем после промывки клеток проводили обработку с использованием 75 мкМ АРТ в течение 72 часов.
|
|
|
Для совместной обработки мы использовали 75 мкМ АРТ и различную концентрацию CQ (2,5-25 мкМ) одновременно для лечения клеток A549 в течение 72 часов. В обоих случаях мы измеряли жизнеспособность клеток по методу MTT и расчетному индексу комбинации (CI) (рис. 5A-D). Мы обнаружили, что значение CI предварительной обработки (фиг.5A и C) было намного ниже, чем значения CI для совместной обработки (фиг.5B и D), что указывает на то, что предварительная обработка имела синергетический эффект, когда в качестве совместного лечения было почти аддитивный эффект.
Кроме того, совместная обработка также снижала жизнеспособность клеток нормальных клеток (фиг.5Е), но предварительная обработка не оказывала цитотоксического эффекта на нормальные клетки (фиг.5F).
В контрольных экспериментах, когда клетки обрабатывали отдельно CQ (50
мкМ в течение 12 ч) и АРТ (75 мкМ в течение 72 ч), а популяции апоптоза составляли 3% и 16% соответственно, но в случае комбинированного лечения популяция апоптоза была увеличена до 40% (фиг.6С).
Мы наблюдали, что NAC значительно уменьшал AVO как в одиночных, так и в двухканальных клетках A549 (фиг.8C). Кроме того, очистка ROS NAC уменьшала расщепленную экспрессию каспазы 3 (фиг.8E) и впоследствии блокировала смерть апоптотических клеток (фиг.8D)
|
|
|
Было установлено, что предварительная обработка CQ является более эффективной для увеличения эффективности артемизинина, чем при совместном лечении (рис. 5A-E).
48) Соломон, В. Раджа и Хоюн Ли. «Хлорохин и его аналоги: новое обещание старого лекарственного средства для эффективной и безопасной терапии рака». Европейский журнал фармакологии 625.1 (2009): 220-233. Хлорохин и его аналоги - новое обещание старого препарата для эффективной и безопасной терапии рака Соломон Раджа Хоюн Ли Европейский журнал фармакологии 2009
49) Кимура, Томонори и др. Хлорохин в терапии рака: обоюдоострый меч аутофагии. «Раковые исследования 73.1 (2013): 3-7.
Доза хлорохина обычно составляет от 100 до 500 мг / сут. Побочные эффекты минимальны при низких дозах, тогда как в более высоких дозах происходит гораздо больше токсических эффектов, таких как нарушения зрения, желудочно-кишечные расстройства, электрокардиографические изменения, головная боль и зуд.
50) Eur J Pharmacol. 2016 15 января, 771: 139-44. Время использовать дозу Хлорохина в качестве адъюванта против противоопухолевой химиотерапии . Pascolo S1.
Хлорохин, препарат, используемый более 80 лет для лечения и профилактики малярии, а в последнее время для лечения аутоиммунных заболеваний, очень безопасен, но обладает множеством дозозависимых эффектов. Увеличивая pH в кислотных отсеках, он ингибирует, например, лизосомальные ферменты. В контексте рака было обнаружено, что хлорохин оказывает прямое воздействие на различные типы злокачественных новообразований, которые могут усилить химиотерапию. Например, лекарство против малярии может ингибировать как мультирезистентный насос, так и аутофагию (механизмы, которые могут использовать опухолевые клетки для противодействия химиотерапии), интеркалировать в ДНК и усиливать проникновение химиотерапевтических препаратов в клетки или твердые раковые ткани. Однако эти активности были в основном продемонстрированы при высоких дозах хлорохина (более 10 мг / кг или 10 мг / л, т.е. около 31 мкМ). Тем не менее, сообщалось, что ежедневное потребление клинически приемлемых доз (менее 10 мг / кг) хлорохина в дополнение к химио-радиотерапии увеличивает выживаемость пациентов с глиобластомой (Sotelo et al., 2006; Briceno et al., 2007) , Однако оптимальная доза и график этого многоактивного лекарственного средства в отношении химиотерапии никогда не были определены экспериментально. В настоящей статье рассматриваются несколько известных прямых и косвенных эффектов различных доз хлорохина на рак и как эти эффекты могут указывать на то, что тонкая настройка дозы / графика введения хлорохина в сравнении с химиотерапией может иметь решающее значение для получения адъювантного эффекта Хлорохина в анти- -касканные процедуры. Мы ожидаем, что соответствующее (время и доза) добавление хлорохина к стандарту ухода может значительно и безопасно усилить текущие противораковые методы лечения.
|
|
|
|
|
|
51) Сукхай, Махадео А. и др. « Лизосомальное нарушение преимущественно нацелено на острые миелоидные лейкозные клетки и прародители» . Journal of Clinical Investigation 123.1 (2013): 315.
Мефлохина и артемизинина
Однако поразительно, что 10 из них, включая класс антималярийных артемизининов (27, 28), оказались соединениями, которые, как известно, увеличивают продукцию ROS.
Синергические комбинации мефлохина и артенимола или артесуната также усиливают синергетическое увеличение производства ROS
мефлохин специально нацелен на лизосомальную функцию. Это открытие согласуется с известной способностью мефлокина к преимущественному накоплению в лизосомах малярийного паразита
Мефлохин непосредственно нарушал лизосомы, выделенные из линий клеток AML и образцов первичных пациентов с AML, дозозависимым образом, как измерено путем выделения катепсинов B и L
Эффекты мефлокина были специфичны для лизосом, поскольку лечение мефлохином не нарушало изолированных митохондрий
В дозозависимом режиме мефлокин нарушал лизосомы в клетках лейкемии TEX и мефлокин-чувствительных клетках от пациентов с AML, но не нормальные гемопоэтические клетки
В совокупности эти данные указывают на опосредованное мефлохином лизосомальное нарушение как клеточный механизм, лежащий в основе антилейкемического действия.
Клетки AML увеличивают лизосомальную массу по сравнению с нормальными кроветворными клетками.
TEM показало, что лизосомы больше в первичных человеческих AML-клетках , включая CD34 + AML-клетки, а также в линиях клеток AML по сравнению с лизосомами, обнаруженными в нормальных человеческих CD34 + гематопоэтических клетках
Здесь мы сообщаем, что мефлохин, хинолин, одобренный для лечения и профилактики малярии (23, 24), имеет токсичность для человеческих AML-клеток, включая AML-предшественников, при этом нормальные кроветворные клетки человека обрабатываются теми же дозами.
сывороточные концентрации мефлокина до 5 мкМ сообщалось у лиц, получавших по 250 мг в неделю для профилактики малярии (59, 60).Таким образом, концентрация мефлохина в антилейкемии может быть фармакологически достижимой.
Антималярийный хлорохин структурно подобен мефлохину и препятствует деградации аутофагиальных мишеней в аутофаголизосоме. Благодаря этому механизму хлорохин может индуцировать гибель клеток и сенсибилизировать клетки к химиотерапии (включая мезилат иматиниба при хроническом миелоидном лейкозе, рефлексы 63-66) и радиацию. Однако, поскольку это связано с индукцией нарушения лизосомы, механизм действия мефлохина отличается от механизма действия хлорохина и других ингибиторов аутофагии.
52) Нейро онкол. 2010 май, 12 (5): 473-81. Хлорохин-индуцированное накопление аутофагических вакуолей и гибель клеток в клетках глиомы не зависит от р53.
Geng Y1, Kohli L, Klocke BJ, Roth KA.
Глиобластома (GBM) является злокачественной новообразованием центральной нервной системы и, несмотря на агрессивную стратегию лечения, пациенты GBM имеют среднее время жизни всего 1 год. Хлорохин (CQ), противомалярийный лизосотропный агент, был идентифицирован как потенциальный адъювант в режиме лечения GBM. Тем не менее, механизм CQ-индуцированной смерти опухолевых клеток плохо определен. Мы и другие показали, что CQ-опосредованная клеточная смерть может быть p53-зависимой и, по крайней мере частично, из-за собственного апоптотического пути смерти. Здесь мы исследовали эффекты CQ на 5 установленных человеческих линиях GBM, отличающихся по статусу гена p53. Было обнаружено, что CQ индуцирует зависимую от концентрации смерть в каждой из этих клеточных линий. Хотя CQ-терапия увеличивала каспаз-3-подобную ферментативную активность во всех 5 клеточных линиях, ингибитор каспазы широкого спектра не значительно уменьшал смертность. Более того, CQ вызвал накопление аутофагических вакуолей во всех клеточных линиях и, как было установлено, влияет на уровни и субклеточное распределение катепсина D, что указывает на то, что измененная лизосомальная функция может также играть роль в CQ-индуцированной гибели клеток. Таким образом, CQ может индуцировать p53-независимую смерть в глиомах, которые не требуют апоптоза, опосредованного каспазой . Чтобы потенциально идентифицировать более мощные химиотерапевтические средства, различные CQ-производные и лизосотропные соединения тестировали на клетках GBM. Было обнаружено, что хинакрин и мефлохин были более сильными, чем CQ, при убийстве клеток GBM in vitro и при условии, что их превосходное проникновение через гематоэнцефалический барьер по сравнению с CQ может оказаться более эффективным в качестве химиотерапевтических средств для пациентов с GBM.
Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 343; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!