Экспериментальные и клинические исследования.

Кальций играет существенную роль в трансдукции апоптогенного сигнала. В частности, блокада Са ⁺—зависимой вет­ви трансдукционного механизма циклоспорином А или FK 506 приводит к отмене фрагментации ДНК (Flanagan et al., 1991; Shi et al., 1989). Ca²⁺ и Са²⁺ увязывающие белки вовле­чены в процессы регуляции клеточного цикла (Whitfield et al., 1995). Кальциевые спайковые сигналы от интегрин-активированных адгезиновых комплексов и кальциевых рецепторов на поверхности клетки вместе с цАМФ запускают цикл циклин-зависимых протеинкиназ. Эти протеинкиназы стимулируют координированную экспрессию репликациониич ферментов и инактивируют решгакационные супрессоры (белок ретинобластомы). Репликационный комплекс актин и руется к концу Gi-фазы и кальциевый сигнал запускает ми-тотическую профазу. В конце метафазы Са ⁺ запускает раз рушение стимулирующих профазу протеинкиназ, что откры­вает путь клетке для вступления в анафазу. Наконец, каль­ций стимулирует цитокинез (Whitfield et al., 1995). В некото­рых эпителиальных клетках ионы Са ⁺ в очень незначитель­ной концентрации (0,05—0,1 ммоль) вызывают развитие свое­образной комбинации апоптоза и дифференцировки, которая приводит, по мере возрастания концентрации кальция в апи­кальном направлении, к окончательному отмиранию клеток и превращению их в высоко-дифференцированные. Подобный кальциевый градиент управляет внутриэпителиальной дина­микой клеток от незрелых базальных прекурсоров до апи­кальных отмирающих клеточных элементов в кишечных криптах и коже (Whitfield et al., 1995). Поэтому 1,25-дигидроксивитамин D₃ и синтетический дериват витамина D Ro 23—7553 посредством нарушения внутриклеточного рас­пределения кальция, блокируют ангиогенез и индуцируют апоптогенные изменения в опухолевых НТ 29 клетках (Vandewalle et al., 1995).

Известно, что кальций и оксидативный стресс клетки свя­заны (Fernandez et al., 1995). Антиоксидант г>Г-Ацетил-Ь-цистеин частично блокировал глюкокортикоид-индуци-рованную активацию эндонуклеаз. Этот агент полностью лик­видировал индуцированное метилпреднизолоном повышение уровня цитозольного кальция, показывая, что оксидативный стресс играет роль в кальциевом ответе (Fernandez et al., 1995). Наоборот, глиотоксин- и дексаметазон-индуцированная фрагментация ДНК в тимоцитах не требует участия Са ⁺ (Waring & Sjaarda, 1995). Это и ряд других наблюдений пока­зали, что роль Са²⁺-хелатирующих веществ в предупреждении апоптоза является спорной (McConkey et al., 1989; Waring & Sjaarda, 1995). Наконец, кальций потенциирует активность сериновых и цистеиновых протеиназ и гранезимов, участ­вующих в заключительной стадии клеточного лизиса (Duke et al., 1994). Таким образом, кальций принимает участие прак-

тически во всех стадиях клеточного цикла и реализации про­граммированной клеточной смерти.

Нейрофизиологические аспекты кальциевого метаболизма ииляготся настолько многогранными, что их рассмотрение представляет собой отдельную задачу, которую мы перед со-Гюй не ставили. Мы рекомендуем читателю обратится за рас­смотрением основных функций кальция в организме человека И монографиям и специальной учебной литературе (Моска-|0В, 1985, Райцес 1981, Гарпрунг, 1998, Кукес, 1999, Харке-иич, 2001 и др.).

Опыт работы с больными остеопорозом свидетельствует о том, что при лабораторной диагностике метаболических ос­теопатии целесообразнее всего использовать такие маркеры костной ткани, как активность щелочной фосфатазы и опре­деление содержания остеокальцина и проколлагена I типа в гмноротке крови. Для диагностики остеопороза у женщин в менопаузе необходимо еще определение в моче пиридинолина, кальций/креатинина. Такие же исследования следует прово­дить у больных, находящихся на гемодиализе, с болезнью Педжета, гипертиреозом, при метастазах в костях (Schmidt-«iayk, 1996).

Группа больных с эссенциальной гипертензией с нормаль­ным уровнем глюкозы крови получали внутрь в течение иосьми недель 1500 мг кальция ежедневно или плацебо. В ре­зультате проведенного исследования было установлено, что прием кальция достоверно понижал содержание свободного кальция в тромбоцитах от 35,9 до 26,5 нМ и концентрацию инсулина в плазме. Индекс чувствительности к инсулину повышался. На величину систолического и диастолического давления прием кальция влияния не оказывал (Slanchez Mi-QUel at all, 1997).

У 23 больных в состоянии предастмы, у 31 — с атопиче-екой бронхиальной астмой и у 23 их практически здоровых кровных родственников I степени родства (родители и дети) методами атомно-абсорбционной спектрофотометрии (ААС-М)8, «Hitachi», Япония) и селективной ионометрии (Microlyte, «Копе», Финляндия) определены концентрации магния и кальция в сыворотке крови, эритроцитах, лимфоци­тах, конденсате влаги выдыхаемого воздуха и в суточном ко­личестве мочи. У обследованных лиц всех групп установлены дефицит магния и избыток кальция в форменных элементах крови, а также снижение суточной экскреции магния с мочой при отсутствии изменений сывороточных концентраций пара-тгормона и кальцитонина. Предполагается, что нарушения электролитного состава клеток в отличие от изменений эндоб-ронхиального гомеостаза двухвалентных катионов являются первичным дефектом и предшествуют клинической манифе­стации бронхиальной астмы (Емельянов и др., 1996).

При обследовании больных с артериальной гипертензией и диабетом были использовали ЯМР-спектроскопию для опре­деления кальция в эритроцитах, ионизированного кальция, глюкозы и инсулина до и после перорального теста на толе­рантность к глюкозе. Определяли также кардиальные струк­турные индексы у нормотензивных и гипертензивных испы­туемых. По сравнению с контролем больные диабетом без ги-пертензии показали более высокий уровень кальция (31,5 против 24,3 нмол/л, Р=0,05), более низкий уровень внутри­клеточного свободного магния (200 против 225 мкмоль/л, Р=0,05). У больных гипертензией содержание кальция было выше (43,1 нмол/л). У больных наблюдали прямую зависи­мость между уровнем кальция, количеством глюкозы нато­щак в сыворотке крови и величиной артериального давления (Barbagallo Mario at all, 1996).

Авторами работы проанализированы возможности приме­нения кальциевой провокации в диагностике различных эн­докринных опухолей органов пищеварения. Как показало проведенное исследование, весьма чувствительной к повыше­нию уровня кальция в крови оказалась гастринома, реаги­рующая на это выбросом гастрина. Поэтому при синдроме Золлингера-Эллисона нагрузка кальцием в качестве диагно­стического теста оказалась весьма показательной. Ввиду того, что кальций повышает уровень пентагастрина крови, стиму­лирующего выброс соматостатина, кальциевая провокация полезна и в диагностике соматостатиномы. У больных инсу-линомой и карциноидами результаты данного теста менее достоверны (Vezzadini at all, 1996).

Для уточнения характера метаболизма кальция проведено исследование, при котором мужчины и женщины двадцати трех лет получали по 800 мг кальция ежедневно в виде глю-конат-л штата кальция и карбоната кальция в течение 14

цией в двух дозах, утром и вечером. Добавка к пище кальция снижала экскрецию с мочой дезоксипиридинолина и кальция, увеличивала концентрацию в крови остеокальцина и не влия-па на активность щелочной фосфатазы, специфической для нос/гной ткани. Как полагают авторы проведенной работы, краткосрочная нагрузка кальцием снижает скорость рассасы­вания костной ткани и повышает скорость ее образования ((Jinty at all, 1997).

С целью оценки взаимодействия ионов кальция и магния и организме был проведен комплекс исследований, при кото­рых определялись концентрации этих химических элементов и плазме 20 больных гипертензией, не получавших антиги-пертензивную терапию, и у 16 нормотензивных человек. При лесенциальной гипертензии содержание магния внутри кле­ти it значительно снижалось по сравнению с аналогичным по­казателем у лиц контрольной группы. Предполагается, что ВТО обусловлено антагонизмом между кальцием и магнием в системе трансмембранного транспорта и этот антагонизм иг­рает определенную роль в патогенезе повышения артериаль­ного давления (Kisters at all, 1997).

У 118 больных ишемической болезнью сердца в возрасте !>7+11 лет с ранее перенесенным инфарктом миокарда (101 Ивл.) или с нестабильной стенокардией (17 чел.) изучали воз­можности количественного определения кальцифицирован-ных атеросклеротических бляшек с помощью электроннолу­чевой компьютерной томографии как прогностического фак­тора сердечно-сосудистых осложнений. Полученные данные сопоставляли с таковыми при использовании коронарографии и интракоронарного ультразвукового исследования. Результа­ты проведенного испытания свидетельствовали о том, что значительное большинство больных с острым коронарным синдромом и, по крайней мере, с умеренным ангиографиче-ским поражением коронарных артерий имеет идентифици­руемое с помощью вышеназванного компьютерного метода отложение кальция в коронарных артериях. У больных с от­рицательным результатом имеется минимальное образование атеросклеротических бляшек или их полное отсутствие. Эти больные обычно моложе и злоупотребляют курением (Schmermund Axel at all, 1997).

В опытах на цыплятах изучена взаимосвязь между посту плепием с пищей кальция, свинца и содержанием в сыворот К9 крови активного метаболита витамина Di, 25-дигидрокси витамина Di. Определен характер всасывания в кишечнике данных химических элементов и кумуляции свинца в орга низме. Результаты исследования показали, что поступление свинца и дефицит кальция поодиночке или в комбинации приводили к повышению уровня 25-дигидроксивитамина D] в сыворотке крови. Однако при выраженном дефиците кальция введение свинца способствовало снижению содержания мета­болита витамина Di. Сходство в характере всасывания в ки­шечнике 25-дигидроксивитамина Di, кальция и кальбиндинп D свидетельствует о том, что основные взаимодействия между кальцием и свинцом опосредуются через изменения концен­трации 25-дигидроксивитамина Di. В то же время отмечены различия в особенностях всасывания кальция и свинца. Так, количество в почках и в костной ткани свинца зависит от ин­тенсивности поступления в организм совместно ионов каль­ция и ионов свинца, что свидетельствует об отсутствии связи между этими процессами и уровнем 25-дигидроксивитамина Di в сыворотке крови (Fullmer Curtis, 1997).

В приводимом нами обзоре литературы Barbagallo M. под­черкивается, что с возрастом может существенно нарушаться метаболизм кальция. Это проявляется уменьшением массы костной ткани и увеличением ломкости костей, что увеличи­вает вероятность перелома. Отмечается повышенное отложе­ние кальция внутри клеток и в мягких тканях, уменьшается всасывание этого элемента в кишечнике и способность орга­низма депонировать его. Старение сопровождается нарушени­ем гормональной регуляции обмена кальция, ускорением процессов перестройки костной ткани с увеличением скорости новообразования и скорости разрушения костных балок. Вве­дение кальция в составе фармакологических препаратов спо­собствует нормализации его обмена и уменьшает риск воз­никновения переломов (Barbagallo, 1996).

Хорошо известно, что блокаторы кальциевых каналов ус­пешно применяются для борьбы с гипертензией. Они снижа­ют систолическое артериальное давление, частоту коронарных приступов и летальных исходов. Эти результаты подтвержде­ны при лечении 4695-ти пожилых больных. В то же время

inишились данные, что блокаторы кальциевых каналов могут способствовать развитию злокачественных опухолей, в част­ности рака. Изучив истории болезни больных, принимавших ни препараты, и заболевших раком, авторы делают вывод о ткм, что причины образования раковых опухолей у данной категории больных не связаны с лекарственными препарата­ми (Husten Larry, 1997).

Были проведены исследования для оценки изменения концентрации регукальцина в печени и сыворотке крови у крыс после орального введения кальция. Крысам вводили од­нократную дозу раствора хлорида кальция (25, 50 и 75 мг кальция на 100 г веса тела). Как показали результаты, вве­дение 25 или 50 мг кальция на 100 г веса вызывает сущест-иенное увеличение концентрации регукальцина в печени в промежутке времени от 30 до 180 мин после введения, в то ирсмя как концентрация регукальцина в сыворотке крови существенно не меняется. Когда цитозоль клеток печени нор­мальных крыс инкубировали в течение 6 часов в присутствии 10 мкМ Са{2+}, концентрация цитозольного регукальцина в промежутке от 3 до 6 часов инкубации уменьшалась на 20%. !)то свидетельствует о том, что присутствие кальция не инги-оирует распад цитозольного регукальцина. Концентрация ре­гукальцина в сыворотке также не изменяется существенным образом при инкубации в течение 6 часов при 37°С. На этом основании авторы работы сделали вывод, что кальций-нидуцируемое повышение концентрации регукальцина в пе­чени не связано с ингибированием выхода регукальцина из печени в сыворотку, а определяется, по-видимому, стимуля­цией синтеза этого белка (Isogai Mitsutska at all, 1995).

На модели ранней стадии сепсиса у крыс изучали измене­ния транспорта кальция в клетках печени. Показано, что во иремя сепсиса содержание кальция в гепатоцитах и их ядрах увеличивается соответственно на 20% и 36%. Активность 0а{2+}-АТФазы в ядрах клеток повышается на 94%, а транс­порт кальция — на 32%. Отмечена положительная корреля­ция между этими показателями, причем калмодулин стиму­лирует эти процессы (Wang Pei-Yong at all, 1997).

Отмечено, что повышенное внутриклеточное содержание кальция в адипоците ведет к его стимуляции с последующим усилением липогенеза и ингибированием липолиза. Проведенные экспериментальные работы показали, что дополни­тельное введение ионов кальция с диетой способствует повы­шению концентрации внеклеточного кальция с последующим угнетением накопления кальция внутриклеточного. Это спо­собствует снижению активности адипоцита и уменьшения массы жировой ткани (Zemel at all, 2000).

В начале восьмидесятых годов рядом эпидемиологических исследований был подтвержден тот факт, что в местностях с пониженным содержанием кальция в пище и воде отмечалась повышенная заболеваемость гипертонической болезнью. По­следующие лабораторные и клинические исследования под­твердили наличие связи между кальцием и артериальным давлением. В настоящее время предполагается существенно расширить фронт проведения подобных научных изысканий (Miller at all, 2000).

Кальций - главный элемент минерализации костной тка­ни. Эпидемиологические исследования показывают, что по­ступление кальция с пищей и водой не всегда соответствует норме. Были проведены исследования, при которых двена­дцать здоровых молодых людей получали ежедневно по 0,5 л минеральной воды, содержащей 344 мг/л кальция. В кон­трольной группе применялась вода, обедненная кальцием (<10 мг/л). Исследования крови проводились через 1, 2, 3 и 4 часа после приема воды; моча для исследования собиралась за два часа до — и через два часа после употребления воды. В сыворотке крови определялся «неповрежденный» паратгор-мон, в моче - С-телопептид (C-telopeptide) для оценки степени возможной резорбции костей. В результате проведенного ис­следования было установлено, что концентрация гормона в крови у пациентов основной группы была значительно ниже после приема минеральной воды, чем у лиц контрольной группы. Параллельно этому отмечено уменьшения экскреции с мочой С-телопептида на 34,7 % через 2 часа после приема кальция, по сравнению с 17,6% в контроле. Авторы работы делают вывод о том, что прием даже умеренного количества дополнительного кальция ведет к снижению секреции паратгормона и уменьшает резорбцию костей (Guillemant at all, 2000).

Считается, что для нормального функционирования орга­низма необходимо 800-1000 мг кальция в сутки. Больше всего его в свежем и сквашенном молоке, твороге, сыре, фасоли, хрене, репчатом луке, урюке, кураге, яблоках, грушах, ппчпом желтке и пр.

 

Кобальт

Cobaltum (Co), химический элемент VIII группы периоди­ческой системы Д.И. Менделеева, атомный номер 27, атомная масса 58,94. Металл белого цвета с красноватым оттенком.

Физиологически активной формой кобальта является ви­тамин В12, а недостаточность в организме кобальта - это, по ОВрей сути, недостаточность витамина B12 с характерной сим­птоматикой мегалобластической анемии. Кобальт хорошо ус-иаивается организмом из пищи — 0,30—1,77 мкг в сутки, а из воды — 10 мкг. 90% получаемого организмом кобальта обес-игчивают продукты растительного происхождения: пшеница, греча, зерна какао, чай, кукуруза и др.

Жизненная необходимость кобальта была установлена в коде эндемических исследований у овец крупного рогатого скота и проявляется у человека пернициозной анемией (бо-иезнь Адисона-Бирмера). Кобальт является кофактором вита­мина Bi2. Витамин Bi2 входит в состав S-аденозилме-тионин- -метилтрансферазы, которая участвует в процессе метили­рования ДНК и липидов, входящих в состав миелинового ве­щества. Потребность человека в кобальте составляет 3 мг/кг в день. Регулярное употребление кобальта в дозах, превышаю­щих 20 мг/кг возникает риск развития кардиомиопатии (Маrotto & Clemente, 1990).

Всего в организме накапливается до 1,1-1,5 мг кобальта; па этого количества непосредственно в составе витамина Bi₂ содержится — 50-100 мкг данного микроэлемента. Уровень кобальта в сыворотке крови составляет 0,07—0,6 мкмоль/л (10—350 мкг/л). Выводится кобальта с мочой - 200 мкг/сутки, с калом — 90 мкг/сутки, с потом — 4 мкг/сутки. Ныведение с мочой увеличивается в 1,5—2 раза при атрофичес ком гастрите. Период полувыведения 12 суток.

Кобальт активирует ряд ферментов, например: метилма-лонил — СоА-мутаза, фермент, который участвует в обмене жирных кислот; этот процесс особенно важен для энергетиче­ской утилизации жирных кислот вместо глюкозы при сахарном диабете или голодании;, фермент — тетрагидроптеропл глутаматметилтрансфераза, восстанавливающий метиопии при необходимости детоксикации и обеспечивающий метнОп лизм фолиевой кислоты в синтезе нуклеиновых кислот; фор менты: пирофосфатаза; рибонуклеозидтрифосфатредуктплы, аргиназа; пептидаза. Кобальт способствует регуляции синтелп и кинетики катехоламинов при посредничестве кальция И магния.  Кобальт-кофактор тетрагидроптероил-глутамлт метилтрансферазы, метилмалонил-СоА-мутазы и других фор ментов участвует в процессах кроветворения и регенерации, продукции тиреоидных гормонов и биосинтезе миелина (Ли цын и соавт., 1991). Кобальт стимулирует лейкопоэз и про дукцию ФНО-а (Theocharis et al., 1991); нейтрализует in Vivo оксид азота, гиперпродукция которого при сепсисе вызывает шок, т.е. кобальт выступает антишоковым фактором при сен сисе, менингоэнцефалите, массивных хирургических опера­циях и синдроме раздавливания (Greenberg et al., 1995).

В последние годы появились новые данные о роли кобаль­та в нейропротективных механизмах. С одной стороны, ко­бальт может стабилизировать разнообразные рецепторы, в ча­стности кобальт потенциирует адрено- и норадренолитические эффекты (Anthony, 1995). Комплекс кобальта с АТФ оказывает антигипоксическое и нейропротекторное действие при диффузной хронической церебральной ишемии в эксперимен­тальной модели на кроликах страдающих гипертензией (Hegedus et al., 1995). С другой стороны, кобальт при поступлении в цитоплазму нейронов активирует так называемый фактор индуцирующий гипоксию-1 (HIF-1). Данный транскрипционный фактор играет значительную роль в процессе антистрессорной защиты мозга, предупреждении апоптоза и в механизмах клеточного цикла и роста нейронов (Bergeron et al., 2000). В эксперименте на мышах отмечено, что при избыточном введения витамина Ви, содержащего 4% кобальта (по весу), происходит накопление не только Со, но перераспределение других металлов в мозговой ткани, что подтверждает принцип взаимосвязи МаЭ и МЭ (Vassin, 2000). Исследования Жуковской, 1983, выявили увеличение со­держания Со, Си и Ni в мозге (особенно в затылочной до­ле, мозжечке и зрительном бугре) и тенденцию к снижению концентрации их во внутренних органах у детей с ДЦП

(умерших от пневмонии), при повышении содержания Са и Na.

Отклонения в обмене кобальта обнаружены при эндемическом Виллюйском энцефалите, поражающим исключительно коренное население Якутии (якуты, эвенки и эвены). При за-тлевании имеет место дисбаланс МаЭ и МЭ: наряду с дефи­цитом Со у больных имелся дефицит Са, Mg и Se и избыток содержания Na, К, Fe, Cr в организме больных (Жаворонков, 2000).

Органические соединения кобальта оказывают гипотен­зивное и коронарорасширяющее действие. Кобальт нейтрали­зует in vivo оксид азота, гиперпродукция которого при сепси­се вызывает шок, т.е. кобальт выступает антишоковым фак­тором при сепсисе, менингоэнцефалите, массивных хирурги­ческих операциях и синдроме сдавления.

Комплекс кобальта с АТФ оказывает антигипоксическое и нейропротекторное действие при диффузной хронической це­ребральной ишемии (в экспериментальной модели). С другой стороны, кобальт при поступлении в цитоплазму нейронов активирует так называемый фактор индуцирующий гипок-еию-1 (HIF-1), который играет значительную роль в процессе пнтистрессорной защиты мозга, предупреждении апоптоза и в механизмах клеточного цикла и роста нейронов.

В организме человека кобальт концентрируется преиму­щественно в печени, меньше - в щитовидной железе, надпо­чечниках, почках, лимфатических узлах, в поджелудочной железе.

Экзо- и эндогенный дефицит кобальта в организме чаще псего связан с заболеваниями органов пищеварения — атро-фическим гастритом, различными формами энтерита, сопро-пождающегося синдромом малабсорбции. При дефиците на­блюдается дегенерация центральной и периферической нерв­ной системы, дистрофия костей, усиление аллергии немед­ленного типа; возникает мегалобластическая анемия. Дефи­цит кобальта может также провоцировать развитие эндемиче­ского зоба, поскольку он необходим для нормального синтеза тироксина.

Кобальт — составная часть молекулы витамина Bi₂ недос­таток которого наиболее ощутим в местах быстрого деления клеток, например, в кроветворных тканях костного мозга, в органах иммунной системы, нервных тканях, в коже и слизи­стых оболочках. Наиболее характерными проявлениями дс фицита кобальта являются: анемии; дегенерация костного мозга; дегенеративные изменения в спинном мозге; наруше­ния функций нервной системы - депрессия, расстройства сип, ухудшение памяти; заболевания эндокринной системы (в т.ч. - эндемический зоб); нарушения менструального цикла; за« болевания системы кровообращения; гиперпигментация ко­жи.

Биогеохимические провинции с эндемическим дефицитом кобальта, что имеет место на территории России в Ярослав­ской области, являются местами эндемического распрострп-нения акобальтоза среди животных. У детей в этих районах отмечается снижение функции щитовидной железы, а также анемические состояния.

При дефиците кобальта могут беспокоить общая слабость, утомляемость, проявления дисфункции вегетативной нервной системы, нарушения чувствительности, перебои в работе сердца, хронические рецидивирующие инфекции, у детей замедление развития.

^ Токсические проявления химического элемента и его со­лей. Кобальт является промышленным ядом. Наиболее ток­сичны пыль металлического кобальта и пыль, содержащая смесь кобальта с вольфрамом и титаном, а также - хорошо растворимые в воде соли кобальта.

Избыток кобальта при контактном воздействии вызывает гиперкератоз кожи, хронический бронхит и интерстициаль-ный фиброз легких. Резорбтивное действие характеризуется -гиперлипидемией, артериальной гипотонией, миокардиопати-ей. Избыток кобальта блокирует тироидпероксидазу, вызывая гипотиреоз и гиперплазию щитовидной железы.

Физиологические дозы кобальта обладают гипотензивным, коронаролитическим свойствами, а лекарственные препараты кобальта могут предупреждать развитие дегенеративных из­менений нервной системы, применяются при анемиях, в т.ч. и железодефицитных или для стимуляции иммунологической активности. Известны следующие медикаментозные препара­ты, содержащие ион кобальта: коамид, ферковен, кобальта-мин, кобальтин, эритрофилл, монтавит.

---

Дата добавления: 2020-01-07; просмотров: 143; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!