Токсические проявления химического элемента и его (ей.

При широком терапевтическом применении соединений золота были достаточно хорошо изучены побочные эффекты препаратов. Ниже представлены наиболее характерные из них:

• морфо-функциональные изменения почек: альбумину­рия, микрогематурия, «золотые нефрозы», редко - острая по­чечная недостаточность;

• гематологические нарушения: лейкопения, тромбоцито-пеническая пурпура, гемолитическая анемия, агранулоцитоз;

• расстройства функций и структуры печени — токсиче­ский гепатит;

• нервно-психические проявления: периферические нев­риты, энцефалит;

• кожно-аллергические реакции в виде эксфолиативного дерматита, крапивницы, экзантем.

При приеме золотосодержащих препаратов отмечалась своеобразная побочная симптоматика в виде развития т.н. «золотого легкого», являющаяся по своей сути аллергическим пневмонитом.

Экспериментальные и клинические исследования.

Известна иммунологическая активность соединений золо­та. Так, показано, что соли золота и D-пеницилламин вызы­вают аутоиммунный синдром, аналогичный синдрому, разви­вающемуся в ответ на HgCl[2] у крыс Brown Norway, а также индуцируют васкулиты и увеличивают уровень мРНК интер-лейкина 4 (IL-4). Проведенное авторами исследование показа­ло, что выявленные гистологические изменения оказываются сходными с таковыми при воздействии всех данных агентов. Соли золота и D-пеницилламин вызывают менее выраженное увеличение мРНК IL-4, чем HgCl[2]. При этом, HgCl[2], но не другие агенты, вызывает продукцию антител к миелоперок-сидазе. Сделан вывод о том, что действие использованных агентов реализуется с участием активированных Th2 клеток (Quasim at all, 1997).

Ауротиомалат (ATM) — растворимый препарат золота, со­держащий золото в форме Аи{+}, используется как средство лечения ревматоидного артрита. Проведенным исследование достоверно показано, что ATM негативно модулирует биоло­гическое действие глюкокортикоидных гормонов (Гк) путем репрессии лиганд- и ДНК-связывающих функций и транс-шстиваторной активности рецептора Гк. Zn{2+} является ан­тагонистом ATM и блокирует ингибиторное действие ATM на активности рецептора Гк, причем эффекты Zn{2+} наблюда­ются при его физиологических концентрациях. Сделан вывод О том, что использование комбинаций ATM и Zn{2+} в лече­нии ревматоидного артрита весьма перспективно (Tanaka Hi-lotoshi at all, 1995).

Введение крысам Sprague-Dawley препарата золота ауро-тиокератината в дозе 500 мкг/кг внутримышечно вызывало его накопление в печени в количестве 0,57 мкг/г максималь­но через 12 часов. В почках максимальное накопление золота а количестве 9,6 мкг/г наблюдали уже через 3 часа после а ведения. Через 12 часов после введения золота содержание меди в цитозоле почек возрастало до 5 мкг/г. Содержание цинка в цитозоле и ткани печени и почек в целом при аведении золота не изменялось. 20% золота в цитозоле почек оказалось связанным с белками металлотионеиновой группы, В 70% - с высокомолекулярными белками. Это произошло уже через 6 часов после введения препарата. Авторы проведенной работы делают вывод о том, что золото индуцирует синтез металлотионеинов в цитозоле почек (Hinck-Kneip Christiane at all, 1996).

Полагают, что в основе действия тиолатов золота и селена при терапии ревматоидного артрита лежит ингибирование экспрессии генов в синовиальных клетках, в частности, по­средством блокирования связывания фактора АР-1. В экс­тракте клеток T-47D и MCF опухоли молочной железы чело­века удалось зарегистрировать снижение связывания белков с АР-1 сайтом, которое при концентрации золота 10 мкМ и се­лена 2 мкМ достигало 90%. Другие металлы переходной группы: кадмий, цинк, кобальт и никель также ингибировали связывание в АР-1 сайтах, но в более высоких концентраци­ях. Обстоятельные исследования проведенные в Гарвардском институте Cydney (2001) показали, что ингибирование зависит от Cys[272] и Cys[154] в ДНК-связывающих доменах Jun и Fos, соответственно. Замены CysSer приводят к потере чун ствительности опосредованной АР-1 транскрипции к золоту и селену. Действие обоих соединений специфично для комплек­са АР-1 и в десятки раз слабее в отношении связывания дру­гих факторов транскрипции — АР-2, TFIID или NF. Экспрес­сия репортерного гена ингибируется золотом и селеном (10 мкМ) только при наличии в промоторе АР-1 сайта.

Проведенным экспериментальным исследованием был изучен характер распределения препарата радиоактивного зо­лота по основным органам ретикулоэндотелиальной системы. Так, радиоактивный комплекс Аи (III) с 2-амино-2-гидроксиметил-1, 3-пропандиолом вводили 10-недельным нормальным мышам (12 мг/кг, в/б). Мышей забивали через 3, 24 и 48 ч и определяли активность на гамма-лучевом спек­трометре. Авторы проведенной научной работы установили, что поглощение комплекса Аи (III) почками, семенниками, печенью, кровью и селезенкой было высоким. В почках ско­рость поглощения комплекса была в четыре раза выше через 48 часов после инъекции (10% /г), чем через 3 часа после инъекции. Поглощение комплекса Аи (III) мышцами было в два раза выше через 48 часов после инъекции, чем - через 3 часа. Обратные соотношения наблюдали при измерении ак­тивности в крови и семенниках. В печени и селезенке ско­рость поглощения комплекса Аи (III) была одинаковой (We-ginwar at all, 1995).

В г. Ниросаки, в Японии были проведены исследования, в которых определяли уровни 15 химических элементов в пить­евой воде рядом с 34 заводами, после ее очистки. Предпола­галось, что элементы, обнаруженные в питьевой воде могут способствовать развитию колоректального рака. Для оценки результатов исследования использовался многократный рег­рессионный анализ, на основании которого был сделан вывод о том, что ионы золота, магния, селена, олова могут являть­ся факторами риска при раке толстой кишки (Kikuchi at all, 1999).

Роль микроэлементов — золота, меди, селена, цинка при лечении хронических воспалительных процессов в суставах остается не до конца выясненной. С одной стороны, эти эле­менты являются кофакторами в метаболизме суставной ткани

II принимают участие в функционировании иммунной систе­мы организма. С другой — данные о терапевтической активно­сти этих элементов, особенно золота до настоящего времени остаются противоречивыми. Авторами настоящей публикации сделано заключение о том, что роль микроэлементов, в част­ности золота, при лечении ревматоидных заболеваний суета-нов требует еще научного уточнения (Rosenstein at all, 1999).

Хлороглицилгистидинат золота (III) комплекса (GHAU) по эффективности при лечении рака А2780 яичников сравним с цисплатиной. Терапевтические возможности этого комплекса превышают таковые препаратов цинка, палладия, платины, кобальта. Предполагается, что данный эффект обусловлен присутствием в комплексе ионов золота (Carotti at all, 2000).

Проведено исследование воздействия препаратов, содер­жащих золото, на больных ревматоидным артритом. Обследо­вано 85 больных и 82 человек контрольной группы. У боль-пых отмечено значительное уменьшение титра в сыворотке крови IgGi, IgG2 и IgG3 no сравнению с контролем. Депрессия lgG4 была менее выраженной. Титр IgE не изменился. Дефи­цит иммуноглобулинов развился у 30% пациентов, прини­мавших золото и у 8,5% — контрольной группы. Связь между частотой побочных эффектов золота и иммунодепрессией не наблюдалась. Данным исследованием окончательно подтвер­жден иммуннодепрессивный эффект препаратов золота у больных ревматоидным артритом (Kiely at all, 2000).

При лечении больных ревматоидным артритом препара­тами золота, вводимыми парентерально, нередко возникают кожные реакции. В Институте ревматологии РАМН было проведен анализ историй болезни больных, у которых это яв­ление произошло. 40 пациентов с сероположительным ревма­тоидным артритом получали препарат Tauredon, «Byk Гуль­ден» (Германия). У 19 (47,5%) из них появились признаки разной степени выраженности лекарственного дерматита. 15-ти больным после уменьшения дозы препарата продолжали терапию золотом, а четырем больным она была отменена. На­личие дерматита само по себе еще не является основанием для прекращения лечения подобными препаратами. Необхо­димо лишь скорректировать дозу медикамента (Taukumova at all, 1999).

 

6.12. Иод

Iodum (I, в литературе встречается также символ  «J»), химический элемент VII группы периодической системы Д.И. Менделеева, атомный номер 53, атомная масса 126,9045. Галоген. Кристаллы черно-серого цвета с металлическим бле­ском. Иод открыл в 1811 г. французский химик Б. Куртуа. В 1813—1814 гг. Ж.Л. Гей-Люссак и английский ученый Г.Дэви доказали элементарную природу иода. В 1896 г. Бауман уста­новил, что основным иодсодержащим белком щитовидной железы является тироглобулин. Иод участвует в функциони­ровании щитовидной железы, обеспечивая образование ее гормонов - тироксина и трииодтиронина.

Суточная потребность в иоде взрослого человека составля­ет 100—150 мкг; она возрастает у беременных женщин, при работе с веществами, способными угнетать функцию щито­видной железы, например, резорцин, некоторые сульфанила­мидные препараты. Вопрос о верхней границе суточной по­требности иода на сегодняшний день не имеет однозначного ответа. Наибольшее количество иода не влияющее на функ­цию щитовидной железы, определяется разными авторами в пределах 500—1000 мкг/сутки, что соответствует обычному потреблению иода в США (Langer, 1996). В месте с тем, в Японии суточное потребление иода достигает несколько мил­лиграмм, что нам представляется как мегадоза в сравнении с Европейскими странами. При этом не прослеживается увели­чения частоты тиреоидных заболеваний (Nagataki, 1993).

За сутки иода поступает до 300 мкг, причем 59% из рас­тений, а — 33% из животной пищи, 4% — из воды, 4% — из воздуха. Иод быстро и целиком всасывается в тощей кишке. Всего в организме накапливается до 11—30 мг иода, из них в щитовидной железе концентрируются 16—40 ммоль/кг сухого вещества. Если содержание иода в железе снижается менее 8 ммоль/кг, то ее ткань гипертрофируется. В крови находится преимущественно белковосвязанный иод: неорганический — до 0,43 мкмоль/л, органический - 0,24 мкмоль/л. В секретах желудка и кишечника содержится приблизительно 70 мкг/100 мл иода. Выделяется с мочой от 9 до 1340 мкг/сутки этого микроэлемента; с калом — 20 мкг/сутки, причем при дисбактериОзе может нарушаться тонкокишечная реабсорб-

|ш и деконъюнгированных соединений иода с серой и глюку -

Овой кислотами. Период полуэлиминации иода из щито-иидной железы равен 120 суткам. 11отребность в иоде зависит от возраста и физиологиче-i КОГО состояния: в период полового созревания, во время бе­ременности и лактации она повышается. У женщин в первом фпместре беременности и у новорожденных наиболее крити­ческим представляется исключительно важным определение (фОВНЯ Т4, поскольку именно Т4, а не ТЗ является важным ДЛЯ процессов созревания мозга (de Escobar et al., 2000). У детей и подростков йодная недостаточность вызывает задерж-iv нервно-психического развития, но и снижение работоспо­собности» плохую успеваемость, нарушение полового разви-1ИЯ) склонность к хроническим заболеваниям. Согласно современным представлениям, суточная потреб­ность в иоде для европейских стран, включая Россию, состав-8яет: младенцы и дети до 6 лет — 90 мкг/сут; дети 7—10 лет -[20 мкг/сутки; подростки и взрослые 11—51 год — 150 мкг/сутки; беременные и кормящие — 200 мкг/сутки. Для синтеза тироксина используется активный иод, а не­которые иодиды поставляют сложный анион 1з, который за­нимает место активного иода и может вызывать зобогенный эффект с гипотиреозом. Блокируют транспорт иода в щито-иидную железу следующие элементы и химические соедине­нии: бром, астат, тиоцианат, селеноцианид, нитраты, которые образуются в организме, в частности, из органических нитри- i мои; перхлорат, перренат, роданиды, резорцин, салицилаты, пертехнетат. Ухудшают рлаар-бцию иода в кишечнике также и некоторые продукты питания, например, капуста, брюква, I ране, горчица черная и белая, клевер белый, кукуруза, просо, Ьбы,. Усиливают экскрецию иода с мочой: глюкокортикои- . ды, альдостерон. Трииодтиронин (ТЗ) образуется преимущественно на пе­риферии из Т4, причем концентрация ТЗ в 25 и более раз нише, чем Т4. Кроме того, ТЗ в 10 раз хуже связывается с Валком и, следовательно, именно он идет к тканевым рецеп­торам. При уменьшении уровня свободного Т4 увеличивается ныход тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) и повышается синтез гормонов в щитовидной железе. Соли иода всасываются в верхнем отделе тонкого кишсч ника и через кровеносную систему поступают в щитовидную железу. Тиреоидный эпителий обладает свойством актинии накапливать иодиды против градиента концентраций. Под влиянием фермента тиреоидной пероксидазы иодид окисляет ся в элементарный иод и включается в основной белок щи то видной железы тиреоглобулин, т.е. «органифицируется». Иод присоединяется к тирозильным остаткам этого белка, образуй моноиодтирозин и дииодтирозин, а последующая их кондеп сация приводит к образованию трииодтиронина и тетраиод тиронина (тироксина) - ТЗ и Т4 - пока в составе молекулы тиреоглобулина. Процесс иодирования тиреоглобулина и сии теза Т4 и ТЗ происходит на апикальных микроворсинках ти реоцитов, обращенных в просвет фолликула. Затем иодиро ванный тиреоглобулин секретируется в полость фолликул м, где и хранится  в составе коллоида, и лишь небольшая сш часть поступает в кровоток. Таким образом, тиреоглобулин, главный компонент коллоида, выполняет функции матрицы для синтеза тиреоидных гормонов и их депонирования. Главным регулятором роста, дифференцировки и функ ционирования тиреоцитов является ТТГ гипофиза. Этот гор­мон влияет на большинство этапов обмена иода. Регуляции синтеза и секреции тиреоидных гормонов осуществляется но принципу отрицательной обратной связи: высокий уровень Т4 и ТЗ подавляет продукцию ТТГ, а низкий - стимулирует. Синтез и секреция ТТГ, в свою очередь, стимулируется тирео-тропин-рилизинг-гормоном гипоталамуса (тиролиберином). Таким образом, секреция гормонов щитовидной железы происходит под стимулирующим влиянием тиреотропного гормона (ТТГ) гипофиза и начинается с процесса резорбции коллоида, который в виде капель захватывается апикальной поверхностью тиреоцитов. Далее, под влиянием ферментом протеаз и пептидаз Т4 и ТЗ- отделяются от молекулы тиреог­лобулина и диффундируют в кровь. В течение суток щито­видная железы продуцирует около 90 мкг Т4 и 10 мкг ТЗ, Наряду с тиреоидными гормонами, в результате протеолилп тиреоглобулина отделяются также молекулы негормональных иодированных аминокислот моноиодтирозина и дииодтирози-на. Они деиодируются в тиреоидных клетках, а освободив-шийся иод вновь включается в описанный выше цикл. Повторная утилизация иода представляет собой важный меха­ники его сохранения. Тиреоидные гормоны, поступающие в кровоток, связы-ишотся транспортными белками - тироксинсвязывающим глобулином, транстиретином и альбумином, однако это не-шстивная фракция гормонов, на которую приходится более 09% общих Т4 и ТЗ. Биологические эффекты тиреоидных гормонов осуществляются их свободными фракциями, не свя-N иными с белками - свободным Т4 и свободным ТЗ. Их до­ил в составе общих тиреоидных гормонов очень мала - 0,02-0,05% общего Т4 и 0,2-0,5% общего ТЗ. Т4, который синте­зируется исключительно щитовидной железой, деиодируется и периферических тканях, главным образом в печени, поч­ках, мышцах, гипофизе, в результате чего образуется ТЗ. В норме 80% ТЗ образуется именно на периферии из Т4 и толь­ко 20% продуцируется щитовидной железой. Процесс образо-ипния ТЗ очень важен для проявления биологического эффек­та Т4. ТЗ проникает в ядра клеток, связывается с ядер­ными рецепторами, что опосредует транскрипцию ТЗ-аависимых генов. На уровне генома реализуются основные эффекты тиреоидных гормонов, но они оказывают и внеге-номное действие на уровне плазматической мембраны клеток, цитоплазмы, митохондрий, влияя на транспорт аминокислот, Сахаров, кальция. В печени часть Т4 и ТЗ образуют соедине­ния с глюкуроновой кислотой, которые выводятся с желчью в кишечник, где расщепляются. Часть иода снова всасывается в кровь (механизм сохранения иода), а часть выводится с ка­лом. Другой путь катаболизма тиреоидных гормонов - деза-минирование и декарбоксилирование боковой аланиновой це­пи с образованием три- и тетраиодтироуксусной кислот. Вы­деление иода из организма осуществляется преимущественно через почки (70-80%). Период полужизни (полувыведения) Т4 составляет около 7 суток, ТЗ - около 1 суток. Биологиче­ская активность у них также разная: у ТЗ в 3-5 раз актив­нее, чем у Т4. Через гормоны щитовидной железы иод участвует в росте и дифференциации клеток всех тканей, поглощении кислоро­да и митохондриальном дыхании с регуляцией протонного шунта и, следовательно, в метаболизме всех видов и теплооб­разовании, но в особенности - индукции генов по синтезу глюкокиназы, альфаглицеролтрифосфатдегидрогеназы, мя-латдегидрогеназы, ферментов орнитинового цикла; в образо­вании пептидных связей, работе транспортной РНК; в регу­ляции трансмембранного транспорта натрия и гормонов. Более 30 миллионов людей в мире, согласно данным ВОЯ (2000) страдают поражениями мозга, вследствие эндемиче­ской недостаточности иода. Механизм нейрохимической ак­тивности иода связан с его эссенциальной ролью в биосинтезе тиреоидных гормонов. Тиреопатии, эндемическая патология щитовидной железы, и связанная с ними интеллектуальная отсталость (йодный кретинизм) является чрезвычайно акту­альной и недостаточно разработанной проблемой в России (Велданова, 2001) и странах третьего мира (Индия, Бангла­деш, и другие) (Durkin et al., 2000). Дефицит иода наиболее характерен для высокогорья или большой удаленности от океана. Эндемична по иоду и значительная часть террито­рии России. Это Забайкалье, Алтай, Тува, Северный Кавказ, Башкортостан, Ивановская, Ярославская область и т. д. Де­компенсация и утяжеление иоддефицитных заболеваний обу­словлены не только прекращением йодной профилактики, но и изменением структуры питания населения России, в том числе детей. В последние годы продолжается снижение по­требления наиболее ценных в биологическом отношении пи­щевых продуктов, содержащих иод — морской рыбы и море­продуктов, мяса и мясопродуктов, молока и молочных про­дуктов, яиц, фруктов и овощей. При дефиците иода возникает эндемический зоб с гипо­тиреозом, проявляющийся замедлением всех видов обмена веществ, развитием своеобразного заболевания - микседемы. Помимо этого, для недостатка иода в организме характерны артериальная гипертензия, отставание в росте и умственном развитии у детей; тератогенный эффект у плода, глухонемота, спастические параличи; бесплодие. Возможно формирование болезни Хасимото, т. е. аутоиммунного лимфоматозного ти-реоидита с резкой болезненностью области щитовидной же­лезы и иррадиацией боли в ухо. Этому может способствовать наличие в некоторых пище­вых продуктах гойтерогенов (зобогенных веществ). Гипертро­фия щитовидной железы иногда возникает при недостатке в питании кобальта, меди, молибдена, кальция, а также при употреблении солей иода в избыточном количестве, например, О морскими водорослями в некоторых районах Японии. Постоянный недостаток иода приводит, в первую очередь, к снижению синтеза и секреции основного гормона щитовид­ной железы Т4, что по принципу обратной связи стимулирует синтез и секрецию ТТГ гипофизом. Под его влиянием усили-иается поглощение иодида щитовидной железой из циркули­рующей крови, стимулируется синтез тиреоидных гормонов, причем синтезируется относительно большее количество ТЗ, для которого требуется меньше иода, чем для Т4, ускоряется кругооборот иода в щитовидной железе. Все это — адаптаци­онные механизмы экономии иода. Вместе с тем, под влияни­ем ТТГ происходят пролиферация тиреоцитов и накопление коллоида в фолликулах. Так формируется зоб — диффузный, узловой, диффузно-узловой, многоузловой. Детям и подро­сткам свойствен диффузный зоб, взрослым - узловые формы :юба. С морфологической точки зрения это коллоидные в раз­ной степени пролиферирующие зобы. С клинической точки зрения эндемический зоб на протяжении многих лет может быть эутиреоидным. Уровень ТТГ в крови у этих больных ос­тается в пределах нормы, поскольку адаптация к иоддефици-ту приводит к установлению равновесия на новом уровне — эутиреоидное состояние сохраняется за счет увеличения объе­ма щитовидной железы. Когда же ее компенсаторные воз­можности оказываются исчерпанными, развивается гипотире­оз и другие иоддефицитные заболевания. В настоящее время к иоддефицитным заболеваниям отно­сят снижение фертильности, мертворождения, врождённые аномалии развития, повышенную перинатальную смертность, кретинизм, зоб эутиреоидный или с гипотиреозом или много­узловой токсический, задержку психического и физического развития у детей и подростков, ухудшение интеллектуальных способностей у взрослых. Все эти последствия йодного дефи­цита связывают с недостаточной продукцией тиреоидных гормонов и компенсаторными реакциями, направленными на преодоление этой недостаточности. Дефицит иода, а следовательно и дефицит тиреоидных гормонов — даже относительный и тем более абсолютный -приводит у детей к значительно более тяжелым последстви­ям, чем у взрослых, причем, чем младше ребенок, тем тяжелее последствия иоддефицита. Даже легкий недостаток иода, которому подвергается плод, отрицательно влияет на после дующее нейропсихическое развитие. Самым тяжелым проли лением иоддефицита является кретинизм - неизлечимая па- тология. Для него характерны тяжелая умственная отсти-лость, низкорослость, деформация скелета, глухонемота. Выделяют неврологическую и микседематозную формы кретинизма. Первую объясняют недостаточностью тиреоидных гормонов в критическом периоде развития плода - в на­чале второго триместра беременности. Микседематозную фор­му считают следствием хронического гипотиреоза на поздних этапах внутриутробного развития и периода раннего детства. Следует отметить, что развитию зоба может способство­вать любой фактор — внешний или внутренний - нарушаю­щий нормальный процесс использования иода щитовидной железой даже в ответ на нормальные концентрации ТТГ. Не­маловажное значение имеет техногенное загрязнение биосфе­ры. Установлено, что некоторые компоненты промышленных отходов как, например, тиоцианаты и их производные оказы­вают струмогенное действие. Дисбаланс ряда МЭ, как, напри­мер, цинка, селена, кобальта, марганца, меди, ртути, кадмия и др., может оказывать потенцирующее влияние на дефицит иода или препятствовать его усвоению щитовидной железой даже в условиях его нормального потребления. К числу внешних факторов относится однообразное питание с недоста­точным содержанием незаменимых аминокислот и высоким содержанием пищевых струмогенов. У жителей областей, пострадавших от аварии ЧАЭС, де­фицит иода в окружающей среде обусловил повышенное на­копление его радиоактивных изотопов в щитовидной железе, что увеличивает риск развития онкологических заболеваний, особенно у детей. Пищевые зобогенные вещества вызывают нарушение син­теза тиреоидных гормонов и повышение продукции ТТГ, при­водящее к гипертрофии щитовидной железы. К ним относят­ся гойтерогены, содержащиеся в сырой капусте и всех видах крестоцветных — редиска, репа, брюква, а также в кукурузе, маниоке, просе, бобах, в горчичных маслах, органических нитрилах. Влияние части из них может предупреждаться до­полнительным поступлением иода, а некоторые действуют не- зависимо от присутствия йода в организме (в такой ситуации гнииси иода не только не дают положительный эффект, а способствуют прогрессированию гипотиреоидного зоба. Гой-терогенные вещества могут переходить в молоко, которое составляет значительную часть пищевого рациона детей и может оказывать таким путем зобогенное действие.    

---

Дата добавления: 2020-01-07; просмотров: 155; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!