Мембранопатии (эритроцитопатии).
Строение мембраны эритроцита в норме:
Cпектрин, актин, тропомиозин и белок 4.1 формируют сеть, составляющую основу субмембранного слоя.
Гликофорины и белок третьей полосы (анионный канал) пронизывают липидный бислой. Длинные цепи полисахаридов ковалентно связаны с этими белками на наружной поверхности клетки.
Анкирин и белок 4.2 формируют мост между спектрином и белками транспорта анионов. Белок 4.1 соединяется с гликофорином (GP-C). Фосфолипиды бислоя включают фосфотидилхолин (PC) и сфингомиелин (SM), которые по-преимуществу локализованы в наружном слое мембраны, фосфатидилсерин (PS) и фосфатидилэтаноламин (PE), которые локализованы по-преимуществу во внутреннем слое мембраны.
4 типа наследственных аномалий мембраны ЭЦ:
1. Наследственный сфероцитоз (дефект субмембранных белков; чаще всего – снижено содержание спектрина => нарушается крепление к спектрину белка анкирина; реже – дефект самого анкирина; еще реже – дефект протеина 4.2 и даже – белка 3 полосы).
2. Наследственный эллиптоцитоз
(дефект структуры субмембранного белка 4.1 => нарушениe его ассоциации со спектрином => нарушение взаимодействие альфа – и бетаспектринов => изменение формы и укорочение жизни Er).
3. Наследственный пиропойкилоцитоз
(редкая тяжелая форма эллиптоцитоза. Кроме эллиптоцитов формируются микросфероциты и фрагментированные Er).
4. Наследственный стоматоцитоз
(дефект катионной проницаемости мембраны может вызвать изменение формы эритроцита – в эритроците образуется поперечная щель).
|
|
|
Наиболее клинически значимой из данных ГА является наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара):
Патогенез. Дефект субмембранного слоя обусловливают:
- Заметный дефицит спектрина (на 75 -90%).
Уровень сфероцитоза, снижение уровня осмотической стойкости и тяжесть анемии коррелируют со степенью дефицита спектрина.
- Сниженный по количеству или дефектный по структуре белок анкирин, связывающий спектрин с белком 3
(белок, формирующий транспортный канал анионов).
- Сочетанный дефект снижения содержания спектрина в сочетении с нарушенным связыванием спектрина с белком 4.1 => Нарушение работы анионного канала транспорта Na => возросшая активность Na/K АТФазы и повышенный уровень гликолиза.
- Белки ПМ образуют ассоциации с ионами Ca++ .
Для нейтрализации эффекта связывания Ca++ с мембраной, необходимы большие количества АТФ (!) => Формирование сфероцитов
Продолжительность жизни сфероцита 7 - 15 дней. Они активно разрушаются в селезенке.
Клиника: анемия, спленомегалия, преходящая желтуха, миокардиопатия, дисфункция спинного мозга, язвы на ногах, хороший ответ на спленэктомию, кризы (гемолитические, апластические, мегалобластические).
|
|
|
Лабораторные показатели. Кровь: ретикулоцитоз, возросшее среднее число Hb в клетке, сфероцитоз, сниженная осмотическая стойкость, тест Кумбса (-), уменьшение спектрина в ЭЦ, билирубинурия, уробилиногенурия.
Реакция Кумбса прямая (прямой антиглобулиновый тест)
Прямая проба Кумбса применяется для выявления антител или компонентов комплемента, фиксированных на поверхности эритроцитов. Если на поверхности эритроцитов фиксированы антитела или компоненты комплемента, добавление антиглобулиновой или антикомплементарной сыворотки вызывает агглютинацию эритроцитов.
В норме реакция Кумбса отрицательная.
Положительно при:
· аутоиммунном гемолизе;
· гемолитической болезни новорожденных;
· лекарственной иммунной гемолитической анемии;
· гемолитических трансфузионных реакциях.
Реакция Кумбса непрямая
Непрямая реакция Кумбса позволяет обнаружить антитела к эритроцитам в сыворотке. Демонстрирует присутствие в плазме пациента неожидаемых антител к АВО- и резуссовместимым эритроцитам. Агглютинация показывает, что сыворотка содержит антитела к антигенам, имеющимся на поверхности реагентных эритроцитов.
|
|
|
В норме реакция отрицательная.
Положительно при:
· присутствии аллоантител;
· присутствии аутоантител.
Костный мозг: эритробластоз, ретикулоцитоз, базо- и полихроматофильный нормоцитоз.
Гемоглобинопатии.
Это хронические ГА, вызванные укорочением сроков жизни ЭЦ из-за наличия в последних мутантного гемоглобина.
Нормальный гемоглобин взрослого представлен тремя фракциями:
· HbA 97%
· HbA2 2%
· HbF 1%
В ходе эмбриогенеза структурные гены, кодирующие синтез каждой глобиновой фракции, последовательно активируются и выключаются, обуславливая выработку эмбриональных, фетальных и взрослых гемоглобинов.
Гемоглобинопатии являются ярким примером работы эволюции по отбору наследуемых стабильных изменений генома, дающих мутантным особям преимущества. Так гены, обусловливающие развитие летальных заболеваний у гомозигот, защищают гетерозигот от смертельных воздействий малярийного плазмодия.
Наследственные нарушения выработки гемоглобина:
1. Структурные варианты гемоглобина – одиночные аминокислотные замены в структуре глобина (СКА).
2. Уменьшение выработки глобиновых цепей одного или более типов (талассемии).
|
|
|
Серповидно-клеточная анемия (СКА):
Er вытянутые и в форме полумесяца – циркулирующие клетки необратимо измененной формы.
Патогенез: точковая мутация в гене, кодирующем аминокислоту в 6 положении бета цепи à глутамин заменяется на валин. Деоксигенированный Hb S в 50 раз менее растворим, чем Hb A à образование геля и формирование серповидных клеток. Серповидные клетки менять свою форму не способны и их скопления закупоривают микрососуды (окклюзии) à инфаркты в селезенке, КМ.
Талассемии:
Гетерогенная группа менделирующих нарушений, характеризующаяся снижением выработки одной или нескольких нормальных глобиновых цепей => Относительный избыток других глобиновых цепей => образование нерастворимых включений внутри эритроцита => возрастание внутрикостномозгового неэффективного эритропоэза и распад зрелых эритроцитов.
Микроцитарные и гипохромные Er напоминают эритроциты при железодефиците. Многие Er имеют эллиптическую и каплевидную форму; также очень характерна мишеневидная форма.
Энзимопатии.
Метаболические пути в ЭЦ:
Эритроцит – метаболически активная клетка. Большая часть глюкозы метаболизирует в ходе гликолиза (89-97 %), обеспечивая потребности клетки в АТФ, остальная глюкоза расщепляется в реакциях пентозногоцикла (3 - 11 %), обеспечивающего образование необходимого количества НАДФ.Н2.
Водород НАДФ.Н обеспечивает: (1) существование глютатиона в восстановленой форме и (2) сохранение активности каталазы.
Восстановленный глютатион (GSH), тиоловые группы которого составляют
96% общего количества SH-групп эритроцита, необходим:
· для предохранения ферментов от инактивирования,
· для ограждения ПМ эритроцита от действия перекисей,
· для предотвращения окислительного денатурирования Нb.
Недостаточность активности ключевых ферментов гликолиза è
снижение выработки АТФ è
сокращение продолжительности жизни
Er è хронический гемолиз средней и тяжелой форм.
Дефект гликолиза (аутосомно-рецессивный пируваткиназный дефицит):
Мутация структурного гена è появление мутантного фермента è Нарушение превращения фосфоэнолпируват à пируват è дефект гликолиза (неспособность генерировать АТФ) è нарушение функции K-Na - насоса è потеря ионов Калия è дегидратация дефектных Er и Rtz , потеря эластичности мембран è секвестрация и фагоцитоз Er макрофагами селезенки.
Клинические формы:
1) ГБН. У гомозигот. Течение может осложниться "ядерной желтухой" со смертельным исходом в течение первой недели жизни.
В случае выживания - хроническая ГА с частыми гемолитическими
кризами и общей отсталостью физического развития ребенка.
2) хроническая несфероцитарная анемия. Хронический внесосудистый гемолиз со сплено- и гепатомегалией: гипербилирубинемия, уробилинурия. Гемолитические кризы, индуцируемые инфекцией. Осложнения - желчекаменная болезнь, панкреатит.
Недостаточность ферментов пентозного цикла:
Сопряжена с недостатком системы глутатиона => чаще всего анемия, спровоцированная лекарствами.
Дефицит глюкозо-6-фосфат ДГ
Наследуется сцеплено с Х-хромосомой. В мире насчитывается 100 млн человек с недостаточностью гл-6-ф-ДГ, у которых может развиться:
· ГБН
· Тяжелая анемия при лечении рядом медикаментов
· Анемия после употребления в пищу конских бобов (Vicia fava) = фавизм. [производное пиримидина изоумарил, содержащееся в конских бобах, вызывает быстрое падение концентрации GSH и SH - групп белков в мембране эритроцитов, имеющих дефицит гл-6-ф-ДГ. Болеют чаще дети 1-14 лет, М:Ж = 5:1]
Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 478; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!