Показания для клинического применения
Нозологическая классификация по МКБ-10
(1994) показаний для применения церебролизина
включает в себя:
• F00 — деменция при болезни Альцгеймера.
F01 — сосудистая деменция. F03 — деменция не-
уточненная. F04 — органический амнестический
синдром, не вызванный алкоголем или другими
психоактивными веществами. F07.1 — постэнце-
фалитный синдром. F07.2 — постконтузионный
синдром. F32 — депрессивный эпизод и эндоген-
ная депрессия, резистентная к антидепрессан-
там. F70–F79 — умственная отсталость. F81 —
специфические расстройства развития учебных
навыков.
• G46 — сосудистые мозговые синдромы при це-
реброваскулярных болезнях. G93.4 — энцефало-
патия неуточненная.
• I 64 — инсульт, не уточненный как кровоизлия-
ние или инфаркт. I 67.9 — цереброваскулярная
болезнь неуточненная. I 69 — последствия цере-
броваскулярных болезней.
• R41.8.0 — расстройства интеллектуально-
мнестические. R62 — отсутствие ожидаемого
нормального физиологического развития.
• S06 — внутричерепная травма, состояние по-
сле хирургического вмешательства на мозге.
S06.0 — сотрясение головного мозга.
Учитывая данные последних современных иссле-
дований, спектр показаний для применения цере-
бролизина может быть более расширенным.
Экспериментал ьные исследования
Церебролизина
Тканевые препараты и культуры нейронов
В первых публикациях по церебролизину было
|
|
|
продемонстрировано влияние гидролизатов из моз-
га на рост нервных волокон в культуре. На эмбрио-
НAУчНЫЕ ОБЗОРЫ
36 ОБЗОРЫ ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ТОМ 7/2009/4
нах крыс установлено воздействие церебролизина
на число и размеры нейронов, скорость и фазы ми-
тоза, увеличивалась миграция ненейрональных кле-
ток. Это исследование одним из первых подтверди-
ло, что в составе церебролизина и гидролизатов из
мозга присутствуют физиологически активные фак-
торы, непосредственно влияющие на рост эмбрио-
нальных нейронов [Lindner G. et al., 1975].
В работах H. Sommer, J. Quandt (1973) было уста-
новлено, что церебролизин ускоряет развитие го-
ловного мозга у молодых крыс, при этом этот фено-
мен сопровождался активацией и пролиферацией
глиальных элементов и ранней дифференцировкой
кортикальных структур и, соответственно, стимули-
рованным развитием цитоархитектуры мозга. Ран-
ние ламинарные образования эндоплазматического
ретикулума и большое число вновь возникающих
рибосом были отчетливо документированы элек-
тронной микроскопией. Одновременно выявлялась
активация и пролиферация митохондрий и рибосом
в структурах гипофиза, сопровождавшаяся увели-
|
|
|
ченной продукцией секреторных гранул.
На эксплантатах мозга и периферических не-
рвов куриных эмбрионов и постнатальных цыплят
было установлено, что церебролизин стимулировал
клеточную миграцию в зонах роста в гиппокампе и
в тригеминальном ганглии. Потенцируя созрева-
ние и дифференцировку нейронов, церебролизин
на треть увеличивал число рибосом в нейронах.
В контрольных опытах с пирацетамом и мекломе-
ноксатом было установлено тормозящее действие
препарата на дифференцировку нейронов и рост
волокон. В последующих гистохимических иссле-
дованиях изучались ультраструктурные измене-
ния нейрогенеза — число гранулярных нейронов в
зубчатой бороздке гиппокампа, цитоархитектони-
ка клеток, структура дендритов и дендритных раз-
ветвлений. Церебролизин, наряду с акустической
стимуляцией и другими воздействиями, активно
способствовал постнатальному нейрогенезу, свя-
занному с увеличенным синтезом белков [Wenzel J.
M., 1981].
Было проведено сравнительное изучение влия-
ния церебролизина и интерлейкина-1 на функцию
клеток микроглии [Lombardi V. R. et al., 1999]. Акти-
вация микроглии культуры клеток крысиного мозга
вызывалась in vitro липополисахаридом. Результаты
|
|
|
показали, что церебролизин обладал выраженной
нейроиммунотрофической активностью, снижая
развитие воспалительных явлений в ткани и пре-
пятствуя гибели нейрональных структур. При этом в
сравнении с NGF, BDNF и NT-3, церебролизина пока-
зал большую эффективность действия [Alvarez X. A.
et al., 2000].
На культурах нейронов дорзального корневого
ганглия, цилиарного ганглия и симпатического ство-
ла 10-дневных куриных эмбрионов церебролизин
(препарат FPF-1070) значительно усиливал нейро-
генез, однако его выраженность была различной в
исследованных группах нейронов. Таким образом,
результаты свидетельствовали о специфической,
субпопуляционной нейротрофной активности цере-
бролизина [Satou T. et al., 2000].
Вводимый «пожилым» крысам, возраста 24-х
месяцев, церебролизин увеличивал синаптическую
плотность нейронов (тест на иммунореактивность
синаптофизина) в гиппокампе, зубчатой извилине и
энторинальной коре мозга [Reinprecht I. et al., 1999].
На модели цитотоксического стресса, вызывае-
мого пониженным содержанием сыворотки в инку-
бате, было установлено стимулирующее влияние
церебролизина на аксональный рост клеток телэн-
цефалона, максимально выраженное в 4– сутки
развития эмбриона. В данном случае препарат за-
|
|
|
щищал нейроны от дегенерации, моделируемой в
искусственной среде с ограниченным содержанием
аминокислот [Hartbauer M. et al., 2001].
На культуре прогениторных клеток зубчатого
ядра крысы Y. Tatebayashi et al. (2003) исследова-
ли значение нейротрофических факторов среды
на развитие аксональной поляризации нейронов.
Церебролизин, вводимый животным внутрибрю-
шинно, значительно стимулировал дифференци-
ровку структур прогениторных клеток гиппокампа
и снижал показатели спонтанного апоптоза. Одно-
временно было продемонстрировано позитивное
влияние церебролизина на физиологические пока-
затели ориентировки и запоминания в водном ла-
биринте Морриса. Исследования на культуре нерв-
ных клеток позволили сделать общий вывод о том,
что церебролизин способствует модуляции ми-
кроокружения развивающихся клеток гиппокампа,
увеличению нейрогенеза и функциональному со-
зреванию нейрональной сети за счет тормозящего
влияния на апоптические процессы [Tatebayashi Y.
et al., 2003].
Окислительный метаболизм
В первых экспериментальных работах было уста-
новлено, что внутрибрюшинное введение цере-
бролизина в течение нескольких дней пятикратно
увеличивало устойчивость крыс к аноксии. Эффект
коррелировал с пропорцией аминокислот, олиго-
пептидов и нуклеотидов, содержавшихся в препара-
те [Trojanova M. et al., 1976]. Также было обнаруже-
но, что плоды беременных крыс оказывались более
резистентными к аноксии, если матери предвари-
тельно получали инъекции церебролизина. Препа-
НУu1095 чНu1067 ЫЕОu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы
Тu1054 ОМ7/2009/4 Оu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы Пu1054 О Кu1051 ЛИu1053 НИu1063 ЧЕu1057 СКu1054 ОЙФu1040 АРu1052 МАu1050 КОu1051 ЛОu1043 ГИu1048 И ИЛu1045 ЕКu1040 АРu1057 СТu1042 ВЕu1053 ННu1054 ОЙТu1045 ЕРu1040 АПu1048 ИИ37
рат увеличивал устойчивость к высотной гипоксии
(пребывание в горах на высоте более 3300 метров)
у морских свинок, кроликов, саламандр и значи-
тельно быстрее восстанавливал функциональное
состояние кроликов после асфиксии в сравнении с
терапией витаминами, прокаином и др.
В 1972 и 1974 гг. S. Hoyer исследовал влияние це-
ребролизина на кровоток и окислительный обмен в
головном мозге. Препарат оказывал положительное
действие на крыс, отравленных флорицином (тест
по восстановлению ЭЭГ) и увеличивал транспорт
глюкозы через гематоэнцефалический барьер. В по-
следующих работах при введении церебролизина
крысам в течение 3–4 дней было обнаружено сни-
жение уровня молочной кислоты и, наоборот, граду-
альное увеличение респираторной активности in vitro
в гомогенатах головного мозга. Эксперименты, про-
деланные на животных различных возрастных групп,
выявили максимальное действие церебролизина на
гомогенатах мозга постнатальных (до 2-х недель) крыс
и возрастных животных 12–8 месяцев [Windisch M.,
Piswanger A., 1985; Wronski R. et al., 1985].
Антиоксидантный системный эффект церебро-
лизина был продемонстрирован на крысах с по-
вреждением передней бахромки гиппокампа. После
7-дневного введения церебролизина оперирован-
ным животным, было выявлено снижение активно-
сти каталазы и супероксиддисмутазы [Gonzalez M. E.
et al., 1998]. При исследовании группы глютатион-
зависимых ферментов (глютатион-S-трансфераза,
глютатион-редуктаза и глютатион-пероксидаза) в
головном мозге крыс с септо-гиппокампальным по-
вреждением, выявилось существенное снижение
активности этих энзимов в гиппокампе, при этом
церебролизин тормозил активность глютатион-S-
трансферазы у здоровых животных, но не влиял на
активность ферментов в пораженном мозге [Cruz R.
et al., 1998]. При исследовании образования ги-
дроксилрадикалов в постишемический и реперфу-
зионный периоды окклюзионной ишемии мозга,
обнаружено нивелирующее действие церебролизи-
на. Препарат играл важную роль в предупреждении
апоптоза [Sugita Y. et al., 1993].
Еще один механизм нейропротективной актив-
ности церебролизина связан с изучением специфи-
ческого гена транспортера глюкозы (BBB-GLUT-1)
через гематоэнцефалический барьер (Blood-Brain
Barrier). Активность этого транспортера меняется в
различных патофизиологических состояниях, вклю-
чая болезнь Альцгеймера. Поскольку ишемическая
патология мозга напрямую зависит от уровня снаб-
жения клеток глюкозой, фактору GLUT-1 придается
большое значение. Экспрессия гена BBB-GLUT-1
включается в различных патологических ситуаци-
ях и может модулироваться нейротрофическими
факторами. В культуре эндотелия капилляров моз-
га церебролизин увеличивал содержание GLUT-1
в первые 1– часа после аппликации препарата
и препятствовал снижению уровня GLUT-1 после
действия ингибитора актиномицина D [Boado R. J.,
1995]. Дальнейшие исследования показали, что
эффект церебролизина сопряжен с экспрессией
гена GLUT-1 в культуре эндотелиальных клеток за
счет механизма, не зависимого от протеинкиназы С
[Boado R. J., 1996; 1998].
Активность транспортера глюкозы через ге-
матоэнцефалический барьер исследовалась при
перфузии сонной артерии с использованием [3H]-
диазепама в качестве маркера церебрального
кровотока. Однократное и длительное введение
церебролизина значительно увеличивало зону про-
ницаемости головного мозга для меченой глюкозы
по сравнению с контролем. В лобной доле концен-
трация [3H]-диазепама возрастала в 1,6–,9 раза.
Увеличение активности транспортера глюкозы через
гематоэнцефалический барьер коррелировало с по-
вышенным содержанием белка GLUT-1. Следует по-
лагать, что комплекс нейротрофических факторов,
входящих в состав церебролизина, позитивно влия-
ет на транспорт глюкозы к тканям мозга путем уве-
личения экспрессии гена BBB-GLUT-1 [Boado R. J. et
al., 1999].
Влияние церебролизина и пептидной фракции
ЕО21 на GLUT-1 было исследовано на крысах раз-
личных возрастных групп. Установлено, что плот-
ность иммунореактивных меток GLUT-1 была более
высокой у животных 2-х месячной группы, а у «воз-
растных» 2-х летних крыс ЕО21 не оказывал такого
действия. Повышение уровня GLUT-1 и улучшенное
обеспечение мозга глюкозой, наблюдаемые под
влиянием церебролизина, служат объяснением бо-
лее высоких показателей памяти и навыков поведе-
ния, установленные в экспериментах [Gschanes A. et
al., 2000].
Медиаторные процессы
В первых исследовательских работах на живот-
ных изучались периферические эффекты церебро-
лизина. У декапитированных лягушек с удаленным
спинным мозгом многократные инъекции препарата
блокировали вагусный кардиальный рефлекс. Цере-
бролизин увеличивал также активность холинэстера-
зы и тормозил эффекты ацетилхолина. Это действие
было специфичным именно для церебролизина, по-
скольку немозговые гидролизаты или комбинации
аминокислот таких реакций не обнаруживали.
В более поздних исследованиях было установ-
лено, что препарат FPF1070 способствовал реге-
НУu1095 чНu1067 ЫЕОu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы
38 Оu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы Пu1054 О Кu1051 ЛИu1053 НИu1063 ЧЕu1057 СКu1054 ОЙФu1040 АРu1052 МАu1050 КОu1051 ЛОu1043 ГИu1048 И ИЛu1045 ЕКu1040 АРu1057 СТu1042 ВЕu1053 ННu1054 ОЙТu1045 ЕРu1040 АПu1048 ИИТu1054 ОМ7/2009/4
нерации холинергических нейронов септального
ядра после перерезки передней бахромки мозга
крысы [Akai F. et al., 1992]. Согласно концепции
Lapchak et al. (1993) дегенерация мозговых струк-
тур, обусловленная деафферентацией холинер-
гических нейронов, приводит к ограничению ак-
тивности нейротрофических факторов мозга.
Внутрижелудочковая инфузия NGF способство-
вала сохранению холинергической активности
нейронов поражаемой зоны бахромки свода гип-
покампа, но снижала эффект церебролизина. Од-
нако при этом церебролизин значительно лучше
восстанавливал поведенческую активность жи-
вотного, нежели NGF или bFGF [Francis-Turner L. et
al., 1996].
При исследовании аденозиновой системы уста-
новлено, что церебролизин вызывал торможение
синаптической нейротрансмиссии в зоне СА1 гип-
покампа крысы. Дополнительный анализ показал,
что действие церебролизина является именно пре-
синаптическим и может быть ограничено приме-
нением специфического блокатора А1 рецепторов
аденозина, а поскольку церебролизин не содержит
в своем составе аденозин, его действие на рецепто-
ры аденозина, по-видимому, опосредовано участи-
ем дополнительных тормозящих звеньев нейроме-
диации [Xiong H. et al., 1995].
Эти данные можно сопоставить с исследованиями
влияния церебролизина на синаптические процес-
сы, связанные с ГАМК-рецепторами в гиппокампе.
Церебролизин, вносимый в срезы мозга, тормозил
нейротрансмиссию в зоне СА1, влияя преимуще-
ственно на пресинаптические ГАМК(В) рецепторы
[Xiong Н. et al., 1996]. На перфузируемой системе
нейронов гиппокампа новорожденных мышей было
установлено, что сам по себе препарат не вызывал
трансмембранного тока, но значительно потенци-
ровал эффекты вносимой ГАМК. Одновременно
удалось подтвердить, что церебролизин содержит в
своем составе компоненты, специфически лиганд-
ные по отношению к ГАМК(А)- и NMDA-рецепторам
[Zemkova H. et al., 1995]. Известно, что при болезни
Альцгеймера снижено число R1-глутаматных рецеп-
торов (подтип NMDA-рецепторов) в гиппокампе, что
является следствием нарушенных синаптических
взаимодействий и причинно сопряжен с нейродеге-
неративной патологией. Церебролизин или пептид-
ная фракция ЕО21, вводимые в течение длительного
времени «возрастным» крысам, увеличивали плот-
ность R1-глутаматных рецепторов в большинстве
зон гиппокампа. Одновременно у таких животных
отмечалось существенное улучшение показателей
памяти и поведенческой активности [Eder P. et al.,
2001].
Функциональные белки
В гистологических исследованиях на 9-ти днев-
ных куриных эмбрионах установлено, что цере-
бролизин защищал кортикальные нейроны после
короткой гистотоксической гипоксии, вызываемой
йодацетатом, и предупреждал развитие апоптоза
нейронов даже через 48 часов после гистотокси-
ческого воздействия [Hutter-Paier В. et al., 1996].
В последующей работе на модели токсической
гипоксии, вызываемой Fe2+/глутаматным воздей-
ствием на нейроны коры куриного эмбриона, обна-
ружено, что церебролизин увеличивал пул МАР2, за-
щищая клетки от структурной деградации. Следует
сказать, что цитоскелетный микротубулярный белок
МАР2 рассматривается как индикатор первичной
стадии повреждения нейронов, поэтому протектив-
ное действие церебролизина может быть связано с
защитой цитоскелета от повреждения и сохранени-
ем нейрональной пластичности [Hutter-Paier В. et al.,
1998].
Цитопротективное действие церебролизина
было подтверждено и на модели ишемического по-
вреждения мозга, вызываемого окклюзией средней
мозговой артерии крыс с последующей реперфузи-
ей и гистохимической оценкой инфарктных зон гип-
покампа и субкортикальных структур. Церебролизин
препятствовал развитию дегенеративных процессов
и изменению уровня МАР2 в гиппокампе, талами-
ческой и гипоталамической зонах головного мозга
[Schwab M. et al., 1998]. На основании результатов
данных исследований было выдвинуто предположе-
ние о возможных механизмах защитного действия
церебролизина.
1. Торможение Са2+-зависимых протеаз, активиру-
ющихся в условиях ишемического повреждения
нейронов.
2. Стимуляция синтеза МАР2.
Известно, что ишемические расстройства моз-
га связаны с повышенной экспрессией фермента
калпаина, Са2+-зависимой протеазы, поскольку этот
фермент оказывается ключевым фактором деструк-
ции белков цитоскелета. Проведенный кинетический
анализ выявил ингибирующее влияние цереброли-
зина на калпаин и, как следствие, сделано предпо-
ложение, что в составе церебролизина содержатся
фрагменты калпастатина, природного пептида, со-
держащегося в мозге [Wronski R. et al., 2000].
У мышей с ген-обусловленным дефицитом
аполипопротеина Е развиваются нейродегене-
ративные изменения в лобной зоне коры, ко-
торые ассоциируются с нарушением структур
микротубулярного белка (МАР2) нейронов мозга
[Masliah E. et al., 1999]. Было выявлено увеличе-
ние плотности синапсов мозга 6-недельных крыс
НУu1095 чНu1067 ЫЕОu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы
Тu1054 ОМ7/2009/4 Оu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы Пu1054 О Кu1051 ЛИu1053 НИu1063 ЧЕu1057 СКu1054 ОЙФu1040 АРu1052 МАu1050 КОu1051 ЛОu1043 ГИu1048 И ИЛu1045 ЕКu1040 АРu1057 СТu1042 ВЕu1053 ННu1054 ОЙТu1045 ЕРu1040 АПu1048 ИИ39
под влиянием длительного применения церебро-
лизина [Windholz E. et al., 2000]. У этих животных
исследованы изменения уровня синаптофизина,
белка-маркера пресинаптических терминалей.
После применения церебролизина в дозе 2,5 мг/кг
в сутки, иммуногистохимически было установлено
существенное увеличение числа синаптофизин-
содержащих нервных окончаний в структурах энто-
ринальной коры, в СА1, СА2, СА3 гиппокампальных
полях и в зубчатой извилине. Эти результаты свя-
зывают с позитивным влиянием церебролизина на
улучшение процессов запоминания [Reinprecht I.
et al., 1999].
При рассмотрении причин нейропротективно-
го действия церебролизина высказано предпо-
ложение, что на клеточном уровне церебролизин
регулирует экспрессию предшественника ами-
лоидного белка (АРР), препятствуя образованию
токсических амилоидных белков и структурных
бляшек. На культуре NT2N клеток человека установ-
лено, что метаболизм крупных амилоидов в нейро-
нах сопряжен с активностью синаптофизина. Вне-
сение церебролизина в культуру клеток приводило
к увеличению количества синапс-ассоциированных
(синаптофизин-подобных) белков. Можно считать,
что синаптотрофический эффект церебролизина,
продемонстрированный выше, связан с его влия-
нием на регуляцию метаболизма АРР [Mallory M. et
al., 1999]. Исследования на трансгенных мышах с
моделированными признаками патологии Альцгей-
мера и с использованием антител к АР-βамилоиду
показали, что церебролизин значительно снижает
содержание АР-β(1-42) и число амилоидных отло-
жений во фронтальной коре мозга [Rockenstein E. et
al., 2002].
Поведение и память
Проведенные исследования влияния церебро-
лизина на память и поведение у крыс различных
возрастных групп [Gschanes A., Windisch M., 1998;
Gschanes A. et al., 1999] в экспериментах с тестом
Морриса (плавание в лабиринте) показали, что
введение препарата ЕО21 (обогащенная пептид-
ная фракция церебролизина) ювенильным крысам
значительно улучшало характеристики обучения и
памяти. Внутрибрюшинное введение цереброли-
зина в течение двух с половиной недель «возраст-
ным» крысам также улучшало показатели обучения.
У интактных крыс неонатального возраста церебро-
лизин положительно влиял на реакцию пассивного
избегания; гистохимический контроль выявил при
этом увеличение синаптических контактов в гиппо-
кампальных структурах [Baskys A., Wojtowicz J. M.,
1994].
При изучении на возрастных крысах реакций
свободного избегания установлено, что семи днев-
ные подкожные инъекции церебролизина («proteinfree
peptide derivate», PD) приводили к снижению
постшоковых реакций, более выраженному у крыс-
самок. Подобные результаты получены также на
2-месячных крысах после однократного введения
церебролизина [Hutter-Paier B. et al., 1996]. Иссле-
дования на крысах с генетической недостаточностью
аполипопротеина Е показали, что церебролизин
в тесте Морриса улучшает до уровня контрольных
крыс показатели поведения и памяти. Эти данные
свидетельствуют о влиянии церебролизина на вос-
становление нейрональных структур и поддержание
синаптической передачи в гиппокампе [Masliah E. et
al., 1999].
В экспериментальных исследованиях на интакт-
ных крысах [Гречко А. Т., 1998] одноразовое введение
церебролизина в течение 4-х суточного мониторинга
вызывало положительную динамику ориентировоч-
ной реакции в системе «открытое поле» и изменения
циркадных ритмов двигательной активности. В этом
же исследовании в сравнительном ряду известных
нейро- и иммуноактивных препаратов цереброли-
зин занимал более высокое место, чем ноотропил,
тимоген и др.
Дата добавления: 2018-09-22; просмотров: 154; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!