Модель поврежденного головного мозга
Центральные эффекты церебролизина были изу-
чены в сравнении с нейротрофическими факторами
(NGF, bFGF) на моделях операционного поврежде-
ния мозга (fimbria-fornix transection). Антероградная
амнезия, вызываемая нарушением передней бах-
ромки гиппокампа, частично корригировалась це-
ребролизином и NGF; однако ретроградная амнезия
устранялась только при аппликации церебролизина.
Фактор роста фибробластов (bFGF) оказывался не-
эффективным в любом случае. Церебролизин, в от-
личие от тех же ростовых факторов, вызывал улуч-
шение показателей плавательного теста у интактных
крыс [Francis-Turner L., Valouskova V., 1996]. Двухне-
дельное лечение церебролизином крыс с билате-
ральным повреждением сенсомоторной коры моз-
га улучшало двигательную активность и показатели
обучаемости в тесте Морриса. Эти эффекты были
много лучше, чем при аналогичном использовании
bFGF и NGF [Valouskova V., Gschanes A., 1999].
Новой стороной действия церебролизина оказа-
лась его неодинаковая эффективность для живот-
ных с различным исходным уровнем поведенческой
активности в тесте «открытого поля». Электрофи-
зиологические, морфологические и поведенческие
характеристики были изучены у крыс с гипоксией
мозга, вызванной вдыханием СО2 или фототромбо-
НУu1095 чНu1067 ЫЕОu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы
40 Оu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы Пu1054 О Кu1051 ЛИu1053 НИu1063 ЧЕu1057 СКu1054 ОЙФu1040 АРu1052 МАu1050 КОu1051 ЛОu1043 ГИu1048 И ИЛu1045 ЕКu1040 АРu1057 СТu1042 ВЕu1053 ННu1054 ОЙТu1045 ЕРu1040 АПu1048 ИИТu1054 ОМ7/2009/4
|
|
|
генной окклюзией средней церебральной артерии.
Применение церебролизина в течение 2 недель
оказывало положительное влияние на ЭЭГ и мор-
фологический контроль восстановления структур
гиппокампа, позитивной была также динамика пове-
денческих тестов [Буреш Я. и др., 1998; Koroleva V. I.
et al., 1999].
Церебролизин улучшал показатели двигательной
активности и пространственной ориентации у крыс
после ишемии мозга, вызываемой билатеральной
окклюзией сонных артерий. Сравнение показало,
что ухудшение тестов поведенческой активности
и памяти после ишемии нивелировалось как после
i. v. (0,0057 мг/сутки), так и после i. p. (100 мг/сут-
ки) аппликаций церебролизина [Gschanes A., 1997].
На аналогичной модели фронтальной ишемии моз-
га исследовали изменения локального кровотока
методом Допплеровской флоуметрии. Снижение
кровотока, особенно выраженное в окципитальной
коре мозга и в гиппокампе (до 50–0 %), корригиро-
валось введением церебролизина, а в отдаленный
период наблюдалось уменьшение признаков отека.
Сравнение показало, что церебролизин увеличивал
также защитный эффект гипотермиии при ишемии
мозга [Schwab M. et al., 1997]. Морфометрические
исследования подтвердили позитивные эффекты
|
|
|
церебролизина, выявляемые даже через 7 дней по-
сле ишемии; эти данные относились к изменениям
в париетальной коре, энторинальном кортексе, гип-
покампе и других отделах мозга [Schwab M. et al.,
1997]. Церебролизин защищал изолированные ней-
роны кортекса от нейродегенерации, вызываемой
кратковременной гипоксией [Hutter-Paier B., 1998].
Нейродегенеративные изменения, вызываемые
у мышей каиновой кислотой, нивелировались двух-
недельным введением церебролизина, при этом от-
мечалось значительное улучшение тестов поведен-
ческой активности и морфологических показателей,
фиксируемых с помощью конфокальной микроско-
пии [Veinbergs I. et al., 2000].
В целом, вышеизложенный материал свидетель-
ствует о большом разнообразии клеточных и моле-
кулярных механизмов, опосредующих позитивное
действие церебролизина, и уточняет понимание при-
чин его терапевтической эффективности в клинике.
Многосторонне экспериментально доказываемая
уникальная нейропротективная активность цере-
бролизина определяется тем, что в его составе при-
сутствует целый комплекс нейротрофино-подобных
пептидных факторов и аминокислот с большим выбо-
ром «мишеней» и путей компенсации. По-видимому,
|
|
|
именно это обстоятельство объясняет клиническую
эффективность церебролизина при лечении широко-
го спектра нейро- и психопатологий.
Нейроапоптоз
Феноменология нейродегенеративных рас-
стройств любого генеза соответствует со-
временным представлениям об апоптозе, как
морфо-биохимическом механизме «запрограмми-
рованного» уничтожения определенных популяций
нервных клеток. В противоположность некрозу,
типичному для морфологической картины ишеми-
ческой нейропатологии, апоптоз характеризуется
неспособностью синтеза de novo белков в клетке.
Клинические и экспериментальные исследования
подтверждают, что «программируемая» гибель нерв-
ных клеток (апоптоз) становится причиной таких
нейропатологических состояний, как гипоксическая
ишемия головного мозга, нейродегенеративные
процессы, включая латеральный амиотрофический
склероз, болезни Альцгеймера и Гентингтона, пост-
травматические патологии мозга.
Логично будет сделать заключение и тактические
рекомендации по клиническому применению цере-
бролизина о том, что терапевтическая эффектив-
ность церебролизина связана с защитой нервных
клеток от нейроапоптоза, развивающегося в подвер-
|
|
|
женной деструкции ткани мозга. Спектр фармаколо-
гической активности церебролизина в значительной
мере совпадает с характеристиками нейротрофиче-
ских ростовых факторов, а спектр терапевтической
эффективности церебролизина —с «задействован-
ностью» этих нейрорегуляторов при заболеваниях
ЦНС. Эффективность церебролизина при достаточ-
но широком спектре невропатологий объясняется,
по крайней мере, двумя обстоятельствами.
1. Поливалентным составом самого препарата,
включающего набор аминокислот и функцио-
нально значимых пептидов.
2. Вероятностью влияния этих компонентов на зве-
нья, ведущие к запуску нейроапоптоза, и воз-
можностью препятствовать развитию негативных
биохимических и функциональных проявлений на
различных стадиях процесса.
Прямые доказательства антиапоптического ме-
ханизма действия церебролизина были представ-
лены в работе M. Hartbauer et al. (2001). На культуре
кортикальных нейронов куриного эмбриона пока-
зано тормозящее действие церебролизина в от-
ношении нейроапоптоза, провоцируемого обедне-
нием сывороточной среды. Контроль деструкции
ДНК показал более высокую антиапоптическую ак-
тивность церебролизина в сравнении с нейротро-
фическими факторами BDNF, FGF-2 или фракцией
аминокислот. Церебролизин втрое снижал число
апоптированных клеток культуры Р12 феохромо-
цитомы после стрессорного воздействия. Другой
нейротропный препарат —семакс (АКТГ4-10) —par НУu1095 чНu1067 ЫЕОu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы
Тu1054 ОМ7/2009/4 Оu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы Пu1054 О Кu1051 ЛИu1053 НИu1063 ЧЕu1057 СКu1054 ОЙФu1040 АРu1052 МАu1050 КОu1051 ЛОu1043 ГИu1048 И ИЛu1045 ЕКu1040 АРu1057 СТu1042 ВЕu1053 ННu1054 ОЙТu1045 ЕРu1040 АПu1048 ИИ41
не защищал клетки от апоптоза [Сафарова Э. Р. и
др., 2002]. На культуре телэнцефалона куриного
эмбриона было продемонстрировано защитное
действие церебролизина от вызываемой глутама-
том гибели нейронов. При внесении церебролизин
в дозе 80 мкл в культуру нейронов, вдвое увеличи-
валась выживаемость клеток в сравнении с контро-
лем [Hutter-Paier B. et al., 1996]. На модели ишемии
in vitro в культуре кортикальных нейронов цыплен-
ка церебролизин защищал от апоптоза, вызывае-
мого глутаматом, иодацетатом или иономицином
[Gutman B. et al., 2002]. Также вводимый интрате-
кально церебролизин препятствовал гибели мото-
нейронов вентральных рогов спинного мозга кры-
сы после его перерезки [Hanines P. et al., 2003].
Известно, что постнатальное развитие голов-
ного мозга сопровождается активацией систем
апоптоза, участвующих в «нормальном» упоря-
дочении тканевой организации мозга [Rother M.,
1994; Chrysis D. et al., 2001]. Сравнение эффектов
церебролизина у различных возрастных групп сви-
детельствует о том, что в составе препарата при-
сутствуют эндогенные факторы, поддерживающие
рост и развитие нервных структур на ранних стади-
ях онтогенеза и сохраняющих их в поздний период
жизни индивидуума.
Анализ свидетельствует об антиапоптическом
механизме действия церебролизина и поэтому
применение препарата при «возрастных» пато-
логиях, а также при ишемической травме мозга
оказывается эффективным. На основе этих пред-
ставлений была постулирована гипотеза о том,
что терапевтическая эффективность цереброли-
зина, успешно используемого в клинике большо-
го спектра ишемических, нейродегенеративных
и др. патологий головного мозга, определяется
тормозящим влиянием на апоптоз-зависимые
процессы в нервной клетке [Гомазков О. А., 2002].
Присутствующий в составе препарата комплекс
нейропептидов и нейротрофических факторов
имеет большой выбор «мишеней», воздействие
на которые определяет возможность коррекции
нейроапоптоза на различных стадиях патологи-
ческого процесса.
Фал ьсификация церебролизина
В последний год на потребительском рынке ак-
тивно реализуется «Церебролизат» производства
ОАО «Белмедпрепараты» (Белоруссия). Несколько
ранее был выпущен «Церебролизат» производства
ЗАО «Брынцалов-А» (г. Москва). Наряду с решени-
ем вопросов экономического плана (гибкая система
ценообразования препарата и т. д.), интерес состав-
ляет уровень показателей качества «Цереброли-
зата» вышеуказанных производителей. И в первую
очередь —аминокислотный состав препарата, как
основного показателя, отвечающего за терапевти-
ческий эффект «Церебролизата».
Сравнительное изучение состава и содержания
аминокислот в препарате «Церебролизат», выпуска-
емом разными производителями (табл. 2), позволя-
ет провести возможный анализ технологии произ-
водства конкурирующих препаратов и разработать
меры по улучшению показателей их качества [Шан-
гареева Р. Ф. и др., 2006].
Статистически значимых различий в содержании
свободных аминокислот в препарате «Цереброли-
зат» разных производителей не наблюдали. Ис-
ключение составило содержание тирозина. В «Це-
ребролизате» производства «Белмедпрепараты» и
«Брынцалов-А» отмечалось повышенное содержа-
ние тирозина относительно препарата производства
«Иммунопрепарат» в 2,8 и 1,3 раза, соответственно
[Шангареева Р. Ф. и др., 2006]. Содержание имен-
но данной аминокислоты является критической точ-
кой при проведении контрольных анализов качества
«Церебролизата».
Было проведено дополнительное сравнение по-
лученных данных с содержанием аминокислот в
препарате «Церебролизин», принимая во внима-
ние существующие различия в его производстве
(церебролизин представляет собой комплекс пеп-
тидов, полученных из мозга свиньи). Значительных
отклонений в содержании аминокислот в препара-
тах «Церебролизат» и «Церебролизин» не отмечали
[Шангареева Р. Ф. и др., 2006]. После проведения
дополнительных исследований можно предпола-
гать, что технология приготовления «Церебролиза-
та» филиала «Иммунопрепарат» позволяет получать
препарат, являющийся аналогом «Церебролизина».
Полученные результаты позволили наметить пути
дальнейших исследований по совершенствованию
качества «Церебролизата», что в конечном итоге,
наряду с решением экономических вопросов, по-
зволит полностью удовлетворять потребности по-
купателей.
Рассматривая «Церебролизин», следует оста-
новиться и на таком содержащем нейропептиды
гидролизате головного мозга, как «Церебролизат».
Последний нельзя считать аналогом церебролизи-
на ни по составу, ни по фармакотерапевтической
эффективности и безопасности [Шангареева Р. Ф.
и др., 2006]. «Церебролизат», получаемый из моз-
га взрослых коров, содержит высокомолекулярные
нейропептидные фракции. Он несет потенциальную
опасность в связи с возможностью переноса виру-
НУu1095 чНu1067 ЫЕОu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы
42 Оu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы Пu1054 О Кu1051 ЛИu1053 НИu1063 ЧЕu1057 СКu1054 ОЙФu1040 АРu1052 МАu1050 КОu1051 ЛОu1043 ГИu1048 И ИЛu1045 ЕКu1040 АРu1057 СТu1042 ВЕu1053 ННu1054 ОЙТu1045 ЕРu1040 АПu1048 ИИТu1054 ОМ7/2009/4
са губчатой трансмиссивной энцефалопатии коров
(«бешенства» коров), который вызывает у человека
неизлечимое нейродегенеративное заболевание —par болезнь Якоба-Крейцфельда. «Церебролизат» нель-
зя вводить внутривенно, а при внутримышечном вве-
дении он часто вызывает выраженное раздражение.
Назначение «Церебролизата» детям недопустимо
[Шангареева Р. Ф. и др., 2006].
Первые данные о фактах фальсификации пре-
парата «Церебролизин» появились в 1999 году. Эти
подделки вначале были обнаружены в Москве (це-
ребролизин, раствор для инъекций 1 мл № 10, серии
№ 802026 и 801011), а впоследствии была получена
информация о фальсификатах из других регионов
России (Пенза, Пятигорск).
Упаковка препарата была выполнена на хорошем
полиграфическом уровне, хотя имела ряд отличий
от оригинала (отсутствие глянца, низкая яркость
краски, плохое качество бумаги). Под бумажной
этикеткой отсутствовала гравированная надпись
Cerebrolysin®красного цвета. Сами ампулы с пре-
паратом имели нестандартную форму и размеры.
Вместо стандартного янтарно-коричневого цвета
ампулы имели светло-желтый цвет. Линия ручного
надлома была выполнена некачественно, в связи с
чем, при попытке открытия ампулы часто лопались.
Содержимое ампулы —бесцветная жидкость, со-
держала фенол. Введение этого препарата создава-
ло реальную угрозу для жизни больного. Московское
представительство «Эбеве Фарма» предприняло
ряд административных и юридических мер по за-
щите оригинального препарата [Шангареева Р. Ф. и
др., 2006].
Тем не менее, в августе 2001 года появился новый
вариант фальсифицированного препарата «Цере-
бролизин», выполненный на более высоком уровне.
Были подделаны защитные голограммы, выпущен-
ные «Эбеве Фарма» с целью защиты оригинального
препарата. Цвет и размер ампул, гравировка также
соответствовала оригиналу. Несмотря на почти пол-
ную внешнюю схожесть подделки и оригинала, со-
держимое ампул всё также представляет угрозу для
жизни больного.
К сожалению, фальсифицированный препарат
всё ещё продолжает оставаться в аптечной сети (на
поддельных упаковках срок годности до 2003 года).
Поэтому, при покупке препарата церебролизин,
необходимо обращать внимание на вышеперечис-
ленные особенности, а также выбирать по возмож-
ности те формы, которые подделывать сложно и
экономически невыгодно, а именно —ампулы по 5
и 10 мг.
Наименование
аминокислоты
Содержание аминокислот, мг/мл
Церебролизат Цереброли-
(филиал «Иммунопрепарат»), n=5 (ОАО «Белмедпрепараты»), n=3 (ЗАО «Брынцалов-А»), n=3 зин «EBEWE»
Аспарагиновая 2,67 ± 0,22 2,43 ± 0,41 2,10 ± 0,23 2,79
Треонин 1,65 ± 0,12 1,18 ± 0,27 1,63 ± 0,21 0,31
Серин 1,37 ± 0,26 0,65 ± 0,25 1,83 ± 0,30 0,29
Глутаминовая 4,86 ± 0,50 3,78 ± 0,48 3,54 ± 0,52 3,35
Пролин 1,25 ± 0,35 1,48 ± 0,25 1,46 ± 0,31 2,11
Глицин 1,35 ± 0,32 1,68 ± 0,25 1,19 ± 0,23 1,39
Аланин 2,66 ± 0,56 2,45 ± 0,61 2,46 ± 0,58 2,77
Валин 2,14 ± 0,65 2,62 ± 0,68 2,22 ± 0,63 1,83
Метионин 1,02 ± 0,15 0,71 ± 0,09 1,14 ± 0,17 0,52
Изолейцин 1,72 ± 0,22 2,11 ± 0,31 1,78 ± 0,26 1,89
Лейцин 3,75 ± 0,37 4,10 ± 0,31 3,89 ± 0,35 5,29
Тирозин 0,27 ± 0,08 0,77 ± 0,09* 0,37 ± 0,08* 0,35
Фенилаланин 1,30 ± 0,11 1,45 ± 0,15 1,72 ± 0,20 1,86
Гистидин 1,18 ± 0,06 1,03 ± 0,09 1,00 ± 0,05 1,29
Лизин 1,91 ± 0,25 1,94 ± 0,31 1,89 ± 0,38 5,27
Аргинин 1,65 ± 0,27 1,82 ± 0,32 1,65 ± 0,31 1,12
* —различия статистически значимы относительно препарата «Церебролизат» производства филиала «Иммунопрепарат»
(р < 0,05).
n Тu1072 абu1083 лиu1094 ца2. Сu1086 осu1090 таu1074 в исu1086 одu1077 ерu1078 жаu1085 ниu1077 е аu1084 миu1085 ноu1082 киu1089 слu1086 отвпu1088 реu1087 паu1088 раu1090 те « u1062 Цеu1088 реu1073 брu1086 олu1080 изu1072 атu187 » рu1072 азu1085 ныu1093 х пu1088 роu1080 изu1074 воu1076 диu1090 теu1083 леu1081 й ивпu1088 реu1087 паu1088 ра
тu1077 е « u1062 Цеu1088 реu1073 брu1086 олu1080 изu1080 инu187 »
НУu1095 чНu1067 ЫЕОu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы
Тu1054 ОМ7/2009/4 Оu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы Пu1054 О Кu1051 ЛИu1053 НИu1063 ЧЕu1057 СКu1054 ОЙФu1040 АРu1052 МАu1050 КОu1051 ЛОu1043 ГИu1048 И ИЛu1045 ЕКu1040 АРu1057 СТu1042 ВЕu1053 ННu1054 ОЙТu1045 ЕРu1040 АПu1048 ИИ43
Современная стратегия
Клини ческого применения
Церебролизина
Нейропатохимические процессы, происходящие
при цереброваскулярной ишемии, представляют
собой комплекс реакций, включающих накопление
экстрацеллюлярного глутамата, нарушение ионного
гомеостаза, вызванного выходом Na+ и Ca2+, образо-
ванием токсических свободных радикалов и актив-
ных форм кислорода, с непреложностью ведущих к
некротической или/и апоптической гибели нейро-
нов. Вышесказанное представляет собой «класси-
ческую» схему молекулярных процессов, лежащих
в основе различных клинических и эксперименталь-
ных форм ишемической патологии мозга. Поэтому в
арсенале лекарственной терапии данной патологии
присутствуют препараты, способные корригировать
мозговое кровообращение, антагонисты рецепто-
ров глутамата, блокаторы ионных каналов, нейтра-
лизаторы свободных радикалов и др.
Современные подходы в терапии нейродегене-
ративных патологий предусматривают использова-
ние антивоспалительных и гормональных средств
совместно с применением «антиамилоидной стра-
тегии» [Гаврилова С. И., Жариков Г. А., 2001]. Ле-
чение деменциальной патологии в более широком
представлении предусматривает комбинационный
подход с использованием ингибиторов холинэсте-
разы и эстрогенов, а также антиоксидантных и про-
тивовоспалительных средств.
На сегодняшний день стратегия поиска терапев-
тических средств лечения нейродегенеративных
патологий представляется следующими основными
направлениями:
•Защита нервных клеток от токсических метабо-
литов, образующихся в ходе дегенеративных
процессов;
•Влияние на метаболизм амилоидного β-белка и
образование нейрофибриллярных филаментов;
•Непосредственная компенсация гипофункции
холинергической системы с помощью холиноми-
метических средств;
•Активация других нейромедиаторных систем
мозга, компенсирующих дефицит холинергиче-
ских функций.
В общем плане комплексная терапия ишеми-
ческих и нейродегенеративных патологий мозга
предусматривает: вазоактивную терапию, обе-
спечивающую функционально необходимый ме-
таболизм в тканях; нейропротективную терапию,
направленную на поддержание жизнеспособно-
сти нейронов и их пластичности; компенсаторную
(заместительную) терапию, направленную на лик-
видацию нейротрансмиттерного дефицита в по-
врежденных структурах мозга.
Опыт экспериментальных и клинических иссле-
дований, проводимых в течение последних сорока
лет, показывает, что благодаря природному набору
активных субстанций (низкомолекулярных пепти-
дов и ростовых факторов) церебролизин облада-
ет полимодальным эффектом. Он воздействует на
различные «мишени» и, соответственно, регулиру-
ет различные звенья патологических процессов в
мозге. В результате взаимодействия с нейрональ-
ными структурами комплекса факторов, входящих
в состав церебролизина, может быть достигнута
нейротрофическая стимуляция различных популя-
ций клеток поврежденного мозга. Преимущество
такого подхода становится очевидным при анализе
данных современной нейрохимии, где показано, что
эндогенные (синтезируемые в самой нервной тка-
ни) ростовые факторы обладают избирательным,
специфическим действием на определенные груп-
пы нервных клеток.
В исследованиях последнего времени было уста-
новлено, что церебролизин:
•избирательно потенцирует рост нейронов в куль-
турах различной субпопуляционной принадлеж-
ности;
•обладает антиоксидантным действием, снижая
активность каталазы и супероксиддисмутазы;
•стимулирует экспрессию гена BBB-GLUT-1,
специфического транспортера глюкозы в мозг;
•увеличивает число GluR1 глутаматных рецепто-
ров гиппокампа;
•повышает уровень синаптофизина, специфиче-
ского маркера пресинаптических терминалий;
•корригирует экспрессию амилоидного белка-
предшественника (АРР), позитивно влияя на син-
тез синаптических белков нервных окончаний.
Исходя из вышесказанного, терапевтический
эффект церебролизина при ишемических расстрой-
ствах мозга будет определяться.
1. Позитивным действием на зону ишемического по-
ражения мозга за счет защиты нейронов, еще не
подверженных апоптозу.
2. Поддержанием статуса других клеток головного
мозга, которые, образуя новый клеточный пул,
способны взять на себя функции нейронов пора-
женной зоны.
3. Коррекцией комплекса патохимических процес-
сов в ишемизированной нервной ткани, а именно:
•торможением образования продуктов перекис-
ного окисления липидов, активности калпаинов,
ферментов протеолиза;
•блокадой экспрессии и активности каспаз,
ферментов апоптоза.
НУu1095 чНu1067 ЫЕОu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы
44 Оu1041 БЗu1054 ОРu1067 Ы Пu1054 О Кu1051 ЛИu1053 НИu1063 ЧЕu1057 СКu1054 ОЙФu1040 АРu1052 МАu1050 КОu1051 ЛОu1043 ГИu1048 И ИЛu1045 ЕКu1040 АРu1057 СТu1042 ВЕu1053 ННu1054 ОЙТu1045 ЕРu1040 АПu1048 ИИТu1054 ОМ7/2009/4
Таким образом, уникальный химический состав
церебролизина и возможность его терапевтическо-
го применения в широком спектре невро- и психопа-
тологий различного профиля определяются способ-
ностью воздействия компонентов церебролизина на
различные звенья патохимических процессов в моз-
ге. Клиническая практика подтверждает, что в этом
плане церебролизин выгодно отличается от других
препаратов ноотропной группы.
Клини ческие эффект ы
Церебролизина
Дата добавления: 2018-09-22; просмотров: 138; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!