XI. Скорость элиминации; возрастные особенности
Элиминация – совокупность процессов биотрансформации и экскреции. Возьмем фармакокинетическую модель: камера, которая заполняется ЛВ. После распределения происходит элиминация. Если концентрация вещества снижается с переменной скоростью, то это кинетика 1-го порядка, если с постоянной – кинетика 0-го порядка.
При кинетике 1-го порядка скорость элиминации обратно пропорциональна концентрации ЛВ – экспоненциальный характер. Большинство ЛВ элиминирует именно так. Параметры: константа скорости элиминации – показывает, какая часть вещества элиминируется за единицу времени из организма и период полуэмилинации.
Элиминация некоторых ЛВ (например, этанола, фенитоина) соответствует кинетике нулевого порядка. При терапевтических концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение метаболизирующих ферментов или транспортеров, участвующих в их элиминации, увеличение концентрации таких веществ в крови не приводит к повышению скорости элиминации. График изменения концентрации вещества во времени, характеризующий кинетику нулевого порядка, представляет собой прямую линию, тангенс угла наклона которой к оси абсцисс соответствует константе скорости элиминации нулевого порядка (k0).
Период полуэлиминации (t1/2) - время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50% (рис. 1.14). Для большинства ЛВ (элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) t/ - величина постоянная в определенных пределах и не зависящая от дозы. Если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода - 75%, а за 3,3 периода - 90%. Этот параметр используют для подбора интервалов между введениями ЛВ, необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови. t1/2 = In 2/ kel, = 0,693/ kel
|
|
|
Можно использоватьдвухкамерную модель: одна из камер этой модели называется центральной (представляет плазму крови и хорошо кровоснабжаемые органы - сердце, печень, почки, легкие), а другая - периферической (представляет плохо кровоснабжаемые ткани - кожу, жировую, мышечную ткани). Вещество вводят в центральную камеру, где оно мгновенно распределяется и затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как α-фаза, или фаза распределения. Затем вещество перераспределяется из периферической камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется параметром, который называется периодом полураспределения - t1/2α а характеристикой β-фазы служит собственно период полуэлиминации, обозначаемый как t1/2β. Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэлиминации, так как вещество распределяется из центральной камеры в периферическую быстрее, чем элиминируется.
|
|
|
Возрастные особенности:у новорожденных (до 6 мес) и пожилых снижена активность микросомальных ферментов печени, скорость элиминации снижается;
XII. Рецептор - функционально активные макромолекулы или их фрагменты, обеспечивающие ответ клетки на воздействие медиаторов или иных веществ.
1. Мембранные рецепторы состоят из липофильного участка (домена), пронизывающего мембрану, и гидрофильных вне и внутри клетки.
(1) Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами.
a) Рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов;
активация тирозинкиназы =>фосфорилирование внутриклеточных белков => реализация эффектов
b) Рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой; Связывание с натрийуретическими => превращение ГТФ в цГМФ.
(1) Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, пронизывающих клеточную мембрану и формирующих ионный канал.
i. Н-холинорецептор: Связывание двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами рецептора => конформационные изменения рецептора =>проникновение ионов натрия в клетку и деполяризация клеточной мембраны
|
|
|
ii. ГАМКА-рецепторы:
хлорные каналы открываются, и ионы хлора поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны.
iii. Глициновые рецепторы
iv. Глутаматные рецепторы
(2) Рецепторы, взаимодействующие с G-белками
пронизывают ЦПМ 7 раз, внутриклеточный домен активирует сигнальные белки, связывающие ГТФ и ГДФ. При активации рецептора ГДФ переходит в ГТФ и в комплексе с альфа-субъединицей отдедяется, и вступает в взаимодействие с эффекторными белками. Действие заканчивается, когда альфа-субъединица гидролизует ГТФ обратоно в ГДФ.
a. С аденилатциклазойGs-белки (бета1-АР), стимулирующие аденилатциклазу, и Gi-белки (М2-ХР) – ингибирующие. Аденилатциклаза переводит АТФ в цАМФ=> активируются цАМФ-зав. протеинкиназы;
b. С фосфолипазойС взаимодействуют Gq-белки, вызывая ее активацию (альфа1-АР) => образуется ИТФ => высвобождается кальций => образуется комплекс с кальмодулином => активация киназы;
2. Внутриклеточные рецепторы - растворимые цитозольные или ядерные белки, регулирующее действие веществ на транскрипцию ДНК. Лиганды: стероидные или тиреоидные гормоны, витамины А, Д;
|
|
|
a. с цитозольными рецепторами: глюкокортикоиды стимулируют синтез глюкозы, репрессируют синтез цитокинов, молекул межклеточной адгезии, ЦОГ;
b. с ядерными рецепторами: мишени для препарата клофибрата=>гиполипидемическое действие;
Связывание ЛВ с рецепторами: Как правило, связывание веществ с рецепторами происходит при участии нескольких слабых связей: например, десяти и более Ван-дер-ваальсовых связей и нескольких водородных связей; ионные взаимодействия встречаются реже. Ковалентные связи между ЛВ и рецепторами возникают достаточно редко (феноксибензамин);
Аффинитет - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего образуется комплекс «вещество- рецептор»; количественно характеризуется константой диссоциации, которая равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе свяжется с веществом;
Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты. Вещества делятся на агонисты, у которых есть аффинитет и внутренняя активность (делятся на полные и частичные по величине внутренней активности) и антагонисты, у которых есть аффинитет, но нет внутренней активности. Антагонизм между веществами может быть конкурентным (если одни и те же места связывания) и неконкурентным (разные участки связывания, антагонист изменяет конформацию рецептора и агонист не может присоединиться); Могут быть агонисты-антагонисты (буторфанол)
Изменение количества и чувствительности рецепторов регулируется природой лиганда, концентрацией лиганда и длительностью его воздействия на рецепторы. При длительном воздействии агониста развивается десенситизация рецепторов и/или снижается их количество (down-регуляция), и, наоборот, отсутствие лиганда (а также снижение его концентрации) или длительное воздействие антагониста приводит к увеличению количества рецепторов (up-регуляция).
XIII. Фармакологические эффекты- изменения функции органов и систем организма, вызываемые ЛВ.
Побочные:любые не основные
Дисбиоз - нарушение естественного состава микрофлоры слизистых оболочек (ЖКТ, полости рта, влагалища и др. На фоне угнетения полезной микрофлоры и иммунитета размножаются грибы рода Candida. Для профилактики и лечения кандидозов одновременно с антибиотиками применяют противогрибковые средства (нистатин), а также препараты, содержащие лиофилизированныебифидум- и лактобактерии.
4 типа аллергических реакций (по классификации Джелла-Кумбса).
• Немедленная типаллергическая реакция (анафилаксия) развивается в первые часы после введения в сенсибилизированный организм разрешающей дозы ЛВ (может быть очень маленькой). Ведущую роль в развитии этого типа реакций играют иммуноглобулины типа E (IgE), антитела, связывающиеся с антигенами на поверхности тучных клеток и вызывающие их дегрануляцию и выделение гистамина. Клинические проявления - зудящие сыпи на коже (крапивница), отеки, насморк, слезотечение, а в тяжелых случаях - бронхоспазм, отек гортани, анафилактический шок. Такой тип реакции возможен при применении, например, антибиотиков пенициллинового ряда.
• Цитолитическаятипреакция. При этом типе реакции IgG и IgM, активируя систему комплемента, взаимодействуют с антигеном на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис. Например, метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин - тромбоцитопеническую пурпуру, метамизол натрия - агранулоцитоз.
• Иммунокомплекснаятипреакция. В этом случае IgG, IgM и IgE образуют комплексы с антигеном и комплементом, взаимодействующие с эндотелием сосудов и повреждающие его. В результате развивается сывороточная болезнь, проявляющаяся крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой, зудом. Сывороточную болезнь могут вызывать, в частности, пенициллины, сульфаниламиды.
• Замедленная типаллергическая реакция возникает в виде контактного дерматита при нанесении ЛВ на кожу. В этот тип реакций вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги;
При выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных в аннотации на препарат, провизор обязан оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить «Карту-извещение регистрации побочных реакций» установленной формы и известить руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в других случаях достаточно рекомендовать обратиться к врачу.
Токсические эффекты: Токсическое действие ЛВ развивается, как правило, при передозировке. При абсолютной передозировке (введение ЛВ с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации. При относительной передозировке ЛВ, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным со сниженными дезинтоксикационной функцией печени или выделительной функцией почек, при длительном лечении ЛВ, способными к кумуляции. В этих случаях ЛВ может оказывать токсическое действие на определенные органы или физиологические системы, например, на жизненно важные центры продолговатого мозга (остановка дыхания при действии опиатов); на сердце - нарушение проведения возбуждения по проводящей системе сердца (при действии сердечных гликозидов); на печень - нарушение функции и некроз (при применении парацетамола); на систему кроветворения - лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола натрия).
Эмбриотоксичность, тератогенность, фетотоксичность, мутагенность, канцерогенность.
Дата добавления: 2018-06-27; просмотров: 1217; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!