VIII. Биотрансформация ЛВ. Микросомальные ферменты печени
Биотрансформация–изменение химической структуры и ф-х свойств ЛВ под действием ферментов организма. Цель: удаление ксенобиотиков путем превращения неполярных липофильных соединений в полярные гидрофильные (не реабсорбирутся в поч.кан.)
Ферменты:
• микросомальные – связаны с мелкими субклеточными фрагментами гладкого ЭПР – микросомами, которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или кишечника, почек, легких, ГМ (меньше);
• немикросомальные – локализуются в цитозоле, митохондриях ткани печени, кишечника, почек, ГМ, кожи, СО;
Метаболизм ЛВ делится на: метаболическую трансформацию и биосинтетическую (конъюгацию)
1) Метаболическая трансформация: окисление, восстановление, гидролиз
Окисление: под действие микросомальной системы ферментов (оксидазы смешанных функций, основной компонент – цитохром Р450 (гемопротеин с кислородом в центре)). Реакция идет при участии цитохром-редуктазы и НАДФН;
RH + O(2) + НАДФН + H+ =>ROH + H(2)O + НАДФ+
Существуют различные изоферменты цитохрома, они объединены в семейства и подсемейства и обозначаются CYP1A1…некоторые строго специфичны, некоторые – нет; наибольшое количество ЛВ метаболизируется в печени при участии СYP3A4;
под действием немикросомальных ферментов:
МАО-А: дезаминирование катехоламинов
алкогольдегидрогеназа: этанол -> ацетальдегид
ксантиноксидаза: гидроксилирование пуриновых оснований
|
|
|
Восстановление: присоединение к молекуле ЛВ Н+ или удаление О-
микросомальные ферменты (восстановление хлорамфеникола
немикросомальные (восстановление хлоралгидрата, месалазинаредуктазами кишечника)
Гидролиз: ведет к разрыву эфирных, амидных и фосфатных связей
большинство немикросомальные ферменты (эстеразы, амидазы, фосфатазы – прокаин, бензокаин)
микросомальные ферменты (амидазы – прокаинамид)
Итог метаболической трансформации: снижение токсичности исходных веществ, образование активных метаболитов из пролекарств (эналаприл, валацикловир), может быть образование токсичных соединений (парацетамол, инактивация – глютатион)
2) Биосинтетическая трансформация: к функциональным группам молекул ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновая, серная кислоты, глютатион, глицин) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные). Реакции идут при участии микросомальных и немикросомальных ферментов печени и других тканей (кишечник…), в основном трансфераз.
глюкуроновая кислота: уридин-ди-фосфат-глюкуронил-т-ф обладает низкой субстратной специфичностью (многие ЛВ, билирубин, гормоны ЩЖ), конъюгаты с желчью выводятся в кишечник.
|
|
|
серная кислота: сульфо-т-ф в основном фенольные соединения, катехоламины, стероидные гормоны, гормоны ЩЖ;
глютатион: глютатион-SH-S-т-ф в цитозоле, реакция с эпоксидами, хинонами, токсичным метаболитом парацетамола.
Итог биосинтетической трансформации: снижение активности и токсичности ЛВ (искл: миноксидил, морфин)
Факторы, влияющие на биотрансформацию:
• пол (синтез микросомальных ферментов регулируется андрогенами=> у мужчин их активность выше, быстрее метаболизируются этанол, эстрогены, бензодиазепины)
• возраст (активность микросомальных ферментов достигает уровня нормы к 1-6 месяцам жизни, у стариков снижается)
• состояние организма (заболевания печени, СН, СД, гипер или гипотиреоз)
• прием других ЛС (индукторы микросомального окисления: фенобарбитал и рифампицин вызывают снижение терапевтического эффекта КОК, хронический прием алкоголя, изониазид вызывают повышение токсичности парацетамола; ингибиторы: циметидин, макролиды, азолы, ципрофлоксацин вызывают снижение окисления варфарина, азолы вызывают повышение нефротокисческого эффекта циклоспорина, омепразол вызывает снижение эффективности клопидогрела, индукторами являются также фуранокумарины грейпфрутового сока, трава зверобоя)
|
|
|
• генетические факторы (генетический полиморфизм генов изоферментов цитохрома р450, недостаточность ацетил-т-ф вызывает повышение побочных эффектов при приеме сульфаниламидов, изониазида, недостаточность г6-фдг эритроцитов при приеме сульфаниламидов, хлорамфеникола вызывает гемолитическую анемию у жителей тропиков, субтропиков)
IX. Биодоступность ЛВ– часть введенной дозы ЛВ, достигшая системного кровотока, выраженная в процентах; при парентеральном введении принимается за 100%, при внутреннем введении обычно снижается, причины:
· влияние соляной кислоты, ферментов ЖКТ
· гидрофильность и полярность соединений (бета-лактамные антибиотики)
· метаболизация в стенке кишки(леводопа переходит в дофамин под действием ДОФА-декарбоксилазы, дигоксинметаболизируется кишечной микрофлорой)
· выведение субстратов Р-гликопротеина (дигоксин)
· элиминация при прохождении через печень (нитроглицерин элиминируется на 90%)
· неполное высвобождение из таблетированной лекарственной формы
NB!Фармацевтически эквивалентные препараты, произведенные в разных условиях, могут различаться по биодоступности, скорости абсорбции => препараты должны быть биоэквивалентными (одинаковая биодоступность, одинаковая скорость достижения максимальной концентрации в крови)
Дата добавления: 2018-06-27; просмотров: 1423; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!