X. Распределение ЛВ, гистогематические барьеры; возрастные особенности
Распределение зависит от:
· кровоснабжения (путь введения; сердце, легкие, печень, почки, ГМ>>>пжк, жировая и костная ткани)
· гидро- и липофильность (гидрофильные полярные соединения не проникают внутрь клетки, перемещаются через промежутки эндотелиоцитов под гидростатическим давлением, распространяются по цитоплазме и интерстицию; липофильные неполярные пассивным транспортом распределяются относительно равномерно; степень ионизации зависит от рН и рКа: слабые кислоты с рКа<8,0 остаются в внеклеточной жидкости, слабые основания с рКа>6,0 могут идти внутрь клетки (лидокаин проходит внутрь аксона, где частично ионизируется и, следовательно, задерживается)).
Кажущийся объем распределения - гипотетический объем жидкости, в котором ЛВ при его равномерном распределении находится в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (Ср). Vd = Q / Ср (Q - количество вещества в организме при его концентрации в плазме крови Ср). Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D мгновенно и равномерно распределилось в организме, кажущийся объем распределения Vd = D / С0, где С0 - начальная концентрация вещества в плазме крови. Если Vd равен 15 л (сумма плазмы и интерстициальной жидкости), значит ЛВ не проникает внутрь клеток (в основном гидрофильные) (гентамицин, тобрамицин). Если Vd 40-46 л, значит ЛВ проникает через мембраны и гистогематические барьеры (в основном липофильные неполярные). Если Vd значительно больше объема жидкостей организма, значит вещество депонировалось в периферических тканях, и его концентрация в плазме мала (дигоксин (500 л), имипрамин, амитриптилин, хлорохин (13000 л)). Объем распределения зависит от ф-х свойств ЛВ, а также пола, возраста, объема жировой ткани и воды.
|
|
|
Клиренс – характеризует скорость освобождения организма от ЛВ. Метаболический клиренс и экскреторный клиренс в сумме составляют системный (общий) клиренс, который численно равен объему распределения, освобождаемому от вещества в единицу времени (размерность - объем в единицу времени, например, мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например, мл/кг/мин). Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической жидкости. В зависимости от путей элиминации ЛВ различают почечный клиренс, печеночный клиренс, а также клиренс, осуществляемый другими органами (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный метаболизм). Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, освобождаемому от ЛВ в единицу времени, и зависит от интенсивности клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Clren = Cu Vu / Cp (Cu - концентрация вещества в моче, Cp - концентрация вещества в плазме крови, Vu - скорость мочеотделения). Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскреции неизмененного ЛВ с желчью. Значения органного клиренса также находятся в зависимости от объема притекающей крови и скорости кровотока в органе. При застойной СН уменьшается клиренс интенсивно метаболизируемых веществ (лидокаин), почечная и печеночная недостаточности.
|
|
|
Гистогематические барьеры:
1) гематоэнцефалический барьер
· непрерывный слой эндотелиальных клеток с базальной мембраной, перициты и астроциты
· гидрофильные вещества проникают с помощью транспортных белков (леводопа) или рецептор-зависимого эндоцитоза (инсулин)
· липофильные – пассивной диффузией, многие из них являются субстратами ABC-транспортеров, в т.ч. АТФ-зависимых выкачивающих белков (Р-гликопротеин…), которые выкачивают их обратно в просвет сосуда (дигоксин, циклоспорин, домперидон, лоперамид, фексофеназин);
· повышают проницаемость ГЭБ:
a) повышение осмотического давления в сосудах ГМ, повышение АД (прием маннитола)
b) воздействие радиации, микроволон, гистамина, брадикинина
|
|
|
c) патологические состояния (ЧМТ, ишемия, РС, б. Альцгеймера, энцефалит, менингит)
· чтобы преодолеть ГЭБ используют:
a) пролекарства, которые или специфически связываются с мембранным транспортером (леводопа), или активное ЛВ из-за изменения структуры приобретает липофильность (габапентин)
b) ингибиторы Р-гликопротеина (верапамил)
c) маннитол (противоопухолевая терапия)
d) наночастицы из биодеградируемых полимерных материалов
· некоторые участки ГМ лишены ГЭБ (пусковая зона рвотного центра, эпифиз, нейрогипофиз)
2) Гематоплацентарный барьер:
· клетки синцитиотрофобласта
· гидрофильные вещества проникают при помощи транспортных белков, реже пиноцитозом
· липофильные проникают пассивной диффузией, часть удаляется ABC-транспортерами, в т.ч. Р-гликопротеином (рифампицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы, циклоспорин…), белком резистентности рака груди (доксорубицин)
· проницаемость барьера изменяется во время беременности (истончение на 32-35 неделе)
· наиболее опасный период для приема ЛВ – органогенез, нужно также учитывать прием препаратов, способных к кумуляции, до зачатия (ретинол)
3) Гематоофтальмический
· не пропускает гидрофильные полярные ЛВ в среды глаза
4) Гематотестикулярный и гематофолликулярный
· эндотелитоциты, цилиарный эпителий и пигментный эпителий сетчатки
· также существуют белки-транспортеры (Р-гликопротеид…), способствующие выкачке некоторых ЛВ (циклоспорин)
Возрастные особенности: у новорожденных высокая проницаемость гистогематических барьеров, у пожилых снижается концентрация альбуминов в плазме (увеличение объема распределения)
Дата добавления: 2018-06-27; просмотров: 543; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!