Критериями эффективной поддерживающей терапии глюкокортикоидами являются: хорошее самочувствие, нормальный вес ребенка и нормальное кровяное давление, отсутствие симптомов передозировки гормональных препаратов. Если ребенок не прибавляет вес и давление не нормализуется, то следует комбинировать препараты с минералокортикоидами – обычно это необходимо при тяжелой форме хронической НН. Адекватность дозы Флудрокортизона подтверждается нормальным электролитным составом крови. А при его передозировке появляются отеки, нарушается сердечный ритм.
При своевременной диагностике и правильном лечении в течение всей жизни не только исчезает угроза для жизни ребенка, но и создаются условия для его нормального развития.
Врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников - заболевание, при котором в связи с нарушением синтеза гормонов в коре надпочечников в кровь поступает избыточное количество стероидов с андрогенным действием. Основные проявления заболевания связаны с вирилизирующим и анаболическим действием этих гормонально активных веществ. Кроме того, при некоторых формах заболевания имеет значение понижение выделения корой надпочечников кортизола, а также поступление в кровь биологически активных стероидов, в физиологических условиях не секретируемых надпочечниками или секретируемых в незначительном количестве.
Клиническая картина
Клинические проявления заболевания определяются в первую очередь метаболическим действием андрогенов, в избыточном количестве вырабатываемых корой надпочечников, реже симптомы связаны с недостаточной продукцией гликокортикоидов и, возможно, минералокортикоидов, а также с секрецией надпочечниками стероидов, обычно не поступающих в кровь в сколько-нибудь значительных количествах.
Чаще всего встречается простая вирильная форма заболевания, реже - синдром потери соли (37 больных из ПО) и гипертензивная форма (8 из ПО). Имеются лишь отдельные описания случаев врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников с периодической лихорадкой.
При вирильной форме врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников у лиц женского пола клинические проявления болезни во многом зависят от того, в каком возрасте продукция андрогенов надпочечниками начала превышать нормальный уровень. В случае, если гиперпродукция андрогена имела место на ранних стадиях внутриутробного развития - до окончания формирования женских половых органов, т. е. до 20 недель внутриутробного развития, девочки рождаются с различного рода аномалиями развития наружных половых органов. При крайних степенях нарушений гипертрофированный клитор с развитой крайней плотью может напоминать мужской половой член, скротолабиальные складки, срастаясь, формируют образование, напоминающее мошонку со срединным швом. Уретра и влагалище открываются одним щелевидным или круглым отверстием у основания клитора. Описываются отдельные случаи, когда уретра проходила в толще клитора. Такого рода аномалии развития наружных половых органов в ряде случаев дают основание для неправильного определения пола ребенка при рождении. Внутренние половые органы у таких девочек дифференцируются правильно.
В случае, если андрогенные влияния во внутриутробном периоде были менее выраженными или проявились на более поздних стадиях развития, когда формирование половой системы в основном закончилось, неправильности развития наружных половых органов могут ограничиться только большей или меньшей степенью гипертрофии клитора, влагалище и уретра открываются раздельно.
У части больных нарушение функции коры надпочечников с повышением выработки андрогенов проявляется только после рождения. В этих случаях девочки рождаются с нормально сформированными половыми органами.
В детском возрасте избыток андрогенов проявляется в первую очередь анаболическим действием - быстром ростом ребенка, усиленным развитием мускулатуры, повышенной мышечной силой, ускоренным созреванием скелета. Телосложение приближается к мужскому - имеет место усиленное развитие плечевого пояса при сравнительно узком тазе.
Та же причина, которая приводит к ускоренному росту, анаболическое действие андрогенов вызывает и преждевременное окостенение эпифизарных хрящей и вследствие этого - прекращение роста. Поэтому дети, до определенного возраста обгоняющие в росте и физическом развитии своих сверстников, в связи с меньшей продолжительностью периода роста оказываются сравнительно низкорослыми.
В раннем детском возрасте могут проявляться и симптомы, связанные с вирилизирующим действием андрогенов. Появляется растительность на лобке и в подмышечных областях, прогрессирует гипертрофия клитора, гортань приобретает строение, свойственное мужчинам, снижается голос, появляются угри, более или менее выраженный гипертрихоз. В связи с повышенной выработкой адренокортикотропного гормона или меланофоротропного фактора у многих больных наблюдается пигментация, напоминающая пигментацию при хронической недостаточности коры надпочечников.
В период полового созревания и у взрослых женщин отсутствует развитие молочных желез, матка находится в состоянии атрофии. Чаще - это люди невысокого роста с мужским развитием скелета и гипертрофией мышц, хотя у некоторых больных конституция приближается к астенической.
У взрослых больных женщин иногда появляется облысение по мужскому типу. Нередко у больных рано появляется повышенное половое влечение, что может быть связано с вирилизирующим действием андрогенов.
При менее выраженном нарушении стероидогенеза продукция андрогенов надпочечниками может существенно повыситься лишь в пубертатном периоде или даже после его окончания. Несмотря на развитие заболевания в таком сравнительно позднем возрасте, оно должно рассматриваться как врожденное, так как в основе его лежат те же врожденные нарушения в ферментных системах надпочечников, что и при типичных формах.
При развитии стертых форм нарушений функции коры надпочечников с нарушением стероидогенеза по типу врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников в пубертатном или послепубертатном периоде основными проявлениями заболевания являются нерегулярные менструации (гипоолигоменорея) и гипертрихоз. У молодых женщин часто наблюдается стерильность. У части больных имеется большая или меньшая гипертрофия клитора, гипоплазия матки, иногда - недоразвитие молочных желез.
Мальчики с вирильной формой врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников рождаются с нормально сформированными половыми органами. Иногда уже при рождении можно отметить гипертрофию полового члена. В дальнейшем - чаще с 2-3 лет жизни - проявляется вирилизирующее и анаболическое действие андрогенов, в избыточном количестве вырабатываемых корой надпочечников. Вирилизирующее действие выражается в преждевременном половом созревании по изосексуальному типу. Появляются угри, оволосение, снижается тембр голоса. Половой член гипертрофируется. При этом у части больных яички остаются атрофичными, что связывается с торможением гонадотропной функции гипофиза. Однако, наряду с этим, описываются лица мужского пола, больные врожденной вирилизирующеи гиперплазией коры надпочечников с истинным преждевременным половым созреванием - развитием не только вторичных половых признаков и гипертрофией полового члена, но и с преждевременным развитием яичек, с нормальным сперматогенезом и способностью к оплодотворению.
Анаболическое действие андрогенов у мальчиков проявляется теми же признаками, что у девочек - быстрым ростом, гипертрофией мускулатуры и повышенной физической силой, преждевременным созреванием скелета с ранним окостенением эпифизарных хрящей, что приводит к укорочению периода роста.
Основные диагностические критерии ВГКН Половой хроматин - (+) положительный Кариотин 46 ХХ Тип оволосения - мужской Наружные гениталии - бисексуальные (различная степень маскулинизации) Гонады - яичники Внутренние гениталии - матка, трубы, влагалище Характер менструальной функции - первичная аменорея Уровень 17-кетостероидов - повышен Костный возраст - опережает календарный Рост - низкий Патогномоничным признаком ВГКН является увеличение концентрации в плазме крови 17-ОП (гидроксипрогестерон). Определение его в крови новорожденных радиоиммунологическим методом способствует ранней диагностике заболевания, однако в практике родовспомогательных учреждений этот метод не нашел должного распространения. Для подтверждения диагноза наряду с клинико-анамнестическими данными применяются следующие методы обследования: определение костного возраста (зоны роста закрываются к 10-11 годам), УЗ-исследование органов малого таза (матка меньше возрастной нормы) и определение экскреции суммарных 17-кетостероидов в суточной порции мочи, так как с первых месяцев жизни количество их в 2-3 раза выше, чем в норме (табл. 1). При проведении пробы с преднизолоном или дексаметазоном экскреция 17-кетостероидов в суточной порции мочи снижается вдвое и больше. В этом случае проба считается положительной (табл. 2). В настоящее время для диагностики надпочечниковой гиперандрогении проводится проба с АКТГ . Для этой пробы применяется синактен - синтетический полипептид, обладающий свойствами эндогенного АКТГ, т.е. стимулирующий в надпочечниках начальные фазы синтеза из холестерина стероидных гормонов.
Проба с синактеном (аналогом АКТГ)
Подкожно вводят в плечо 1 мл (0,5 мг) синактена, предварительно определяют исходное содержание 17-ОП и кортизола в утреннем 9-часовом образце плазмы крови. Контрольный забор крови производят через 9 ч после инъекции для определения уровня 17-ОП и кортизола. В дальнейшем проводят подсчет индекса детерминации (D) по формуле
D = 0,052 • 17 = ОП +0,005•
Кортизол
- 0,018 •
Кортизол
17=ОП
17=ОП
(через 9 ч после инъекции)
(Исходный уровень)
(через 9 ч после инъекции)
Если коэффициент D меньше или равен 0,069, это свидетельствует об отсутствии надпочечниковой гиперандрогении. При коэффициенте D > 0,069 следует считать, что гиперандрогения обусловлена нарушением функции надпочечников. Дифференциальный диагноз с андрогенопродуцирующей опухолью коры надпочечников основывается на результатах проб с подавлением функции надпочечников дексаметазоном, преднизолоном или кортизоном. В отличие от больных врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников, у которых применение этих препаратов приводит к быстрому и значительному снижению выделения 17-кетостероидов, при наличии опухоли экскреция 17-кетостероидов уменьшается мало. У больных с опухолями коры надпочечников прегнантриолон в моче не обнаруживается. В случаях, когда гормональные исследования, в частности пробы с подавлением функции коры надпочечников, не дали убедительных результатов, показана оксисупраренорентгенография.
При дифференциальной диагностике заболевания у детей, родившихся с аномалиями развития половых органов, в частности с гипертрофией клитора, необходимо учитывать возможность вирилизации во внутриутробном периоде в связи с гиперандрогенией матери при применении ею во время беременности андрогенов или наличия у нее арренобластомы. Вирилизирующее действие на плод может оказать также длительный прием матерью во время беременности больших доз синтетических прогестинов или эстрогенов. В этих случаях после рождения признаки вирилизации не прогрессируют, выделение 17-кетостероидов - нормальнее.
С помощью определения выделения 17-кетостероидов может быть проведен дифференциальный диагноз врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников и другими типами женского псевдогермафродитизма, а также со случаями истинного гермафродитизма с наличием ovote-stis. Анатомические изменения наружных половых органов при этих заболеваниях могут быть настолько сходными, что без гормонального исследования или пробной лапаротомии дифференциальный диагноз может быть неосуществим.
Очень редкой является аренобластома у девочек младше 15 лет (описан всего один случай). Дифференциальный диагноз для исключения этого заболевания основывается на тщательном обследовании полости малого таза. Кроме того, при арренобластоме выделение 17-кетостероидов не бывает таким высоким, как при врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников, и не снижается при применении гликокортикоидов.
У больных, у которых признаки вирилизации появляются в более позднем возрасте, может оказаться необходимым дифференциальный диагноз со склерокистозными яичниками - синдромом Штейн-Левенталя, при котором имеет место нарушение менструального цикла вплоть до аменореи и более или менее выраженный гипертрихоз. При этом обращается внимание на наличие двустороннего увеличения яичников характерной плотной консистенции, обычно невысокий уровень выделения 17-кетостероидов, не снижающийся или мало снижающийся при применении гликокортикоидов, отсутствие атрофии молочных желез, нередко - ожирение, не свойственное адреногенитальному синдрому. Необходимо, однако, иметь в виду, что склерокистозные яичники могут развиваться у женщин с адреногенитальным синдромом.
У мальчиков при дифференциальной диагностике врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников и преждевременного полового созревания конституционального характера или связанного с патологией гипоталамической области необходимо иметь в виду, что при двух последних формах в отличие от адреногенитального синдрома яички развиваются нормально - в соответствии с другими признаками вирилизации. Однако отсутствие атрофии яичек не исключает надпочечникового генеза преждевременного полового созревания, так как при врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников яички могут быть увеличены как в связи с гиперплазией аберрантной надпочечниковой ткани в них, так и при «истинном» половом созревании, которое может иметь место при этом заболевании.
При преждевременном половом созревании, связанном с центральными нарушениями - преждевременной повышенной гонадотропной стимуляцией, выделение 17-кетостероидов не повышается в такой степени, как при врожденной вирилизирующей гиперплазии коры надпочечников и в значительно меньшей мере снижается при проведении кортизоновой или преднизолоновой пробы.
