Механизмы действия ненаркотических анальгетиков
НПВС – симптоматические средства: ↓ боль, лихорадку, симптомы воспаления, т.к. ↓ ЦОГ в очаге воспаления. Существует около 100 различных по химическому строению НПВС неизбирательного действия, ингибирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
| Механизм противовоспалительного эффекта:
|
| Ингибирование ЦОГ, ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты. ЦОГ имеет двойную каталитическую активность:
· Катализирует окисление арахидоновой кислоты, что приводит к ее превращению в PgG2.
· За счет свой пероксидазной активности превращает PgG2 в PgН2, являющегося предшественником всех типов простагландинов и тромбоксана. Например, PgЕ2 и PgЕ1 являются признанными медиаторами воспаления.
НПВС тормозят синтез Pg, что приводит к уменьшению интенсивности воспалительного процесса: альтерации, экссудации и пролиферации. ↓ Синтеза PgG2 и Н2 → ↓ свободнорадикального повреждения клеток. ↓ Синтеза простагландинов и тромбоксана → нормализация микроциркуляции в очаге воспаления.
↓ Синтеза PgЕ2 → ↓ его стимулирующее действие на хемотаксис в очаге воспаления моноцитов, эозинофилов, нейтрофилов, Т-лимфоцитов, ↓ деления (дифференцировки) клеток лимфоцитов.
В высоких дозах, некоторые НПВС (индометацин) могут ингибировать метаболизм арахидоновой кислоты и по липооксигеназному (ЛОГ) пути, уменьшая образование лейкотриенов - умеренное десенсибилизирующее действие.
Другие НПВС (ацетилсалициловая кислота) могут стимулировать активность липооксигеназы следствием чего является повышение образования лейкотриенов и др. медленно реагирующих субстанций анафилаксии (аспириновая бронхиальная астма).
|
| Механизм болеутоляющего эффекта:
|
| Центральный компонент
| Периферический компонент
|
| · Угнетение в ЦНС синтеза PgЕ1, PgЕ2 и PgF2α, участвующих в проведении боли. Угнетение проведения болевой импульсации на уровне таламуса (ПОДАВЛЕНИЕ НОЦИЦЕПТИВНОЙ СИСТЕМЫ).
· Активация нисходящих серотонинергических влияний (АКТИВАЦИЯ АНТИНОЦИЦЕПТИВНОЙ СИСТЕМЫ).
| · Торможение синтеза Pg в очаге воспаления приводит к устранению стазирования крови, ослаблению экссудативных явлений и ослаблению боли воспалительного генеза.
· Уменьшение, вызываемой простагландинами, сенсибилизации болевых рецепторов к химическим и механическим болевым стимулам (УСТРАНЕНИЕ ГИПЕРАЛГЕЗИИ).
|
| Механизм жаропонижающего эффекта:
|
| · Снижение синтеза PgЕ1 приводит к уменьшению их активирующего влияния на образование цАМФ в нейронах гипоталамуса (активация синтеза PgЕ1 происходит в ответ на бактериальные пирогенны):
· уменьшение поступления в клетки ионизированного Са++ → уменьшение теплопродукции и увеличение теплоотдачи (ПЕРЕСТРОЙКА «УСТАНОВОЧНОЙ ТОЧКИ» – «SET POINT» ЦЕНТРА ТЕРМОРЕГУЛЯЦИИ НА ПОДДЕРЖАНИЕ НОРМАЛЬНОЙ ТЕМПЕРАТУРЫ ТЕЛА).
· Усиление теплоотдачи происходит за счет расширения периферических сосудов и повышения потоотделения.
· Уменьшение стимулирующего влияния интерлейкина-1, а так же других эндогенных (вторичных) пирогенов на синтез PgE1 в гипоталамусе (АНТИЦИТОКИНОВАЯ АКТИВНОСТЬ).
|
Влияние ингибиторов ЦОГ на синтез тромбоксана и простациклина
| ТРОМБОЦИТЫ
| ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ
|
↓ синтез ТРОМБОКСАНА (TХ-A2)
- ↓ Cужения сосудов
- ↓ Агрегации тромбоцитов
эффекты необратимы, т.к. безъядерные клетки неспособны вновь синтезировать ЦОГ и ТХ-А2.
| ↓ синтез ПРОСТАЦИКЛИНА (PgI2)
- ↓ Расширения сосудов
- ↑ Агрегации тромбоцитов
эффекты обратимы, т.к. клетки вновь синтезируют ЦОГ и PgI2.
|
Побочные эффекты
| НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ЖКТ
| Диспептические нарушения, эрозивные поражения желудка и 12-ти перстной кишки вплоть до возникновения язвенного дефекта (↑ секреции НCl в результате подавления синтеза PgE) и желудочных кровотечений (↓ синтеза ТХ-А2).
Не вызывают: парацетамол.
Вызывают с малой степенью вероятности: ибупрофен, диклофенак, метамизол.
Средний уровень риска: пироксикам, напроксен, фенилбутазон.
Высокий уровень риска: ацетилсалициловая кислота (АСК), индометацин.
|
| НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ПОЧЕК
| Результат ингибирующего влияния на синтез Pg и прямого токсического действия на ткань почек. Уменьшение диуреза, задержка Na+ в организме.
Факторы риска в первые недели приема: гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность, исходная патология почек: фенилбутазон > индометацин > АСК. Парацетамол.
|
| ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ СИСТЕМЫ КРОВИ
| Угнетение кроветворения - гипохромная анемия, тромброцитопения, агранулоцитоз, лейкопения. Кровоточивость, потенцирование действия антикоагулянтов.
Метамизол > индометацин.
|
| ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
| На фоне длительного (многомесячного) приема.
Сулиндак > индометацин и кетопрофен.
Парацетамол метаболизируется в печени с образованием ацетаминофен-N-ацетил-р-бензохинона, который связывает глутатион клеток, истощает его запасы и индуцирует повреждение гепатоцитов.
|
| НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ДЫХАНИЯ
| Бронхоспазм. Развитие лейкотриеновой (аспириновой) астмы.
АСК.
|
| НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЦНС
| АСК, индометацин.
|
| КОЖНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ
| АСК, индометацин.
|
| СИНДРОМ РЕЯ
| Острая печеночная энцефалопатия. Высокая летальность до 28% при лечении и до 85% без него. Во многих странах АСК запрещена для приема детям до 14 лет в качестве антипиретика при вирусных инфекционных заболеваниях. Случаи синдрома Рея зарегистрированы и у взрослых.
АСК.
|
Избирательные ингибиторы ЦОГ–2 в очаге воспаления снижают степень риска побочных эффектов, типичных для НПВС неизбирательного действия и связанных с блокадой ЦОГ–1 в тканях: бронхоспазм, уменьшение фильтрации и диуреза, уменьшение агрегации ТЦ и кровотечения, язвенная болезнь желудка.
Дата добавления: 2019-09-08; просмотров: 144; | Поделиться с друзьями:
|
Мы поможем в написании ваших работ!
