Производство стерильной продукции на фармацевтических предприятиях.
Принцип
К производству стерильной продукции предъявляют особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. При этом многое зависит от квалификации, обучения и производственной дисциплины работающего персонала. Особо важное значение имеет обеспечение качества; при этом типе производства необходимо тщательным образом придерживаться способов производства и процедур, которые четко установлены и прошли валидацию. Никакая конечная стадия производственного процесса или испытания готовой продукции не могут рассматриваться как единственный фактор, удостоверяющий стерильность или другие показатели качества продукции.
Примечание – В настоящем техническом кодексе не изложены подробные методы для определения чистоты воздуха, поверхностей и т. д. в отношении количества микроорганизмов и частиц. Справочную информацию можно получить из других документов, таких как ГОСТ ИСО 14644-1.
Общие требования
1 Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или поступление оборудования и материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. Чистые зоны (помещения) следует обслуживать таким образом, чтобы они отвечали стандарту чистоты; в них необходимо поставлять воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.
2 Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению следует осуществлять в отдельных зонах (помещениях) внутри чистой зоны (помещения). Производственные операции делятся на две категории: первая, когда продукцию подвергают конечной стерилизации (в герметичной первичной упаковке), и вторая, когда операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.
|
|
|
3 Чистые зоны (помещения) для производства стерильной продукции классифицируют в соответствии с необходимыми характеристиками окружающей среды. Каждая производственная операция требует соответствующего уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом состоянии для сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукции или обрабатываемых исходного сырья и материалов.
Для обеспечения соответствия требованиям в условиях «эксплуатации» эти зоны (помещения) должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в «оснащенном» состоянии. «Оснащенное» состояние – это условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью установлено и готово к работе, но персонал отсутствует. «Эксплуатируемое» состояние – это условие, при котором система чистого помещения и оборудования функционируют в установленном режиме с определенным количеством работающего персонала.
|
|
|
«Эксплуатируемое» состояние и «оснащенное» состояние должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре класса.
Класс А: Локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например: зоны наполнения (фасования), укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смешивания, а также соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне от 0,36 до 0,54 м/с (нормативное значение),что применимо к месту ведения работ в открытом чистом помещении. Поддержание ламинарности должно быть доказанным и валидированным. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками можно использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями.
Класс B: Зона, непосредственно окружающая зону класса А, и предназначенная для асептического приготовления и наполнения.
|
|
|
Классы C и D: Чистые зоны для осуществления менее критичных стадий производства стерильной продукции.
Классификация чистых помещений и оборудования с чистым воздухом
4 Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1. Установление класса чистоты следует четко отделять от мониторинга окружающей среды при проведении процесса. Максимально допустимое количество частиц в воздухе для каждого класса приведено в таблице 1.1.
Таблица 1.1
| Класс | Максимально допустимое количество частиц в 1 м3 воздуха при размере частиц равном или больше указанного | |||
| Оснащенное состояние | Эксплуатируемое состояние | |||
| 0,5 мкм | 5,0 мкм | 0,5 мкм | 5,0 мкм | |
| A | 3 520 | 20 | 3 520 | 20 |
| B | 3 520 | 29 | 352 000 | 2 900 |
| C | 352 000 | 2 900 | 3 520 000 | 29 000 |
| D | 3 520 000 | 29 000 | не нормируется | не нормируется |
5 Для целей подтверждения соответствия классу А минимальный объем пробы воздуха из одного места отбора должен составлять 1 м3. Класс А по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 4.8 в отношении пределов для частиц размером ≥5,0 мкм. Класс B (в оснащенном состоянии) по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 5 в отношении частиц обоих указанных размеров. Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состоянии) по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 7 и ISO 8 соответственно. Класс D (в оснащенном состоянии) по классификации по количеству частиц в воздухе соответствует классу ISO 8. Для установления класса в ГОСТ ИСО 14644-1 изложена методология, в которой установлены как минимальное количество точек для отбора проб, так и размер пробы с учетом пределов для данного класса количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных.
|
|
|
6 Для подтверждения класса чистоты следует использовать портативные счетчики частиц с короткими трубками для отбора пробы из-за относительно высокого уровня осаждения частиц размером ≥5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками. В случае систем однонаправленного потока воздуха следует использовать изокинетические насадки для отбора проб.
7 В эксплуатируемом состоянии класс может быть доказан во время обычной работы, моделирующей рабочие операции, или в ходе фасования питательных сред, как того требует моделирование «наихудшего случая». В [14] представлена информация относительно испытаний для доказательства постоянного соответствия установленному классу чистоты.
Мониторинг чистых помещений и оборудования с чистым воздухом
8 Чистые помещения и оборудование с чистым воздухом следует подвергать рутинному контролю во время работы, а точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основании официальных исследований по анализу риска и результатов, полученных во время установления класса помещения и/или оборудования с чистым воздухом.
9 Для зон класса А контроль частиц следует проводить все время на протяжении критичного процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы или радиоактивные вещества). В таких случаях мониторинг во время рутинных операций по настройке оборудования следует осуществлять до появления риска. Также следует проводить мониторинг при моделировании процесса. Зоны класса А следует контролировать с такой частотой и с отбором проб соответствующего объема, чтобы все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы могли быть выявлены. При превышении значений предупреждающих пределов должны подаваться сигналы тревоги. Допускается, что не всегда предоставляется возможным продемонстрировать низкие уровни частиц размером ≥5,0 мкм вблизи точек наполнения при ведении технологического процесса из-за образования частиц или капель из самой продукции.
10 Рекомендуется, чтобы такая же система применялась для зон класса В, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы мониторинга частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов А и В. Зоны класса В следует контролировать с такой частотой и объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за предупредительный предел могла быть поднята тревога.
11 Системы контроля аэрозольных частиц должны состоять из независимых счетчиков частиц; из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц; или объединять эти два подхода. При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц. При использовании удаленных систем отбора проб следует учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц в трубках. При выборе системы контроля следует также учитывать любой риск, исходящий от материалов (например, живые микроорганизмы или радиофармацевтические лекарственные средства), которые используют во время производственных операций.
12 При использовании автоматизированных систем текущего мониторинга частиц объем проб, как правило, зависит от скорости отбора проб используемой системы. Нет необходимости, чтобы объем проб был таким же, как при классификации класса чистых помещений или оборудования с чистым воздухом.
13 В зонах класса А и В мониторинг концентрации частиц размером ≥5.0 мкм имеет особенное значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления нарушений в работе. Иногда показатели количества частиц размером ≥5.0 мкм могут быть ошибочными из-за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и т.п. Однако если счетчик последовательно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность контаминации, что требует расследования. Такие случаи могут являться ранним предупреждением о неисправности системы вентиляции и кондиционирования, повреждении оборудования для наполнения или свидетельствовать о нарушении правил выполнения монтажа и эксплуатации.
14 Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в таблице 1.1, должно достигаться после короткого периода восстановления чистоты в течение 15-20 минут (нормативное значение) при отсутствии персонала после завершения работы.
15 Контроль зон класса C и D в эксплуатируемом состоянии следует осуществлять в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к предупреждающему пределу и пределу, требующему принятия мер, будут зависеть от характера выполняемых операций, однако должно быть достигнуто рекомендованное значение восстановления чистоты.
16 Другие показатели, такие как температура и относительная влажность, зависят от продукции и характера выполняемых операций. Эти параметры не должны влиять на установленные нормативы чистоты.
17 Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены ниже в таблице 1.2 (см. также пункты 28–35 настоящего приложения).
Таблица 1.2
| Класс | Примеры операций для продукции, подвергаемой конечной стерилизации (см. пункты 28–30 настоящего приложения) |
| А | Фасование продукции, которая не должна подвергаться риску контаминации |
| С | Приготовление растворов, которые не должны подвергаться контаминации. Фасование продукции |
| D | Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов для последующего фасования |
| Класс | Примеры операций для приготовления в асептических условиях (см. пункты 31–35 настоящего приложения) |
| А | Приготовление и фасование в асептических условиях |
| С | Приготовление растворов, подлежащих фильтрации |
| D | Операции с первичной упаковки и материалами после мойки |
18 При выполнении операций в асептических условиях необходимо проводить микробиологический мониторинг с использованием таких методов, как седиментация на чашки, отбор проб из объема воздуха и с поверхностей (например, с помощью смывов и контактных пластин). Необходимо, чтобы методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не наносили вреда защите зоны. Результаты мониторинга должны учитываться при проведении обзора протоколов серии для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После выполнения критических операций необходимо проводить контроль поверхностей и персонала. Следует также дополнительно осуществлять микробиологический контроль, когда не проводятся технологические операции, например, после валидации систем, очистки и дезинфекции.
19 Рекомендованные пределы при микробиологическом мониторинге чистых зон во время эксплуатации приведены в таблице 1.3.
Таблица 1.3
| Рекомендованные пределы микробной контаминации (а) | ||||
| Класс | Проба воздуха, КОЕ/м3 | Седиментация на пластину (d = 90 мм), КОЕ/4 часа (b) | Контактная пластина (d = 55 мм), КОЕ/пластина | Отпечаток пяти пальцев в перчатке, КОЕ/перчатка |
| А | <1 | <1 | <1 | <1 |
| B | 10 | 5 | 5 | 5 |
| C | 100 | 50 | 25 | – |
| D | 200 | 100 | 50 | – |
| (а) Приведены средние значения. (b) Отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться менее 4 часов. | ||||
20 По результатам мониторинга частиц и микроорганизмов должны быть установлены соответствующие пределы: предупредительный предел и предел, требующий принятия мер. В операционных процедурах должны быть описаны корректирующие действия, в случае превышения этих пределов.
Изолирующая технология
21 Использование изолирующей технологии сокращает необходимость присутствия человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробной контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из окружающей среды. Существует много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и окружающая его среда должны быть сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Изоляторы, изготовленные из разных материалов, в большей или меньшей степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Конструкции передаточных устройств могут варьировать от устройств с одинарными или двойными дверями к полностью герметизированным системам, включая устройства для стерилизации.
22 Передача материалов внутрь и наружу устройства является одним из самых серьезных потенциальных источников контаминации. Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций с высоким риском для качества продукции. В то же время допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха.
23 Требования к чистоте воздуха в среде, окружающем изолятор, зависят от его конструкции и назначения. Чистоту этой среды следует контролировать; и для асептического производства она должна соответствовать, по крайней мере, классу чистоты D.
24 Эксплуатация изоляторов может быть начата только после проведения соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процедуру передачи и целостность изолятора.
25 Необходимо постоянно проводить текущий мониторинг, включающий в себя частые испытания герметичности изолятора и узлов «перчатки/рукава».
Технология выдувания/наполнения/герметизации
26 Устройства для выдувания/наполнения/герметизации – это устройства специальной конструкции, где в одном автоматическом комплексе на протяжении одного непрерывного технологического цикла из гранулята термопласта формируются контейнеры (первичные упаковки), которые наполняются продуктом и герметизируются. Оборудование для технологии выдувания/наполнения/герметизации, используемое для производства в асептических условиях, с эффективным потоком воздуха класса А может быть установлено в окружающей среде, по крайней мере, класса С при условии использования одежды для классов A/B. Окружающая среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным нормативам как по количеству частиц, так и по количеству жизнеспособных микроорганизмов, а в эксплуатируемом состоянии – только по количеству жизнеспособных микроорганизмов. Оборудование для технологии выдувания/наполнения/герметизации, используемое в производстве продукции, подвергаемой конечной стерилизации (в герметичной первичной упаковке), должно быть установлено в зоне, по крайней мере, класса D.
27 Учитывая особенности и специфику этой технологии, необходимо обратить внимание на:
конструкцию и аттестацию оборудования;
валидацию и воспроизводимость процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»;
параметры чистого помещения, которое является окружающей средой для размещенного там оборудования;
обучение операторов и их одежду;
действия в критической зоне оборудования, включая любой монтаж в асептических условиях перед началом наполнения.
Продукция, подвергаемая конечной стерилизации
28 Подготовка первичной упаковки, других материалов и приготовление большинства видов продукции должны проводиться в окружающей среде, по крайней мере, класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень риска контаминации частицами и микроорганизмами перед стадиями фильтрации и стерилизации. Если микробная контаминация представляет высокий или особый риск для продукции (например, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов, либо ее стерилизации предшествует достаточно длительное время, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях), технологические операции следует осуществлять в окружающей среде класса С.
29 Наполнение продукцией перед окончательной стерилизацией следует осуществлять в окружающей среде, по крайней мере, класса С.
30 При повышенном риске контаминации продукции из окружающей среды, например, когда операция наполнения осуществляется медленно, или контейнеры (первичные упаковки) имеют широкое горло или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне класса А, находящейся в окружающей среде, по крайней мере, класса С. Приготовление и фасование мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед окончательной стерилизацией необходимо, как правило, осуществлять в окружающей среде класса С.
Асептическое производство
31 Операции с первичной упаковкой и другими материалами после мойки должны осуществляться в окружающей среде, по крайней мере, класса D. Обработку стерильного исходного сырья и материалов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, следует осуществлять в рабочей зоне класса А, находящейся в окружающей среде класса В.
32 Приготовление растворов, которые во время технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, следует проводить в окружающей среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовку исходного сырья, материалов и приготовление продукции необходимо осуществлять в рабочей зоне класса А, находящейся в окружающей среде класса В.
33 Операции по подготовке и наполнению (фасованию) продукции, приготовленной в асептических условиях, следует осуществлять в рабочей зоне класса А, находящейся в окружающей среде класса В.
34 Транспортирование (передачу) частично укупоренных первичных упаковок с продукцией, например, лиофилизированной, до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять или в зоне класса А, находящейся в окружающей среде класса B, или в герметичных передаточных контейнерах (биксах) в окружающей среде класса B.
35 Приготовление и фасование стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо проводить в рабочей зоне класса А, находящейся в окружающей среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации.
Персонал
36 В чистых зонах должно находиться минимальное количество необходимого персонала, что особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции, по возможности, следует осуществлять, находясь за пределами чистых зон.
37 Весь персонал (включая персонал, занимающийся очисткой и техническим обслуживанием), который работает в таких зонах, должен регулярно проходить обучение по дисциплинам, связанным с надлежащим производством стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если необходимо, чтобы посторонние работники, не прошедшие такого обучения (например, работающие по контракту строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то они должны быть подробно проинструктированы и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.
38 Не допускается вход в зоны производства стерильной продукции персонала, работающего с материалами из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, за исключением особых случаев, при которых необходимо соблюдать установленные процедуры для входа в эти зоны.
39 Необходимо соблюдать требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен быть проинструктирован о порядке оповещения руководства о любых факторах повышения уровня контаминации сверх допустимой нормы. Следует организовать контроль за состоянием здоровья персонала. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, должны определяться специально назначенным компетентным лицом.
40 В чистых зонах персоналу запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.
41 Переодевание и мытье необходимо осуществлять в соответствии с письменными инструкциями, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах и не внести загрязнения в чистые зоны.
42 Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны. Одежду следует носить таким образом, чтобы защитить продукцию от контаминации.
43 К одежде, предназначенной для зон каждого класса чистоты, предъявляются следующие требования.
Класс D: волосы и борода (при наличии) должны быть закрыты. Следует носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне.
Класс С: волосы, а также борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно прилегающий на запястьях и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От них практически не должны отделяться волокна или частицы.
Класс А/В: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии); он должен быть заправлен под воротник костюма; необходимо на лице носить маску для предотвращения распространения капелек. Следует носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованные или продезинфицированные бахилы. Нижние края штанин должны быть заправлены в бахилы, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокна или частицы и должна задерживать частицы, которые отделяются от тела.
44 Уличную одежду запрещается вносить в помещения для переодевания, которые ведут в помещения классов В и С. Каждый работник в зоне класса А/В должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой для каждой смены. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.
45 Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции следует выполнять в соответствии с письменными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Ненадлежащим образом проведенная обработка одежды приводит к повреждению волокон ткани, что увеличивает риск отделения частиц.
Помещения
46 В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволить многократно применять моющие и при необходимости дезинфицирующие средства.
47 Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки; по этой же причине нежелательно использовать раздвижные двери.
48 Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания загрязнения из пространства над ними.
49 Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования следует выполнять таким образом, чтобы не образовывались не доступные для очистки зоны и поверхности, а также негерметичные углубления и отверстия.
50 Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах класса А/В, где осуществляется производство продукции в асептических условиях. В других зонах должен быть предусмотрен разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой или стоком. Стоки в полу в чистых помещениях с более низким классом чистоты должны быть обеспечены сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока.
51 Помещения для переодевания должны быть спроектированы по принципу воздушных шлюзов. Они должны обеспечивать возможность физического разделения различных этапов переодевания, чтобы сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами, а также эффективно вентилироваться отфильтрованным воздухом. Зона помещения для переодевания (перед выходом из нее) в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые зоны и выхода из них целесообразно иметь отдельные помещения для переодевания. Как правило, устройства для мойки рук должны быть установлены только в передней части помещений для переодевания.
52 Запрещается одновременное открывание обеих дверей воздушного шлюза. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и/или звукового предупреждения.
53 Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно окружающих зон с более низким классом чистоты при всех рабочих условиях, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны. Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь перепад давления 10-15 Па (нормативное значение). Особое внимание следует уделять защите зоны наибольшего риска для качества продукции, то есть окружающей среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные материалы, контактирующие с продукцией. При работе с некоторыми материалами (например, патогенными, высокотоксичными, радиоактивными или живыми вирусами, бактериальными материалами или лекарственными средствами из них) могут потребоваться специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться деконтаминация оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистой зоны.
54 Следует наглядно продемонстрировать, что направления воздушных потоков не представляют риска контаминации продукции, а также подтвердить, что в зону наибольшего риска для качества продукции с воздушным потоком не поступают частицы, источниками которых является обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.
55 Следует предусмотреть систему аварийного оповещения об отказе системы подачи воздуха. Если разница в давлении между двумя помещениями является важной, то между ними необходимо установить индикаторы перепада давления. Значения перепада давления следует регулярно записывать или документировать иным способом.
Оборудование
56 Лента конвейеров не должна пересекать разделительный барьер, отделяющий зону класса А или В от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, за исключением случаев, когда сама лента подвергается непрерывной стерилизации (например, в стерилизационном тоннеле).
57 Конструкция, установка и расположение оборудования, мест соединения и зоны обслуживания должны предусматривать возможность проводить работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт снаружи чистой зоны. Если необходима стерилизация, то она должна быть проведена после максимально полного монтажа оборудования.
58 Если при проведении технического обслуживания оборудования внутри чистой зоны был нарушен необходимый уровень чистоты (стерильности) во время этой работы, то до возобновления процесса производства, необходимо провести очистку, дезинфекцию и/или стерилизацию этого оборудования (зоны) (в зависимости от того, что подходит).
59. Получение воды требуемого качества должно гарантироваться проектом, конструкцией, монтажом и техническим обслуживанием систем подготовки и распределения воды. Не допускается эксплуатация оборудования подготовки воды сверх проектной мощности. Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше плюс 70 оС.
60. Все критическое оборудование (стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы приготовления, хранения и распределения воды и пр.) подлежит аттестации (валидации) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть разрешен в установленном порядке.
Окончание процесса производства стерильной продукции
116 Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания должны находиться в зоне класса A до их полного укупоривания пробкой.
117 Контейнеры (первичные упаковки) должны быть укупорены соответствующими способами, которые прошли валидацию. При использовании метода запайки, например, стеклянных ампул или ампул из полимерных материалов, вся продукция подлежат 100 % контролю на целостность. Проверка целостности других первичных упаковок должна осуществляться согласно соответствующим методикам и процедурам.
118 Система укупорки флаконов, наполненных в асептических условиях, не является целостной до тех пор, пока алюминиевая крышка (колпачок) не будет обжата (обкатана) на укупоренном пробкой флаконе. То есть, обжим крышки необходимо осуществлять сразу, насколько это возможно, после укупорки пробкой.
119 Поскольку оборудование, используемое для обжима крышек (колпачков) на флаконах, может быть источником большого количества механических частиц, его необходимо размещать отдельно и обеспечить системой вытяжной вентиляции воздуха.
120 Обжим крышек (колпачков) на флаконах может осуществляться в асептических условиях с применением простерилизованных крышек (колпачков) или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. В данном случае, флаконы должны находиться в зоне класса А, и в дальнейшем закупоренные пробками флаконы должны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса А, пока на них не будут обжаты крышки (колпачки).
121 Флаконы без пробок, или со смещенной пробкой, следует удалить до обжима крышек (колпачков). Если при обжиме крышек (колпачков) требуется вмешательство работника, следует предпринять меры для исключения непосредственного контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации.
122 Для обеспечения необходимых условий и сведения к минимуму непосредственного вмешательства человека в операцию обжима крышек может быть целесообразным использование ограничивающих доступ барьеров и изоляторов.
123 Контейнеры (первичные упаковки), укупоренные под вакуумом, должны проверяться на сохранение вакуума после с установленной периодичностью по времени.
124 Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо поштучно контролировать на отсутствие посторонних включений или других несоответствий. Визуальный контроль следует проводить при установленных и контролируемых уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Персонал, осуществляющий визуальный контроль, должен регулярно проходить проверку зрения (если работники используют очки, то проверка зрения проводится в очках). При выполнении такого вида контроля следует организовывать частые перерывы в работе персонала. Если используются другие методы контроля, то процесс должен пройти валидацию, а состояние оборудования необходимо периодически проверять. Результаты визуального контроля необходимо протоколировать.
Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 871; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!