Митохондриальные болезни с эпилепсией
В юноШеском и взрослом возрасте
Руденская Г.Е., Иткис Ю.С., Крылова Т.Д., Захарова Е.Ю.
МГНЦ,
Москва
Эпилепсия – ведущий по частоте и клинической значимости признак многих ми-тохондриальных болезней (МБ), как обусловленных мутациями мтДНК и имеющих материнское наследование (MERRF, MELAS и другие), так и связанных с ядерными
162
генами, регулирующими функции митохондрий , и наследующихся по менделевскому типу (формы с мутациями гена POLG и другие). МБ с эпилепсией варьируют по возра-сту начала, значительную долю составляют случаи, манифестирующие в юношеском и взрослом возрасте, которые на этапе клинической диагностики выявляются хуже, чем ранние. В МГНЦ в течение ряда проводится клинико-лабораторная диагностика МБ.
Цель сообщения. Представить поздние случаиMERRF (Myoclonic Epilepsу, RaggedRed Fibers: миоклонус-эпилепсия, рваные красные волокна»), а также новые подходы к ДНК-диагностике МБ.
Методы. Клинико-генеалогический;определение уровня лактата в крови;поискчастых мутаций мтДНК в клетках крови и мочевого осадка методом MLPA, при пока-заниях секвенирование мтДНК; анализ МРТ, ЭЭГ, ЭНМГ, мышечной биопсии, других исследований.
Результаты и обсуждение. В верифицированных наблюденияхMERRFнайденачастая мутация m.8344A>G в гене MTTLys, ответственная за 80–90% случаев. В трех семейных случаях болезнь у пробандов началась в конце 2-го– на 3-м десятилетии. Фенотип больной П. 21 г. включал миоклонии с 18 лет, фокальные и генерализованные припадки с 21 года, умеренную атаксию, нормальные МРТ и лактат крови. У считав-шейся здоровой 47-летней матери выявлены гораздо менее выраженные миоклонии и фокальные припадки , появившиеся в 40 лет. У обеих имелась типичная фотосенситив-ность. По сведениям через 5 лет, у больной, получавшей левециратетам и клоназепам, участились припадки , усилились миоклонии, атаксия; состояние матери было прежним, работала. У брата 19 лет с жалобой на умеренную утомляемость обнаружены субкли-нические признаки полинейропатии, подтвержденной ЭНМГ, негрубая эпилептическая активность при ЭЭГ, нормальный уровень лактата. Гетероплазмия (доля мутантной мтДНК ) у женщин была сходной, а мутация у брата найдена в состоянии гомоплазмии, то есть уровень гетероплазмии не всегда отражает тяжесть болезни. Картина MERRF у больной Б. 62 лет многообразна: с 25 лет локальные миоклонии , с 30 лет – генерализо-ванные, приступообразные, с падениями без потери сознания, фотосенситивные, с 32 лет нейросенсорная глухота, позже атаксия, тремор, дизартрия (отчасти из–за глухо-ты), снижение памяти , симптомы миопатии и полинейропатии (ЭНМГ не проведена), сахарный диабет 2-го типа. МРТ без значимых изменений, умеренный лактат -ацидоз. Лечение левециратетамом в течение 3 лет неэффективно. Мутация обнаружена в крови
|
|
|
|
|
|
У мочевом осадке с гетероплазмией около 40% и 90% соответственно. У двоюродной се-стры 50 лет сходная болезнь, у сестры 60 лет шаткая походка (не обследованы), умерший в 30 лет троюродный брат страдал эпилепсией, Наблюдение иллюстрирует недостаточ-ную настороженность врачей в отношении МБ: у обращавшейся в специализированные учреждения жительницы Подмосковья заподозрили генетическую болезнь через много лет после формирования яркой клинико-генеалогической картины, причем предполо-женный диагноз «миоклонус-эпилепсия Унферрихта–Лундборга» противоречил родос-ловной и возрасту начала. У больной К. 40 лет, наблюдавшейся совместно с ФГБНУ НЦ неврологии, в 25 лет появились тугоухость, головная боль, снижение аппетита, веса, затем присоединились атаксия, дизартрия, распространенные миоклонии, когнитивные
У эмоциональные расстройства, субклинические признаки миопатии и полинейропатии; развилась кахексия. МБ заподозрили в 38 лет, выявлены выраженный лактат-ацидоз, RRF в биоптате мышцы. Генерализованные припадки впервые возникли в 42 года на
|
|
|
163
фоне тяжелой пищевой токсикоинфекции с летальным исходом. Умерший в 35 лет дядя имел сходную картину; у матери ранняя глухота, у сестры нейропатия (по описанию);
И 19-летней дочери в 9 лет диагностировали наследственную моторно-сенсорную ней-ропатию, с 16 лет – редкие локальные миоклонии. У пробанда, дочери и здорового сына 16 лет найдена мутация с гетероплазмией менее 50%. Многосимптомность и внутри-семейное разнообразие MERRF надо учитывать в диагностике (в частности, при сборе генеалогических данных) и в процессе ведения больных, которое должно комплексным. Спектр возможных симптомов MERRF шире, чем у наших больных, так, не самый ча-стый, но важный признак – кардиомиопатия. Фенотипы МБ часто «пересекаются», как и мутации: частые при определенных МБ мутации (как m.8344A>G при MERRF) мо-гут вызывать другие формы, часть случаев вызвана редкими мутациями. Анализ ДНК методом секвенирования нового поколения NGS принципиально повышает информа-тивность и ускоряет верификацию диагноза. В лаборатории НБО МГНЦ разработаны и внедрены диагностические панели для исследования методом NGS всей мтДНК и 62 митохондриальных ядерных генов. Надо учесть, что поиск мутаций мтДНК требует осо-бых подходов, и общеклиническое экзомное секвенирование выявляет мутации ядер-ных генов, но не мутации мтДНК. В диагностику МБ в лаборатории НБО также включен новый информативный биохимический маркер: содержание фактора роста фибробла-стов FGF1 в плазме.
Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 175; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!