VI. ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ЗАВИСИМОСТИ ОТ АЛКОГОЛЯ.
Хроническое употребление АЛК ведет к целому ряду патофизиологических адаптационных изменений в ЦНС, играющих важную роль в патогенезе алкогольной зависимости.
1). ТОЛЕРАНТНОСТЬ. Регулярное употребление алкоголя приводит к формированию устойчивости ко всем его эффектам, носящее название «толерантность». Толерантность имеет несколько форм, механизмы которых различны.
1-я форма: Фармакокинетическая (или метаболическая)толерантность к алкоголю обусловлена усилением метаболизма алкоголя в печени регулярно алкоголизирующихся субъектов. Эта интенсификация происходит вследствие индукции цитохром-Р450-зависимой микросомальной этанолокисляющей системы (МЭОС) печени, о чем уже говорилось выше. Важно: метаболическая толерантность преходяща,и если алкоголик совсем не употребляет алкоголя 3-4 недели, эффект метаболической толерантности проходит или значительно ослабевает.
2-я форма: кратковременная функциональная острая толерантность к алкоголю. Она проявляетсяснижением чувствительности к алкоголю развивающимся за время одного периода опьянения. Кривая нарастания и падения концентрации алкоголя в крови имеет форму перевернутой параболы (горки с симметричными сторонами). Так вот, некоторые эффекты этанола более выражены во время фазы нарастания его концентрации в крови (т.е. на «подъеме в горку»), чем при аналогичной концентрации, но в фазе падения его концентрации (т.е. «при спуске с горки»). Например, в фазе падения концентрации алкоголя в крови субъективное чувство опьянения снижается быстрее, чем сам уровень алкоголя в крови. И иногда в фазе падения концентрации алкоголя в крови переживание опьянения даже совсем отсутствует, несмотря на то, что уровень алкоголя в крови еще сохраняется на уровне 0,5-0,6 промилля. Острая толерантность возникает из-за алкоголь-индуцированных краткосрочных адаптаций в некоторых нейромедиаторных системах головного мозга, развивающихся даже во время одного эпизода опьянения.
|
|
|
3-я форма: фармакодинамическая толерантность. Онаприводит к тому, что больному со сформированной алкогольной зависимостью,чтобы испытать те же приятные чувства, что и в начальном периоде регулярного пьянства, необходимо употребить значительно большую дозу алкоголя, чем тогда, когда он только начинал регулярно выпивать. Фармакодинамическая толерантность объясняется долгосрочными компенсаторными адаптациями определенных нейромедиаторных систем в головном мозге, являющихся местом приложения действия алкоголя: это те нейромедиаторные системы, о которых мы говорили выше.
КОМПЕНСАТОРНЫЕ АДАПТАЦИИ НЕКОТОРЫХ КОНКРЕТНЫХ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРНЫХ СИСТЕМ.
|
|
|
(а) Нейроадаптации в ГАМК-ергической и глутаматергической системах.
Поскольку алкоголь усиливает тормозные эффекты ГАМК-ергической системы, то на фоне регулярного пьянства собственное тормозное влияние ГАМК-ергической системы компенсаторно стойко редуцируется. Оно редуцируется, чтобы компенсаторно сгладить тормозящий эффект алкоголя. Т.е. собственный тормозной эффект ГАМК-ергической системы как-бы замещается внешним тормозным эффектом алкоголя. Ведь если бы сохранялся тормозной функционал эндогенной ГАМК-ергической системы, мозг пьяного субъекта совсем бы «перетормаживал» и не мог нормально функционировать.
С другой стороны, т.к. алкоголь ослабляет возбуждающий эффект глутаматергической системы, то его хроническое употребление ведет к компенсаторному стойкому повышению функционального состояния возбуждающей глутаматергической системы, опять же для того, чтобы мозг не «перетормаживал».
В результате, когда человек, привычно злоупотребляющий алкоголем, и приобретший указанные нейроадаптации ГАМК- и глутаматергической систем, находится под действием алкоголя, он, по сути, менее пьян, чем мало или умеренно пьющий,т.к. тормозящий эффект алкоголя компенсируется пониженной функцией ГАМК-ергической системы (она меньше «тормозит») и повышенной функцией глутаматергической системы (она больше возбуждает мозг).
|
|
|
Но когда алкоголь перестает поступать в организм, адаптивно измененные функции указанных систем на какое-то время сохраняются. Т.е. некоторое время ГАМК-ергической «слабо тормозит» а глутаматергическая система, наоборот чрезмерно возбуждает. И возникает перевозбуждение нейрональных контуров головного мозга. На клиническом уровне перевозбуждение головного мозга проявляется острым синдромом отмены алкоголя.В наиболее тяжелых случаях гипоактивность ГАМК-системы и гиперактивность глутаматергической системы на фоне отмены алкоголя приводит к эписиндрому, и, возможно играет важную роль в этиопатогенезе алкогольных психозов.
Кроме того, гиперфункция глутаматергической нейромедиации при ААС сопровождается также так называемой эксайтотоксичностью т.е. гибелью нейронов от перевозбуждения. Механизм эксайтоксичности объясняется тем, что высокая концентрация возбуждающего нейромедиатора глутамата резко увеличивает вход ионов кальция в нейрон ипоследующую стимуляцию кальцием внутриклеточных протеаз – ферментов, разрушающих внутренние структуры нейрона. При значительной гибели нейронов происходят нейродегенеративные процессы. Поэтому частое переживание субъектом синдрома отмены, как показал ряд исследований, приводит к появлению стойких нейродегенеративных изменений. Предполагается, что эти изменения – один из главных факторов формирования органических когнитивных и аффективных расстройств у лиц с алкогольной зависимостью.
|
|
|
Указанные нейроадаптации в виде гипоактивности ГАМК-системы и гиперактивности глутаматергической системы сохраняются в выраженной форме от одних до трех-четырех суток, а в слабой форме – до 7-10 дней.
(б) Нейроадаптации в ДА-ергической системе. Здесь также наблюдаются компенсаторные процессы, обратные острому действию алкоголя на эту систему. Так как острое употребление алкоголя приводит к увеличению выброса ДА в прилежащее ядро, т.е. к гиперфункции мезокортиколимбической ДА-ергической системы то, если это происходит регулярно, развивается компенсаторная реакция в виде ее стойкой гипофункции. Эта компенсаторная гипофункция или нейроадаптация приводит к тому, что у алкогользависимых лиц падает алкоголь-стимулируемый выброс ДА в нуклеус аккумбенс и в ПФК. Т.е., у человека, злоупотребляющего алкоголем и приобретшего указанные нейроадаптации ДА-ергической системы, употребление спиртного не приводит к обычному для здорового человека резкому усилению ДА-ергической нейротрансмиссии. Поэтому «бедный» алкоголик с приобретенной в ходе многолетнего пьянства гипофункцией дофаминергической системы получает меньше удовольствия от приема алкоголя, чем умеренно пьющий. Но когда этот человек перестает употреблять алкоголь, или даже если он продолжает его употреблять, но истощаются запасы ДА в нейронах ВОП (обычно в конце запоя), тут-то приобретенная гипофункция дофаминергической системы дает себя знать. Клинически она проявляется субдепрессией, ангедонией, чувством скуки и нехватки чего-то. Можно квалифицировать эти симптомы, как одно из проявлений патологического влечения к алкоголю (если субъект не пьет – это называется первичное влечение к алкоголю). И дефицитфункционирования ДА-ергической системы сохраняется при сохранении больным трезвости по некоторым данным до месяца, а по другим - до трех месяцев – полугода. Но у некоторых больных указанныеэмоциональные нарушения могут не наблюдаться уже через пару-тройку недель после прерывания алкоголизации.
Таким образом, именно нейроадаптации ДА-ергической нейромедиации, ГАМК- и глутаматергических систем при алкогольной зависимости в значительной степени определяют клиническую картины этого расстройства, прежде всего СОА и постабстинентной ангедонии и субдепрессии.
(в) Нейроадаптации наблюдаются и в других нейротрансмиттерных системах, на которые воздействует АЛК, например, в опиоидной и серотониновой, но они, по-видимому, играют меньшую роль в патогенезе и клинической картине алкоголизма.
4). УЧАСТИЕ в патогенезе алкогольной зависимости нейропептидных систем: нейропептида кортикотропин-релизинг-фактора (КТРФ).
Кортикотропин-релизинг-фактор или кортиколиберин в норме высвобождается при реакции стресса и через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы вызывает выброс в кровь главного гормона стресса – кортизола. Хроническое употребление АЛК ведет к увеличению синтеза КТРФ (кортиколиберина), действие которого определяет феноменологические проявления стресса. Переживание стресса, в свою очередь, способствуют злоупотреблению алкоголем.Вероятно, поэтому у лабораторных животных, приученных к алкоголю, антагонисты КТРФ снижают его употребление.
5). РОЛЬ МИНДАЛИНЫ. В патогенезе синдрома алкогольной зависимости играют важную роль и другие механизмы. Так, при воздействии условным раздражителем, связанным с действием АЛК, или при употреблении его малой инициирующей дозы, или при стрессовой ситуации наблюдается активация миндалины и окружающих ее образований (так называемая «расширенная миндалина»). А, как известно, миндалина – это нейроструктура, возбуждение которой связано с переживанием негативных эмоций – тревоги, страха, дисфории. Эти переживания ослабляются при употреблении алкоголя, что фиксируется в памяти человека. И впоследствии при возникновение указанных негативных эмоций этот человек испытывает побуждение к употреблению алкоголя, т.е. у него возникает влечение к алкоголю. Здесь мы видим провоцирование инструментального влечения к алкоголю, т.е. опосредованного не патологическими нейрофизиологическими факторами, но и научением – сформированными инструментальным условными реакциями.
6). Но, следует подчеркнуть, что в мозговых нейронных контурах субъектов со сформированной алкогольной зависимостью, кроме вышеперечисленных сохраняются длительно или даже постоянно какие-то специфические изменения в чувствительности к действию АЛК, природа которых пока еще точно не установлена. Так, например, у больных АЛК-мом длительный, даже многолетний период полной трезвости, в течении которого даже и не было каких-либо особых проблем, после однократного случайного употребления алкоголя может завершится «классическим» запоем.Это происходит потому, что употребление первой дозы алкоголя (иногда, правда, бывает, что не первой, а второй или даже третьей – не суть важно) ведет к появлению разновидности вторичного влечения к алкоголю – влечения в опьянении - это плохо или вообще не контролируемое желания напиваться. Возникает рецидив пьянства и больной «уходит» в запой.
А ведь контрпродуктивные нейроадаптации, по крайней мере те, о которых говорилось выше - в ДА-ергической, ГАМК-, и глутаматергической системах, как показывают исследования на людях и лабораторных животных, уже прошли.Но все равно, даже однократное употребление алкоголя после длительного периода трезвости заканчивается совсем не так, как у обыкновенного человека, т.е. ничем особенным, а ведет к рецидиву алкогольной зависимости.
Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 262; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!