Врожденные пороки развития.Этиология, мониторинг, проф-ка.
ВПР - возникшее внутриутробно стойкое морфологическое изменение органа, системы органов, части тела или всего организма, выходящее за пределы вариаций строения и нарушающее его (её) функцию. Пороки развития, не сопровождающиеся функциональными нарушениями, чаще называют врожденными малыми аномалиями – стигмами дизэмбриогенеза (например, деформации ушных раковин
К врожденным порокам относятся следующие морфологические нарушения:
АГЕНЕЗИЯ - полное отсутствие органа. АПЛАЗИЯ - отсутствие органа с наличием сосудистой ножки. ГИПОПЛАЗИЯ - недоразвитие органа. ГИПОТРОФИЯ - уменьшение массы тела плода или новорожденного. ГИПЕРТРОФИЯ - увеличенная относительная масса (или размеры) органа за счет увеличения количества (гиперплазия) или объема (гипертрофия) клеток. МАКРОСОМИЯ (гигантизм) - увеличенная длина тела. ГЕТЕРОТОПИЯ - наличие клеток, тканей в другом органе. ГЕТЕРОПЛАЗИЯ - нарушение дифференцировки отдельных типов ткани. ЭКТОПИЯ - смещение органа. УДВОЕНИЕ – увеличение, чаще “поли-” (полидактилия). АТРЕЗИЯ - полное отсутствие канала или естественного отверстия. СТЕНОЗ - сужение канала или отверстия. НЕРАЗДЕЛЕНИЕ (слияние) органов или двух симметричных или асимметрично развитых однояйцевых близнецов. Используется частица “син-” (синдактилия). ПЕРСИСТИРОВАНИЕ - сохранение эмбриональных структур, в норме исчезающих к определенному периоду развития (открытое овальное окно или артериальный проток ). ДИСХРОНИЯ - нарушение темпов (ускорение или замедление) развития.
|
|
|
По этиологическому признаку целесообразно различать три основные группы пороков:
Наследственные - пороки, возникшие в результате мутаций (стойких изменений наследственных структур) в гаметах или (реже) зиготе. В зависимости от уровня мутации пороки подразделяют на генные и хромосомные.
Экзогенные - пороки, обусловленные действием тератогенных факторов непосредственно на эмбрион или плод. Тератогенные ВПР могут фенотипически напоминать (копировать) генетически детерминированные ВПР, в таких случаях их называют фенокопиями.
Мультифакториальные - ВПР, произошедшие от совместного воздействия генетических и экзогенных факторов, причем, ни один из них отдельно не является причиной развития порока.Очевидно, что такое разделение несколько условнопоскольку генные и хромосомные мутации, лежащие в основе наследственных пороков, также индуцированы различными факторами.
В зависимости от времени воздействия факторов:
Гаметопатии - поражение на уровне половых клеток - гамет.
Бластопатии - поражение бластоцисты, т.е. зародыша 15 дней после оплодотворения.
|
|
|
Эмбриопатии - ВПР, возникшие в результате повреждения эмбриона ( от 16 дня оплодотворения, до 8 нед).
Фетопатии - повреждения плода (9 неделя - окончание родов).
По распространенности в организме первичные ВПР целесообразно подразделять на:
изолированные (одиночные, локальные) - локализованные в одном органе (например, стеноз привратника;
системные - пороки в пределах одной системы (например, хондродисплазия, артрогриппоз);
множественные - пороки, локализованные в органах двух и более систем.
Во всем мире уже в течение нескольких десятков лет успешно функционируют две основные программы мониторинга: EUROCAT- это программа, поддерживаемая Комиссией Европейского общества, для эпиде-миологического обозрения врожденных аномалий, и ICBD (MS)— International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring System- программа, поддерживаемая ВОЗ. для отслеживания новых тератогенов в окружающей среде. В 1998 г. Минздравом РФ был издан приказ ЛИ62 от 10,09.98 «О мониторинге врожденных пороков развития» с целью обеспечения единого подхода к слежению за частотой врожденных пороков развития в сочетании с уровнем загрязнения окружающей среды тератогснными и штагенными веществами в территориях РФ.
|
|
|
Основная практическая задача мониторинговых регистров - получить максимально точные оценки частот ВПР.
Профилактика.
Медико-генетическое консультирование включает: 1.Осмотр субъекта с врожденными пороками независимо от того, кем он является. 2.Проведение генеалогического анализа. 3.Оценка риска рождения ребенка с врожденным пороком.4.Проведение мероприятий по пренатальной диагностике.
К массовым мероприятиям профилактики врожденных пороков можно отнести:
• оздоровление окружающей среды • проверка на мутагенность и тератогенность лекарственных препаратов, пищевых добавок; • защита половых органов у больных при рентгенологическом обследовании; • улучшение условий для работников ряда профессий с вредными условиями труда • уменьшение кровнородственных браков; • широкая пропаганда генетических знаний среди населения.
13. Болезни динамических мутаций. ЭТО ПОЛНЫЙ ПИЗДЕЦ!!! НЕ МОГУ СОКРАТИТЬ!!!!
К болезням экспансии относятся наследственные заболевания, обусловленные динамическими мутациями. В основе динамических мутаций лежит нестабильность микро- и минисателлитных повторов ДНК, локализованных в значимых областях генов. При болезнях экспансии наблюдается превышение (экспансия) определенного порогового уровня числа повторяющихся элементов в месте локализации динамической мутации. Подобные экспансии сопровождаются нарушениями работы гена, причем конкретные механизмы этих нарушений различны для разных типов динамических мутаций. Различия определяются, главным образом, двумя факторами: функциональной значимостью того участка гена, где расположен нестабильный повтор, а также характером и функциями самого повтора. В настоящее время насчитывается более 20 болезней экспансии, подавляющее большинство из них связаны с экспансией тринуклеотидных повторов. Это синдром Мартина-Белл (синдром фрагильной или ломкой Х- хромосомы), миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, целая серия спиноцеребеллярных атаксий, хорея Гентингтона и ряд других. Болезни экспансии могут быть аутосомными или Х-сцепленными в зависимости от локализации мутантного гена. Механизмы патогенетического действия динамических мутаций зависят от расположения и специфики экспансированного повтора, а тяжесть течения заболевания определяется длиной экспансии. При тяжелых формах заболевания идентифицируются более длинные повторы. Практически для всех заболеваний, обусловленных динамическими мутациями, характерно поражение головного мозга и особенно подкорковых структур. Поэтому болезни экспансии представляют особую значимость для неврологии. Однако клиническая картина при различных болезнях экспансии достаточно разнообразна. Болезни экспансии имеют много общих особенностей, касающихся не только клинической картины поражения, но механизмов возникновения динамических мутаций, а также молекулярных и биохимических основ патогенеза этих заболеваний. Методология, разрабатываемая для поиска динамических мутаций в геноме человека и идентификации локусов, в которых расположены такие мутации, также, практически, не зависит от типа мутаций и их фенотипического проявления. Единая стратегия используется также при конструировании трансгенных линий животных, моделирующих различные болезни экспансии. Анализ таких линий обнаруживает общие закономерности и различия в молекулярных механизмах патогенного действия разных типов динамических мутаций. Впервые подобный тип генетической изменчивости был обнаружен при синдроме Мартина-Белл, называемом синдромом ломкой или фрагильной Х-хромосомы. Оказалось, что в 5'-нетранслируемой области соответствующего гена локализован нестабильный микросателлитный CGG- повтор, значительные экспансии которого сопровождается гиперметилированием промоторной области и частичной или полной инактивацией регулируемого гена. Вскоре вслед за этим была обнаружена динамическая мутация при миотонической дистрофии. При этом заболевании огромные CTG-повторы локализованы в 3'-нетранслируемой области мутантного гена. Наиболее вероятный механизм действия этой мутации связан с нарушением структуры хроматина в области удлиненного CTG-повтора. Блокирование работы гена, ответственного за развитие спинальной атаксии Фридрейха, обусловлено значительной экспансией GAA-повтора, расположенного в первом интроне гена. Влияние на функцию гена динамической мутации, расположенной в интронной области, может быть связано с необычным характером регуляции его транскрипции или сплайсинга. Умеренные экспансии нестабильных CAG-повторов, расположенные в кодирующих областях генов, связаны с группой нейродегенеративных болезней, характеризующихся поздним началом и прогрессирующим течением. В эту группу входят спиноцеребеллярные атаксии, хорея Гентингтона и ряд других заболеваний. Экспансии CAG-повтора значительно меньше, чем экспансии CGG-, CTG- и GAA-триплетов, повторяющихся в мутантных аллелях сотни и тысячи раз. Кроме того, удлинение области локализации CAG-повтора не затрагивает транскрипции. Эти повторы транслируются в протяженные полиглютаминовые треки. Нейродегенеративным процессам при болезнях, вызванных экспансией CAG повтора, предшествует накопление в ядрах клеток, являющихся первичными сайтами нейропатологии, определенных нерастворимых ядерных и/или цитоплазматических включений, устойчивых к убикитин-опосредованному протеолизу. В дальнейшем клетки с подобными включениями подвергаются апоптозу. Таким образом, болезни экспансии, обусловленные удлинением полиглютаминовых треков, относятся к группе конформационных болезней мозга, о которых мы говорили ранее. Экспансия минисателлитного 12-нуклеотидного повтора, локализованного в 5'-нетранслируемой области гена CSTB, является основной причиной редкой аутосомно-рецессивной прогрессирующей миоклонус-эпилепсии I типа, известной также как болезнь Унферрихта- Лундборга. И наконец, доминантно наследуемая форма прионовой болезни в 50% случаев обусловлена экспансией минисателлитного 24-нуклеотидного повтора, расположенного в кодирующей части гена прионового белка – PRNP. Для многих болезней экспансии характерны следующие особенности наследования (1) доминантный или полудоминантный характер, (2) антиципация – нарастание тяжести течения заболевания в ряду поколений и (3) геномный импринтинг. По аутосомно-рецессивному типу наследуются только атаксия Фридрейха и миоклонус-эпилепсия I типа. Именно при этих двух заболеваниях антиципация не обнаружена. Дифференциальный характер поражения при разных болезнях экспансии, в первую очередь, определяется функциями белков, являющихся первичными биохимическими дефектами, а также различиями в тканеспецифической экспрессии соответствующих генов. Остановимся более подробно на некоторых из этих заболеваний.
|
|
|
2.8.3.1. Синдром Мартина-Белл Как мы уже писали, впервые динамические мутации были идентифицированы в гене FRAXA, мутантном при синдроме Мартина-Белл или синдроме ломкой (фрагильной) Х-хромосомы. В клинической картине этого сцепленного с полом заболевания ведущим симптомом является интеллектуальный дефект различной степени выраженности (IQ 13-75) в сочетании с поведенческими, лицевыми и соматическими аномалиями. У большинства больных встречаются психопатические и речевые нарушения в виде двигательной расторможенности, признаков аутизма, персевераций, эхолалии. В 10-15% случаев наблюдается судорожный синдром. В соматическом статусе пациентов с синдромом Мартина-Белл нередко отмечаются долихоцефалия, макроцефалия, выступающий лоб, удлиненное лицо, крупные, выступающие ("оттопыренные") ушные раковины, эпикант, светлые радужки, нос с клювовидным кончиком, массивный подбородок, крупные кисти и стопы, гипермобильность суставов, макроорхизм. Последний признак, особенно четко выявляемый в постпубертатном периоде, является высокоинформативным симптомом и наряду с умственной отсталостью входит в "фенотипическое ядро" синдрома. Синдром описан в 1943 году Martin J. и Bell J., его детальная характеристика дана J. Cantu и соавт. в 1976 г. Наиболее существенным в изучении данной проблемы явилось цитогенетическое исследование. При культивировании лимфоцитов больных мужчин в среде, лишенной фолата, в них обнаруживаются цитогенетические изменения в виде перетяжек района 27-28 длинного плеча Х-хромосомы. Данный цитогенетический феномен получил название фрагильности (ломкости) Х-хромосомы и он служит цитогенетическим маркером заболевания – marXq28. Эта аномалия, хотя и в меньшей степени, выявляется также у женщин – носительниц мутантного аллеля. Распространенность синдрома Мартина-Белл в общей популяции составляет 1:2000 среди лиц мужского пола, то есть это вторая по встречаемости форма умственной отсталости после синдрома Дауна. Для синдрома Мартина-Белл характерны варьирующая экспрессивность, неполная пенетрантность и полудоминантный характер наследования. Наследственная передача заболевания не подчиняется обычным менделевским законам, что необходимо учитывать при генетическом консультировании семей. Во-первых, в ряде родословных прослежена передача мутантного аллеля через мужчин, не имеющих выраженных клинических признаков болезни или имеющих очень стертые формы неспецифической умственной отсталости, так называемых, нормальных трансмиттеров. Они составляют 20% среди мужчин, несущих мутантный аллель в гене FRAXA (иногда его обозначают как FMR1). Во- вторых, у значительного процента гетерозиготных женщин наблюдается варьирующая степень проявления некоторых симптомов заболевания. Так, у 85% матерей больных детей IQ не превышает 85, причем уровень снижения интеллекта коррелирует с экспрессией цитогенетического маркера заболевания (marXq28). У 40% облигатных гетерозигот наблюдаются типичные лицевые особенности, более выраженные у взрослых, чем у детей, а также неровные зубы и гипермобильность суставов пальцев. При этом гетерозиготные женщины, получившие мутантный аллель от фенотипически нормального отца-трансмиттера, всегда интеллектуально сохранны. В первичных культурах лимфоцитов таких женщин отсутствуют клетки с фрагильными сайтами или имеется очень небольшой их процент. В отличие от этого, у больных мальчиков следующего поколения интеллект значительно снижен, и количество лимфоцитов с перетяжками в области Xq27-28, в среднем, составляет 29%. Третья особенность наследования синдрома Мартина-Белл заключается в геномном импринтинге, следствием которого является антиципация заболевания при прохождении мутантного аллеля через женский гаметогенез. Эти особенности наследования заболевания получили название парадокса Шермана. Открытие в начале 90-х годов гена, ответственного за синдрома Мартина-Белл (FRAX), и расшифровка молекулярной природы идентифицированных у больных мутаций позволили полностью объяснить парадокс Шермана. Оказалось, что в промоторной области гена FRAX расположен нестабильный тринуклеотидный повтор CGG. В норме количество этих CGG-триплетов не превышает 40. У больных это число может увеличиваться до 1000, причем, как правило, увеличение происходит в два этапа. Сначала появляется аллель с числом повторов в диапазоне от 40 до 50 – премутация, который чаще всего и присутствует у нормальных трансмиттеров. При прохождении этого нестабильного повтора через оогенез может происходить дальнейшее достаточно резкое нарастание числа CGG копий с образованием мутации. При экспансии CGG-повтора наблюдается различная степень метилирования промотора гена FRAX, что и приводит к снижению уровня его транскрипции. У пациентов с мягкими формами заболевания наблюдается мозаицизм по метилированию промоторной области гена. Мутантный аллель, по-видимому, неметилирован у нормальных мужчин- трансмиттеров, метилирован только в неактивной Х-хромосоме у их дочерей и полностью метилирован у большинства больных сыновей этих дочерей. У некоторых из них наблюдается мозаичная картина по характеру метилирования.
2.8.3.2. Миотоническая дистрофия Вскоре вслед за тем, как была расшифрована природа молекулярного дефекта при синдроме Мартина-Белл, было показано, что в основе развития миотонической дистрофии лежит другая динамическая мутация – экспансия CTG-повтора, локализованного в 3'-нетранслируемой области гена DM. Клиническая картина миотонической дистрофии представляет собой сочетание миотонии, миопатии, сердечно-сосудистых нарушений и эндокринно-вегетативных расстройств. Болезнь дебютирует иногда в детском возрасте, но чаще во втором-третьем десятилетии жизни признаками миотонического спазма и затруднений в разгибании пальцев рук при резких движениях. Течение болезни неуклонно прогрессирующее. На фоне усиливающегося миотонического синдрома развивается мышечная слабость и атрофические проявления, сходные с миопатиями. Первыми слабеют мышцы лица, особенно круговая мышца глаз, века, жевательные мышцы. А также сгибатели шеи и некоторые мышцы конечностей. Слабость и атрофии мышц возникают одновременно. На ладонях они приводят к своеобразной «обезьянней лапе». Глубокие рефлексы постепенно снижаются и в дальнейшем угасают. Типичны наличие катаракты и различная степень интеллектуальной недостаточности. В разных популяциях заболевание встречается с частотой 1 на 8-40 тысяч, наследуется по аутосомно- доминантному типу. Во многих семьях наблюдается антиципация как по дебюту, так и по тяжести течения. Мужчины болеют в 3 раза чаще, чем женщины. Ген DM расположен в области 19q13.2-3. CTG-повтор в 3'- нетранслируемой области гена DM отличается крайней нестабильностью. В норме число триплетов варьирует в пределах от 5 до 30-37. У больных миотонической дистрофией количество CTG-триплетов значительно больше и составляет не менее 50 при наиболее мягких формах болезни, от 100 до 1000 у пациентов с классическим течением и дебютом во взрослом возрасте, в то время как при врожденных формах заболевания оно может достигать 3000. Начальным шагом, предрасполагающим к мутационному событию, по- видимому, является увеличение числа CTG-повторов от 5 до 19-30. Частота этого гетерогенного класса повторов в популяции достигает 10%, и, по- видимому, эти аллели составляют резерв для повторного мутирования. Аллели, связанные с относительно небольшими экспансиями обладают высокой мейотической нестабильностью, что и объясняет наблюдаемую антиципацию в семьях. Наиболее вероятным патогенетическим механизмом миотонической дистрофии является локальное нарушение структуры хроматина в области локализации удлиненного CTG-повтора, которое может приводить к инактивации не только гена DM, но и, возможно нескольких других соседних генов. Не исключено, что именно с этим связан высокий плейотропизм заболевания – одновременное вовлечение в патологический процесс нескольких систем. 2.8.3.3. Хорея Гентингтона .см вопр 20.
2.8.4. Миодистрофия Ландузи-Дежерина как пример заболевания, обусловленного нарушением эпигенетической регуляции экспрессии генов
Дата добавления: 2018-05-31; просмотров: 559; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!