ВИТАМИН D (ЭРГОКАЛЬЦИФЕРОЛ, ХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛ)

В 1919 г. Mellanby E. с помощью искусственной диеты вызвал у щенков рахит и сделал заключение, что заболевание можно предотвратить, добавив в пищу жиры. Наиболее ак­тивными оказались жиры, содержащие в значительном коли­честве витамин А, например, рыбий жир. Как известно, ра­хит является хроническим заболеванием, при котором нару­шается нормальное отложение солей кальция в растущих костях. Первое описание симптомов рахита было дано Глис-соном в 1650 г. в «Трактате о рахите, или детской болезни». В 1922 г. McCollum E.V. с сотрудниками, на основании экспе­риментов, пришли к выводу, что, кроме известных уже трех витаминов (А, В и С), существует четвертый, обладающий специфическими свойствами «регулировать метаболизм кос­тей». Витамин был назван витамином D (Кудряшов, 1948).

Это группа близких по строению стеролов, обладающих общим свойством — предупреждать и лечить рахит. Витамин Di представляет собой смесь нескольких стеролов. Витамин D₂, или кальциферол, образуется из облученных дрожжей и хлеба, витамин D3, или холекальциферол — постоянно обра­зуется в коже под действием ультрафиолетовых лучей, явля­ясь основным источником витамина D. Меньшая его часть по­ступает с пищей (печень рыб, облученное молоко). По дей­ствию в организме человека витамины D2 и D₃ сходны как качественно, так и количественно. В группе витамина D наи-боЛеё активными соединениями являются эргокальциферол (витамин D₂) и холекальциферол (витамин D₃).

Известны биологические различия витаминов D₂ и D3. Авторами приводимой работы была оценена динамика этих витаминов в сыворотке крови после введения равных моляр­ных их количеств. В течение 14 дней, ежедневно, вводилось 260 nmol витамина D₂ 17 пациентам и D₃ - 55 пациентам. В сыворо^р,ке крови определялось содержание 25-гидроксивита- Мина D [25 (0)D]. Возрастание 25(0)D у пациентов, получав­ших витамин D₃, равнялось 23,3+15,7 nmol/L, а при получе­нии витамина D2 эта величина составляла 13,7+11,4 nmol/L (Р 0,03). Соотношение между ними равнялось 1,7 и подтвер­ждает разное пищевое значение данных витаминов (Trang at nil, 1998).

В последние годы показано активное участие витамина D I регуляции иммуногенеза и клеточной пролиферации (Suda Т. et al., 1990). Моноциты и лимфоциты экспрессируют ре-цспторный белок 50 кДа для витамина Бз с идентичной ами­нокислотной последовательностью, как и у кишечного рецеп-торного белка, а лимфоциты синтезируют дополнительно ци-т<мольный рецепторный белок с ММ 80 кДа. Сигнал с этих рецепторных белков достигает NF-кВ-транскрипционный фа-тор, регулирующий дифференцировку и рост клеток от кост­номозговых стволовых предшественников до зрелых моноци­тов лимфоцитов (Manolagas S.C. et al., 1994). Ниже суммиро­ваны иммунотропные эффекты витамина D.

• На активированных Т- и В-лимфоцитах, макрофагах и моноцитах ЕКК экспрессируются специальные рецепторы к 1,25-ди-ОН-витамину D, обеспечивающие дифференцировку моноцитов и прелимфоцитов до их зрелых форм, способных продуцировать достаточное количество интерлейкинов, фак­торов роста и других Са-зависимых медиаторов иммуногенеза. Поддерживаемый таким образом длительное время повышен­ный уровень ионов Са²⁺ обеспечивает конечные стадии акти­вации Т-клеток, что проявляется в стимуляции генов для IL-2 И его рецепторов (Bismuth G. et al., 1990). Характерно, что изменения концентрации Са²⁺ происходят в полном соответ­ствии с процессом переработки антигена и представлением его Т-лимфоцитам. Для процессинга и презентации антигена тре­буется определенное время, и в это время наступает замедле­ние потребления ионов Са²⁺. Изменения уровня цитоплазма-тического Са ⁺ в ответ на переработанный антиген происходят очень быстро. Установлено, что как пролиферативный ответ Т-лимфоцитов, так и кинетика накопления ионов Са в ци­топлазме подвержены генетической рестрикции (Nisbet-Brown Е. et al., 1985).

• 1,25-ди-ОН-витамин D3 подавляет экспрессию рецепто­ров к трансферрину на макрофагах (Rigby W.F.C. et al., 1485)

• Стимуляция ГЗТ и подавление ГЗТ, а также развитие синдрома «незавершенного фагоцитоза» при недостаточности витамина D₃ (Toss G., Symreng Т., 1983).

• Подавляет образование CD23 клеток (Fargeas Ch. et al., 1990).

• Подавляет активность и пролиферацию Т-хелперов в за­висимости от концентрации IL-1: а) при низкой концентрации IL-1 - стимулирует пролиферацию почти в 50 раз; б) в опти­мальных (физиологических концентрациях) IL-1 - подавляет индукцию и пролиферацию Т-хелперов.

• повышенные дозы IL-1 — повышают индукцию, но бло­кируют пролиферацию Т-хелперов (Lacey D.L. et al., 1987).

• у-ИФН дозозависимо усиливает образование 1,25-диОН-Вз альвеолярными макрофагами человека, при этом, у-ИФ и 1,25-диОН-Б₃ совместно усиливали экспрессию АР-1 белка, который обеспечивал повышение экспрессии молекул ГКГС (МНС)-П на макрофагах, что оптимизировало антиген-презен-тирующую функцию (Koeffler H., Phillihe et al., 1990).

• 95% В-клеток и 5% Т-клеток имеют рецепторы к вита­мину D3, при этом в физиологических концентрациях вита­мин Бз не оказывает влияния на синтез IL-1, IL-2, IgA, IgM, IgG, а повышенные дозы витамина оказывали подавляющее действие на процессы гуморального и клеточного иммунных ответов (Shiozawa S.K. et al., 1985; Muller K. et al., 1988).

• Под действием 1,25-диОН-Бз происходит окончательная дифференцировка промиелоцитов HL-60 в макрофаги (Paguette R.L. et al., 1991). Витамин D₃ нашел применение в качестве дифференцирующего агента в схемах лечения не­дифференцированных лейкозов и карцином.

• 1,25-диОН-П₃ индуцирует синтез Са-связывающих бел­ков: кольбиндина кишечного эпителия, S100 нейронов, пар-вальбулина и тропонина мышечной ткани и кальцимединов в

,—многочисленных тканях (в том числе в лимфоидной).

Приведенные эффекты показывают многообразное участие витамина D₃ в регуляции Са-зависимых механизмов в иммун­ной системе. В связи с этим, необходимы биохимические ме­тоды определения метаболитов D. Общепринятым методом мониторинга метаболизма витамина D считается определение концентрации 1,25-диОН-витамина D₃ в плазме (<12,5 нано МОЛЬ - дефицит; > 150 наномоль — интоксикация или гипер-иитпминоз) (Van den Berg H ., 1993). Другие методики (опре­деление щелочной фосфат азы, остеокальцина, остеопонтина, Кальция) является неспецифичными.

Суточная потребность в витамине D₂ — 500—1000 ME. Ис­точником витамина является печень животных, желток яиц, молоко, масло, сметана, икра.

Для восстановления функции макрофагов и лимфоцитов при иммунодефиците, обусловленном D-недостаточ-ностью, достаточно приема 450 ME витамина D₃ в день в течение 2—3 месяцев для восстановления иммунореактивности.

Метаболизм витамина D₃ тесно связан с обменом МЭ. В частности, Са-связывающие белки, которые индуцируются D₃, гиязывают Си, Zn, Co, Sr, Ba, Ni, Mn, Cd, Pb, Be.

По связыванию с кальбиндином МЭ распределены в сле­дующем убывающем ряду: Са > Cd > Sr > Mn > Ba > Zn > Nig .

Фармакодинамика.

Витамин D₂ имеет природный провитамин — эргостерин, относящийся к стеринам растительного происхождения. Для витамина D₃ им является 7-дегидрохолестерин, содержа­щийся в животных тканях, в частности, в коже. Он превра­щается в витамин под влиянием солнечного света.

Считается, что активной формой витамина D является кальцитриол, который образуется в результате двухэтапного гидроксилирования витамина D₃. Химически это — 1,25-(ОН)₂ -холекальциферол.

Витамин D влияет на общий обмен веществ при метабо-1 лизме кальция (Са²⁺) и фосфата (НРО² ₄); важным эффектом витамина при этом процессе является повышение проницае- ; мости эпителия кишечника для кальция и фосфора.         ^__j

Существенное значение в организме витамина D имеет его участие в минерализации костной ткани. Фармакокинетика.

Всасывание витамина D происходит в проксимальном от­деле тонкого кишечника обязательно в присутствии желчи. Часть витамина D абсорбируется в средних отделах тонкой кишки и незначительная часть — в подвздошной. После вса­сывания кальциферол обнаруживается в составе хиломикро-нов в свободном виде и лишь частично в форме эфира (Викто рои и др., 1994).                  \

Ниодоетупность обычно составляет 60-90%. Степень пен (м.шания зависит от количества поступаемой желчи и резко нарушается, например, при холестазе.

В крови большая его часть находится в связанном состоя­нии с g-глобулинами и альбуминами. Витамин D депониру ется главным образом в жировой ткани. Основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках. В коже под действием ультрафиолетового облучения образуется витамин D3 из предшественников. В печени вита­мин D, гидроксилируясь, превращается в 25-оксихолекаль-циферол (25-OH-D3). Последний в почках с участием пара-тгормона переходит в самый активный метаболит витамина D - 1,25-диоксихолекальциферол (l,25-(OH)D3), который рас­сматривается как сильнодействующий почечный гормон сте­роидной структуры. 1,25-диОН-Б выполняет важную роль в регуляции метаболизма кальция, фосфора и двухвалентных МЭ (Cd, Ni, Zn, Hg, Be, Sr и др.). Витамин D имеет период полувыведения около 19 дней.

Выводится витамин D из организма путем экскреции с желчью, первоначально в кишечник (от 15 до 30% от введен­ной дозы в течение суток), где подвергается энтерогепатиче-ской циркуляции (повторное всасывание). Оставшаяся часть выводится с содержимым кишечника. Скорость исчезновения исходного витамина из плазмы крови составляет от 19 до 25 час, но при накоплении в тканях время пребывания в орга­низме может составить до 6 мес. (Каркищенко, 1996, Кукес, 1999).

Механизм действия: витамин D₃ влияет на ядра клеток-мишеней и стимулирует транскрипцию ДНК и РНК, что со­провождается усилением синтеза специфических протеидов.

Витамин D можно рассматривать как витамин и как гор­мон. Как витамин он поддерживает уровень неорганического фосфора и кальция в плазме выше порогового значения и по­вышает всасывание кальция в тонкой кишке, таким образом, предупреждая развитие рахита и остеомаляции. В качестве гормона рассматривается активный метаболит витамина D-1,25-диоксихолекациферол, образующийся в почках. Он дей­ствует на клетки кишечника, почек и мышц. В клетках сли­зистой кишечника витамин D стимулирует синтез белка носи TiMiii, необходимого для транспорта кальция. Действие пара-ггормона, проявляющееся усилением абсорбции кальция, щ'у|цествляется полностью через его стимулирующее действие Ка продукцию l,25-(OH)2-D3 почками. Всасывание фосфора , кислее стимулируется витамином D. Так же, как и паратгор- I MOB, но намного сильнее, он вызывает рассасывание костной пиши. Усиление процессов минерализации тканей при лече­нии витамином D, по-видимому, является следствием повы­шения содержания кальция и фосфора в плазме. На уровне почек l,25-(OH)2-D3 способен повышать реабсорбцию каль­ция, хотя и в умеренной степени, так как 99% кальция реаб-горбируется и в отсутствие витамина D. В мышечной ткани при недостаточности витамина D снижается захват кальция шркоплазматическим ретикулумом, что проявляется самым Ярким симптомом дефицита витамина D — мышечной слабо­стью. Процесс образования гормона регулируется потребно­стью организма в кальции и фосфоре и опосредуется пара-Тгормоном и содержанием фосфора в крови.

Симптомы гиповитаминоза.

У детей недостаток витамина D проявляется развитием рахита с нарушением обызвествления костей, деформацией позвоночника, нижних конечностей, замедленным общим развитием ребенка (первое подробное описание гиповитами­ноза D и симптомов рахита было дано Глиссоном еще в 1650 г. в «Трактате о рахите, или детской болезни» (Кудряшов, 1948, Kato at all, 1998, Francis at all, 1997, Rackoff at all,

1998)).

У взрослых гиповитаминоз D проявляется остеомаляцией и остеопорозом Недостаточность витамина у взрослых разви­вается относительно редко и чаще всего обусловлена бе­ременностью, особенно если женщина длительное время ли­шена солнечного света и потребляет преимущественно высоко углеводистую пищу, несбалансированную по соотношению в ней кальция и фосфора. Недостаток витамина D может воз­никать и у пожилых людей, исключивших из употребления продукты животного происхождения (молоко, творог, рыба и т. д.).

Количество витамина D, синтезируемого в коже под дей­ствием солнечного света, зависит, кроме всего прочего,  от длины волны света, пигментации кожи и уровня загрязнен­ности атмосферы.

Показания к применению.

• Гипо- и авитаминоз D (рахит).

• Остеодистрофия почечного генеза.

• Гипопаратиреоз и гиперпаратиреоз с остеомаляцией.

• Остеопороз, сенильный и на фоне приема кортикосте-роидов.

• Гипокальциемия, гипофосфатемия.

• Красная волчанка с преимущественным поражением кожи.

• Хронический гастрит с ахлоргидрией; хронический эн­терит с синдромом малабсорбции (в т.ч. глютеновая энтеро-патия, болезнь Уиппла, болезнь Крона, радиационный энте­рит). Хронический панкреатит с секреторной недостаточно­стью.

• Замедленное образование костной мозоли (Good-man&Gilman's, 2002, Комаров и др., 1996, «РЛС-2003», Маш-ковский, 1997). Лекарственные препараты (см. таблицу 42).

Таблица 42. Монопрепараты витамина D

---

Дата добавления: 2020-01-07; просмотров: 166; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!