Глава III ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ
ВИТАМИН А (РЕТИНОЛ)
В 1909 Stepp W. было сообщено, что кормление мышей хлебом, приготовленным на молоке, не вызывает каких-либо побочных явлений. Однако после тщательной экстракции спиртом и эфиром этот хлеб становится неполноценным продуктом питания. Автор предположил, что при экстракции органическими растворителями из хлеба удаляются липоиды, которые необходимы для жизнедеятельности млекопитающих животных.
McCollum E.V.&Davis M. в 1913 г. после серии исследований пришли к выводу, что сливочное масло и желток куриного яйца содержат вещество, связанное с липоидами, необходимыми для роста животных. Эти исследователи в 1914 г. показали, что активное начало, находящееся в сливочном масле, не разрушается при действии щелочей и при омылении мыла остается в неомыляемой фракции. Это неизвестное вещество было условно обозначено как «растворимый в жирах А фактор» и по предложению Drummond J.С. в 1916 г. переименовано в витамин А.
Steenbock H. с сотрудниками в 1921 г., на основании собственных исследований, пришли к выводу, что характерными признаками для авитаминоза А являются не только задержка роста и заболевание глаз (ксерофтальмия), но и повышенная восприимчивость к инфекции. В последующем этот факт был подтвержден (Кудряшов, 1948).
Согласно рекомендациям ВОЗ (1996) витамин А признан эссенциальным пищевым компонентом в борьбе с детской диареей, респираторными заболеваниями, инфекциями, осложнениями кори, а также фактором снижения детской смертности от инфекций, особенно, в развивающихся странах (Gross R.L., 1980; Beisel W.R., 1982; Barclay A.J.G. et al., 1987; Bloem M.W. et al., 1990; Arthur P. et al., 1992; West K.P. et al., 1996). Наиболее оптимальным методом оценки метаболизма витамина А в организме является определение сывороточного ретинола и тест модифицированной относитель ной дозовой реакции (MRDR) с аналогом витамина А - де-гидроретинолом. Последний тест является методом выбора при оценке иммунотропного действия витамина A (Berg II.V.D. et al., 1993).
|
|
|
Долгое время считалось, что роль витамина А ограничивается его участием в предупреждении гемералопии (куриной (•лепоты). Однако в последние годы показана многообразная роль витамина А в предупреждении развития рака и регуляции иммунитета. Дефицит витамина А расценивается как фактор риска появления раковых опухолей (Maiani G. et al., 1993). Эксперты считают, что уровень сывороточного ретинола ниже 0,35 микромоль/л соответствует дефициту. Однако, нередко уровни 0,70-1,22 мкмоль/л могут сопровождаться значительным снижением депо витамина А в печени. Фактически, уровень витамина А в плазме начинает снижаться тогда, когда его концентрация в печени падает до 0,7 мкмоль/г ткани (WHO, 1982).
|
|
|
Цинк является эссенциальным кофактором метаболизма витамина А на всех этапах биохимического каскада. Оба нут-риента всасываются из кишечника в лимфу, при этом, Zn служит кофактором фермента (З-каротин-15,15 -диоксигеназы, локализованного в тонком кишечнике и участвующего в превращении каротиноидов (провитаминов А) в ретинол. Активность этого фермента повышается также в присутствии селена, глутатиона, цистеина, витамина Bi2, сфингомиелина, желчных кислот и экзогенных антиоксидантов (галлокате-хины, биофлавоноиды, антоцианиды и др.). Цинк необходим для синтеза апо-ретинол-связывающего белка - апо-РСБ. РСБ образуется при связывании альдегидной формы ретинола — ретиналя (синтез происходит в печени при участии НАДФ-зависимой алкогольдегидрогеназы) с а-глобулином. Важнейшими функциями РСБ являются: защита эндотелия от детер-гентного, мембранолитического действия ретиналя, ограничение его фильтрации в почечных клубочках, защита ретиналя от печеночной алкогольдегидрогеназы и обеспечение транспорта метаболита витамина А к органам мишеням с рецепцией, которая осуществляется с помощью четырех молекул преальбулина.
Фармакодинамика. •
|
|
|
Витамин А участвует в формировании скелета, обеспечивает нормальное существование клеток эпителия кожи и слизистых оболочек глаз, дыхательных, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта. Он присутствует в биологических мембранах, во многом влияя на их функциональные свойства. В метаболизме липидов руководит перекисным окислением; участвует в обмене гликопротеидов и гликозаминогликанов — соединений, необходимых для построения различных эпителиальных тканей; в обмене — аминокислот, углеводов, в образовании белка в тканях.
Витамин А включает ряд близких по структуре соединений:
• ретинол (витамин А-спирт, витамин Ai, аксерофтол);
• дегидроретинол (витамин Аг);
• ретиналь (ретинен, витамин А-альдегид);
• ретинолевая кислота (витамин А-кислота);
• эфиры этих веществ и их пространственные изомеры. Содержащиеся в растениях и животных продуктах А-про-
витамины — каротины (а-, Р-, у-изомеры) превращаются в организме в витамин А. Каротины представляют собой пигменты, которые по своей природе являются тетратерпенами (С40Н64). Они были впервые выделены из моркови, с чем и связано их название. Carota (лат.) - морковь. Каротин был открыт в 1831г., а в 1907 г. была впервые установлена Will-stfltter R. его эмпирическая формула - С4оН5б.
|
|
|
Наиболее распространенным и активным является р-каро-тин; ферментативное расщепление (гидролиз) его одной молекулы приводит к образованию двух молекул витамина А (Кудряшов, 1948). Это происходит в стенках кишечника под влиянием гипотетического фермента каротиназы. Из а- и у-каротинов образуется лишь по одной молекуле витамина А, что обусловлено наличием в молекуле изомеров лишь по одному (3-иононовому кольцу (Муравьева, 1991). В животных продуктах витамин А содержится в виде эфира-пальмитата (Харкевич, 2001).
Биохимикам и витаминологам давно известно: изменения эпителия слизистых оболочек мочевых путей нередко становятся причинами воспалительных заболеваний почечных лоханок, мочевого пузыря, образования камней в мочевых пу nix. Ученые предполагают, что причиной холе- и уролитиаза при недостаточности ретинола является нарушение биохимизма биологических жидкостей вследствие изменения функции эпителия слизистой оболочки и нарушения обмена липи-ДОВ, фосфолипидов, холестерина в тканях, а также сдвигов в динамическом равновесии солей кальция, магния и фосфора (иаешним проявлением этих скрытых патологических процессов специалисты склонны считать усиленное образование с/ионного камня на зубах).
Дефицит витамина А приводит к патологическим изменениям эпителиальных тканей (таблица 37).
Таблица 37. Изменения в тканях под влиянием дефицита
Витамина А
| Органы | Морфологические | Клинический |
| изменения | эффект | |
| Кожа | Гиперкератинизация | Себоррейный дерматит, предраковые заболевания и плоскоклеточный рак кожи |
| 1'оговица глаза (!люнные же- | Гиперкератинизация Чешуйчатая ме- | Помутнение роговицы Кисты, папилломы, лей- |
| лезы, слизистая ротовой | таплазия | коплакии, раковые опухоли |
| полости, под- | ||
| желудочная | ||
| железа | ||
| Слизистая желудка и | Уменьшение количества бокало- | Атрофический гастрит, колит, |
| кишечника, | видных клеток | холелитиаз |
| желчный пу- | Кисты печени | |
| пырь | ||
| 11ечень | ||
| (Семенники | Гиперкератинизация Дегенерация терминального эпителия | Импотенция и снижение либидо |
| Влагалище, | Гиперкератинизация | Лейкоплакии, эррозии, |
| матка | эндоцервицит, полипы, аденоматоз Мастопатия | |
| Молочные же- | Чешуйчатая ме- | Хронический бронхит, |
| лезы | таплазия | бронхоэктазы, плоскоклеточный рак |
| Дыхательная | Чешуйчатая ме- | Полифакторная анемия |
| система | таплазия эпителия и атрофия железистого | Уролитиаз |
| и реснитчатого аппа- | ||
| рата | ||
| Костный мозг | Гипоплазия, ци- | Полигландулярная не- |
| и кровь | топения | достаточность |
| Почки и моче- | ||
| выводящие пу- | Клеточный иммуно- | |
| ти | s | дефицит |
| Эндокринный | Чешуйчатая ме- | |
| аппарат | таплазия и гипер- | |
| кератоз | . | |
| Иммунная сис- | Атрофические | |
| тема | изменения | |
| Обеднение Т-зон | ■ |
Фармакокинетика.
Ретинол и каротин первоначально эмульгируются желчью, включаются в мицеллы, после чего гидролизуются на поверхности эпителиоцитов слизистой оболочки тонкой кишки ферментом ретинилэфиргидралазой. Образовавшаяся алкогольная форма витамина А абсорбируется путем активного транспорта с потреблением энергии. Адсорбированный витамин внутри кишечного эпителиоцита реэстерифицируется, после чего транспортируется в лимфатическую систему. В небольших количествах ретинол- и ретинолацетат всасываются в желудке и тонкой кишке (Викторов и др., 1994).
Усваивается около 15-20% каротиноидов, содержащихся в пищ . Всасывание осуществляется в тонкой кишке. Для ного шпагата» (шпагат был пропитан нафталинхлоридом).
Усвоение каротина в значительной степени зависит от состояния эндокринной системы, особенно' щитовидной железы. У тиреоэктомированных кроликов, несмотря на наличие в их рационе каротина, наблюдалась ксерофтальмия. У людей, страдающих базедовой болезнью, часто обнаруживается значительное снижение содержания витамина А в крови при достаточном количестве в пище каротина. Предполагают, что нарушение функций щитовидной железы влияет на трансформацию каротина в кишечнике.
Значительное снижение способности кишечника крыс превращать каротин в витамин А отмечено также при нарушении функции поджелудочной железы, например, при ал-локсановом диабете.
Поступающий с пищей ретинол без каких-либо изменений проходит через желудок в тонкий отдел кишечника, где полностью всасывается. Этот процесс рассматривается как активный. Он значительно усиливается при добавлении АТФ и подавляется метаболически ингибиторами или недостатком кислорода. При увеличении дозы вводимого внутрь витамина А с 3 до 100000 ME относительное количество всасываемого витамина снижалось у цыплят со 100 до 10%, что, по-видимому, обусловлено адаптивными механизмами, направленными на предохранение организма от А-витаминной интоксикации.
Необходимым этапом в процессе всасывания является эмульгирование ретинола или его эфиров. Эмульгирующая система в кишечнике состоит из желчных кислот, моногли-церидов и жирных кислот. Поэтому всасывание ретинола улучшается при поступлении его одновременно с жирной пищей. Значение желчи заключается в том, что она благодаря содержащимся в ней природным детергентам (холевая, дезок-сихолевая, литохолевая желчные кислоты) диспергирует и эмульгирует эфиры ретинола, вследствие чего облегчаются процессы его гидролиза и всасывания. Кроме того, желчные кислоты, по-видимому, не только способствуют диспергированию витамина А, но и препятствуют его окислению в кишечном содержимом.
У больных, страдающих закупоркой желчного протока, почти полностью прекращается поступление витамина А, что подтверждает необходимость участия желчных кислот в процессе его всасывания. О роли желчи в процессах абсорбции ретинола свидетельствует также быстрое развитие признаков А-авитаминоза при заболеваниях печени и желчевыводящих путей.
Гидролитическое действие ретинилэфиргидролазы поджелудочной железы происходит при условии достаточного эмульгирования эфиров витамина А. Это подтверждается тем, что всасывание витамина А усиливается при использовании его эмульсии, при употреблении с жирной пищей и в присутствии желчных кислот. Однако имеются сведения, что некоторое количество всосавшегося ретинола транспортируется в печень и через воротную вену.
На всасывание витамина А в желудочно-кишечном тракте оказывают влияние многие факторы: состав пищи, наличие белковых и липидных компонентов, перевариваемость пищи и присутствие в ней окисляющих и восстанавливающих агентов, состояние органов пищеварения (печеночно-кишечная циркуляция желчных кислот, желчевыделительная функция печени, секреторная функция поджелудочной железы и тонкого кишечника), количество вводимого витамина А и формы его эфиров, гормональный статус организма.
Интенсивность всасывания определяется совокупностью всех этих факторов. Например, наличие в рационе природного антиоксиданта витамина Е предохраняет ретинол от окисления и способствует более полному всасыванию его в кишечнике. Еще в середине века установлено, что присутствие в диете а-токоферола способствует лучшему всасыванию и большему накоплению в печени животных витамина А. Несколько позднее было обнаружено, что при наличии в пище крыс одинакового количества витамина А его запасы в печени увеличивались при соответствующем увеличении содержания в кормах а-токоферолов.
Детальные исследования показали отрицательное влияние различных форм белковой недостаточности на всасывание ретинола в кишечнике у людей, животных и птиц. Так, например, установлено, что у детей страдающих квашиоркором, однократное пероральное введение даже высоких доз ретинола пальмитата (75 мг) не приводило к повышению уровня витамина А в крови, в то время как введение этой дозы в те чение 5 суток, с целью лечения квашиоркора обусловило 3-10-кратное увеличение концентрации витамина А. Низкое всасывание витамина А при введении высокой дозы объясняют белковой недостаточностью и дефицитом других биостимуляторов. Для нормального функционирования всех органов, участвующих в обмене каротинов и ретинолов, необходимы все остальные витамины и многие макро- и микроэлементы. Следовательно, полное усвоение их возможно лишь при оптимальном удовлетворении потребностей во всех других нутриентах.
Главным депо витамина А в печени как в нормальных условиях, так и при избыточных дозах являются звездчатые клетки печени. Они составляют всего 7% общего числа клеток печени, а содержат около 80% витамина А. Кроме того, повышенное содержание его отмечается в почках и сетчатке глаза.
Метаболизм ретинола, депонированного в РСБ, может происходить двумя путями: первый, осуществляется как РСБ-рецептор-опосредованный эндоцитоз. Ретинол высвобождается после интернализации комплекса в клетку и деградации его в лизосомах. Подобный путь имеет место в паренхиматозных клетках печени; второй, протекает с диссоциацией комплекса и высвобождением ретинола на поверхности клетки с последующей избирательной интернализацией последнего. Данный механизм происходит в клетках Купфера, Сертоли, мозговых сосудах, пигментном эпителии сетчатки, сосудистых сплетениях мозга и плаценте (Rosenberg I.H., 1991).
Как было отмечено выше, все формы витамина А выделяются из организма с желчью. Он может подвергаться энте-рогепатической циркуляции. Метаболиты витамина, образующиеся в печени, выделяются почками и кишечником. Элиминация протекает медленно и период полувыведения может составить около 30 суток. В связи с данным фактом препараты витамина могут кумулировать при длительном приеме. Максимальная концентрация ретинола в плазме крови наблюдается через 4 часа после его приема внутрь. Предварительно он проходит ряд циклов гидролиза - реэсте-рификации (Каркищенко, 1996, Кукес, 1999).
Симптомы гиповитаминоза.
К дефициту витамина А в организме ведет продолжительное, несбалансированное, преимущественно белковое, питание, недостаток витамина в пище, особенно в зимне-весенний период. Однако, в последние годы получены интересные данные о прямой зависимости развития дефицита витамина А у людей при длительном пребывании на солнце, особенно это касается людей проживающих в средних и северных широтах И пребывающих на отдых в южные страны (WHO, 2003).
Длительный дефицит полноценных белков нарушает усвоение витамина А, переход каротина в витамин А, поскольку белковая недостаточность приводит к нарушению синтеза ретинол-связывающего белка, процессов всасывания и транспорта ретинола.
Существенное значение в развитии гиповитаминоза А имеют следующие факторы: ограничение жиров в рационе, заболевания печени и желчевыводящих путей, поджелудочной желе-:!ы, кишечника, значительные резекции тонкой кишки, синдром малабсорбции, недостаток в диете витамина Е.
При недостаточности витамина А наступает расстройство зрительной адаптации темноте или сумеречного зрения («куриная слепота»). Кроме того, поражается эпителий слизистых оболочек и кожи с превращением разных видов эпителия в многослойный плоский эпителий. Усиливаются процессы ороговения. Кожа приобретает вид «терки» или «рыбьей чешуи». Указанные изменения называются фолликулярным гиперкератозом.
Снижается секреция слюнных желез, развивается сухость роговицы (ксерофтальмия) и возможно появление кератомаляции. Возрастает возможность инфицирования организма, резко замедляется заживление ран, их грануляция и эпителизация.
Кроме рассмотренных симптомов, нередко появляются изменения волос: потеря блеска, легкое выпадение, а также поражение эмали зубов, снижение секреторной функции желудка; развивается гипохромная анемия и склонность к фурункулезу и камнеобразованию. В той или иной степени страдают нервная, дыхательная, сердечно-сосудистая, пищеварительная, мочевыделительная, иммунная системы.
Существуют критерии обеспеченности организма витамином А, основанные на определении плазменного (сывороточного) уровня ретинола, MRDR-теста, тканевого уровня рети нола (биоптат печени), клинических данных (признаки дефицита) и функциональных тестах (острота зрения, притупление слуха, обоняния, вкуса).
При длительности формирования дефицита возникают металл астические изменения в следующей последовательности:
1. Слюнные железы (подчелюстные, околоушные, щечных карманов, языка и гортани).
2. Дыхательные пути (нос и добавочные синусы, трахея и бронхи).
3. Мочеполовые пути (мочевой пузырь, мочеточники, почечная лоханка, эпидидимус, простата, семенные пузырьки, матка, яйцевод, добавочные половые железы).
4. Глаза и окологлазные железы (роговица, конъюктива, внутриорбитальне и экстраорбитальные слезные железы).
5. Кожа (проявления фолликулярного гиперкератоза и угревой сыпи).
По мнению специалистов ВОЗ (1984) «Недостаточность ретинола сопровождает многие хронические обменные, воспалительные, дегенеративные и злокачественные заболевания: пневмонии, системную красную Волчанку, псориаз, дизентерию, корь, коклюш, хронический тонзиллит, хронический колит, сердечно-сосудистые заболевания, язвенную болезнь желудка, вирусный гепатит, острые расстройства пищеварения, опухоли и предопухолевые состояния».
Показания к применению витамина А, способ использования, передозировка и побочные явления.
Показания к применению:
• Гипо- и авитаминоз А.
• Инфекционные заболевания: корь, дизентерия, острый и хронический бронхиты, пневмонии.
• Ожоги, обморожения, раны, гиперкератозы, ихтиоз, псориаз, пиодермия, экзема.
• Пигментный ретинит, гемералопия («куриная слепота»), ксерофтальмия, кератомаляция, коньюктивиты.
• Хронический гастрит с ахлоргидрией;
• Хронический энтерит с синдромом малабсорбции (в т.ч. глютеновая энтеропатия, болезнь Уиппла, болезнь Крона, радиационный энтерит).
• Хронический панкреатит с секреторной недостаточностью.
• Цирроз печени.
• Мастопатия (Goodman & Gilman's, 2002, Комаров, 1992, Комаров и др., 1996, «РЛС-2003», Машковский, 1997).
Еще одно заболевание, при котором лечение витамином А оказалось очень эффективным,- это mycosis fungoides. Положительные результаты были получены и при аденокарциномах, но опыт их лечения тогда, в начале семидесятых, был еще недостаточным. Поразительные успехи достигнуты при лечении сверх-мысокими дозами ретинола и различных кожных заболеваний, особенно псориаза, ихтиоза (в том числе и врожденного), нейродермита, болезни Дарье, лишаев, пемфигуса (пузырчатки), склеродермии и акне.
Часть перечисленных здесь заболеваний отечественные иитаминологи упоминают среди симптомов дефицита витамина А, другие — относят к «патологиям неизвестной этиологии» (обменные заболевания). Противопоказания тоже очень напоминают предостережения диетологов при использовании аптечных препаратов витамина А: беременность, глаукома, тяжелая гипертония, тяжелый диабет, заболевания печени или почек. При лечении больных моложе 18 лет необходимы тщательный клинический контроль, так как сверхвысокие дозы витамина А могут отрицательно повлиять на образование хрящевой и костной ткани (процесс, непосредст-пенно связанный с нормальным, физиологическим содержанием ретинола в организме).
При длительном применении витамина А и использовании больших доз (выше суточных, 3300 ME) может развиться острый или хронический гипервитаминоз. Заболевание про-ямляется головной болью, сонливостью, тошнотой, рвотой, светобоязнью, судорогами. Часто отмечаются сухость кожи, пигментация, выпадение волос, ломкость ногтей; боли в области костей и суставов, диспепсические явления.
Очень высокие дозы витамина А приводят к врожденным порокам у лабораторных животных. Имеются сообщения о ирожденных пороках у людей, которые предположительно сиязывают с вызваны избытком витамина А во время беременности. Однако связь между витамином и дефектом не иполне очевидна (Идз МэрцДен, 1996).
Наряду с монопрепаратами витамина А, используемых в тактике лечебной коррекции дефицита витамина и в специальных проколах лечения кожных заболеваний и в онкологи ----
ческих программах, следует учитывать уровень дозы ретинола в профилактических и лечебно-профилактических витаминных и витаминно-минеральных комплексах. В таблицах 38 и 39 приведены сравнительные данные о дозах витамина А. Лекарственные препараты представлены в таблице 38.
Таблица 38. Монопрепараты витамина А
Безрецептурные ВК и ВМК
| Название препарата | Форма выпуска | Производил с тели .,., | |
| Ретинола ацетат (Витамин A) [Retinoli | 1 ампула с 1 мл инъекционного раствора содержит ретинола | Ай-Си-Эн Октябрь "щ | • Россия • |
| acetas (Vi- | ацетата 25000, 50000, | ||
| taminum A)]. | 100000 ME; в картон- | ||
| ной коробке 10 шт. | |||
| 1 капсула - 3300 ME, | . | ||
|
| 5000 ME или 33000 | ' | |
| ME; в контурной ячей- | |||
| ковой упаковке 10 и 20 | |||
| шт. или в стеклянной банке 25 и 50 шт. | |||
| Ретинола пальмитат (Retinoli palmi-tas). | 1 мл раствора для приема внутрь содержит 100000 ME витамина А; во флаконах | АОЗТ «Фармацевтическое научно- | Россия |
| по 10 мл. | производ- | ||
| ственное | |||
| . | предпри- | ||
| ятие «Ре-тиноиды » | |||
| Ретинола ацетат (Витамин A) [Retinoli | 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит ретинола ацетата | Верофарм | Россия |
| acetas (VI- | 0,01135 г; в стеклян- | ||
| taminum A)]. | ных банках по 20, 30, 40, 50 шт. или в блистере 50 шт., в кар- | ||
| Г '( j, РТТГ1 Or\r\n | тонной пачке. | . | |
Передозировка витамина А возможна при длительном использовании не только монопрепаратов, но и при бесконтрольном использовании поливитаминных комплексов безре-цсптурного списка с высокими дозами витамина. В Велико- I британиж, в Германии и в некоторых штатах США препараты О дозой витамина А превышающей суточную потребность от- I пускаются строго по рецепту врача. Во избежание угрозы ги-исрвитаминоза витамина А при необоснованно высоком или необоснованно длительном применении следует обращать шшмание на дозирование витамина в составе ВК и ВМК.
Таблица 39. Дозирование витамина А в составе поливитаминных
Дата добавления: 2020-01-07; просмотров: 160; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!