Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – В)
Комментарии: Рабдомиомы сердца при туберозном склерозе могут вызывать нарушения ритма сердца, нарушения ритма сердца также могут возникать как осложнения гормональной терапии. Сроки проведения ЭКГ не регламентированы.
Лабораторная диагностика
· Стандартные гематологические и биохимические тесты (клинические анализы крови и мочи, Na, Ca, белок общий, креатинин, мочевина, холестерин, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, глюкоза, креатинин в сыворотке крови) рекомендованы всем пациентам с синдромом Веста
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А).
· На фоне проведения гормональной терапии показано проведение стандартных гематологических и биохимических тестов в динамике (уровень достоверности доказательств – D)
· Тандемная масспектрометрия рекомендована тем пациентам с синдромом Веста, у которых есть подозрение на наличие врожденного дефекта метаболизма.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А).
Комментарии: врожденные дефекты метаболизма являются причиной развития синдрома Веста в 5% всех случаев
· Определение лактата и пирувата, общего и свободного карнитина, а также ацилкарнитина в крови рекомендовано всем пациентам с синдромом Веста с подозрением на митохондриальные заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А).
|
|
|
Иные методы диагностики
· Секвенирование отдельных генов методом Сенгера строго рекомендовано пациентам с синдромом Веста, у которых есть подозрение на конкретное моногенное генетическое заболевание (например, синдром Веста, обусловленный туберозным склерозом).
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А). [7,15, 23]
Комментарии: туберозный склероз является причиной синдрома Веста в 7,5% всех случаев [19].
· Кариотипирование строго рекомендовано пациентам с синдромом Веста при подозрении на конкретный хромосомный синдром (например, трисомию по 21 хромосоме) или при множественных стигмах дисэмбриогенеза, и/или при наличии пороков развития внутренних органов.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А). [7,15, 23]
· Микроматричный хромосомный анализ рекомендован пациентам с синдромом Веста при множественных стигмах дисэмбриогенеза, или при наличии пороков развития внутренних органов в том случае, если кариотип пациента был нормальным.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А). ).[7,15, 23]
Комментарии: Вариации числа копий ДНК обнаруживаются примерно у 10% пациентов с синдромом Веста.
|
|
|
· Применение высокопроизводительного экзомного секвенирования (секвенирования нового поколения) по панели генов (диагностическая панель) рекомендовано всем пациентам с синдромом Веста, у которых есть подозрение на генетическую природу заболевания.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А). [7,15, 23]
Комментарии: моногенные генетические заболевания являются причиной синдрома Веста примерно у 30% пациентов.
· Полноэкзомное секвенирование нового поколения рекомендовано тем пациентам, у которых есть подозрение на генетическую природу заболевания, но применение секвенирования по панели генов не дало результата.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А). [7,15, 23]
Комментарии: Наиболее эффективным считается одновременное проведение полноэкзомного секвенирования трио: у пробанда и его биологических родителей
· Секвенирование митохондриальной ДНК рекомендовано отдельным пациентам с синдромом Веста, у которых подозревается наличие митохондриальной патологии и применение секвенирования по панели генов не дало результатов
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А).
|
|
|
Комментарии: до 80% митохондриальных заболеваний обусловлены мутациями в ядерных генах, они не обнаруживаются секвенированием по панели генов.
· Консультация врача генетика показана всем пациентам с синдромом Веста, у которых есть подозрение на генетическую природу заболевания, есть подтвержденный генетический дефект и тем, кому показан прогноз деторождения
Лечение.
По образному высказыванию H. Holthausen (2016): «Инфантильные спазмы и, особенно, гипсаритмия на ЭЭГ - ургентное состояние в неврологии». Существует большое количество публикаций в мировой литературе, однозначно свидетельствующих, что исход когнитивного развития детей больных СВ напрямую зависит от продолжительности периода существования спазмов и гипсаритмии на ЭЭГ. При установлении диагноза СВ, адекватное лечение должно быть назначено в течение суток от момента постановки диагноза.
Консервативное лечение
Целью лечения синдрома Веста является как можно более быстрое прекращение спазмов и нормализация ЭЭГ в криптогенных случаях или, по крайней мере, исчезновение гипсаритмии в симптоматических случаях [26-29]. Уменьшение числа эпилептических спазмов, без их полного купирования, ничего не дает ребенку в смысле улучшения его психического развития, поэтому цель терапии определяется как «все или ничего» [26-29].
|
|
|
· Гормональная терапия строго рекомендована пациентам с синдромом Веста, у которых нет противопоказаний к ее применению.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – B). [26-29].
Комментарии – несмотря на высокий уровень доказательности эффективности гормональной терапии в целом, рекомендуемые протоколы терапии отличаются по выбору препарата, его дозам, схемам применения и продолжительности лечения. Наиболее часто используется АКТГ и его синтетический аналог тетракозактид, а также кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон). Считается, что оптимальная продолжительность гормональной терапии колеблется от 1 до 3 месяцев [29-33]. Дискуссионным остается и вопрос постепенной отмены терапии (как быстро отменять гормоны). Считается, что, если курс был длительным, то снижение доза должно занимать несколько недель[29-33].
· АКТГ (код H01AA ) или его синтетический аналог тетракозактид (код АТХ-H01АА02) рекомендованы пациентам с синдромом Веста в качестве препарата первой очереди выбора. Если у пациента синдром Веста обусловлен наличием туберозного склероза, то препаратом первого выбора будет вигабатрин.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – B). [26-29].
Комментарии: НатуральныйАКТГ назначается, главным образом, в США (в РФ не зарегистрирован). В России зарегистрирован его синтетический аналог – тетракозактид. Применение последнего препарата затруднено в связи с периодическим прекращением его регистрации и частым отсутствием в аптеках. Дозы этих двух препаратов (АКТГ и тетракозактида) эквивалентны. Существуют разночтения по дозам АКТГ и тетракозактида. В США применяют 0,6-0,8 мг (равно 0,6-0,8 мл) АКТГ ежедневно, в Японии 0,1 мг (0,1 мл) АКТГ ежедневно, в Финляндии - 0,25 мг (0,25 мл) в сутки или 0,5 мг (0,5 мл) тетракозактида (синактена депо) каждый второй день. В Великобритании вводят по 0,5 мг (0,5 мл) тетракозактида каждый второй день. [30]. Существуют исследования, показывающие, что эффективность высоких и низких доз АКТГ примерно одинакова. Понятно, что применение более низких доз улучшает переносимость препарата [30].
· Преднизолон (код АТХ H02AB06) и метилпреднизолон (код АТХ- HO2AB04) строго рекомендованы пациентам с синдромом Веста в качестве препарата первой очереди выбора. Если у пациента синдром Веста обусловлен наличием туберозного склероза, то препаратом первого выбора будет вигабатрин.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – C). [26-29].
Комментарии: Рекомендуемые дозы варьируют [30, 31, 32]. Принципиально существуют два варианта терапии – пульсовая терапия высокими дозами (20 – 30 мг на кг веса в течение нескольких дней внутривенно) и пероральный более длительный прием препарата. Возможна комбинация этих методов (сначала пульсовая терапия, потом пероральный прием препарата [32-33]. Суточные дозы преднизолона существенно варьируют. Но считается, что относительно высокие дозы преднизолона (более 10-15 мг в сутки) не следует давать длительно (более 2-х недель), так как они могут провоцировать развитие надпочечниковой недостаточности при отмене препарата. Протоколы проведения гормональной терапии (в том числе дозы преднизолона) в разных клиниках приведены в Приложениях С1, С2, С3, С4, С5
· Дексаметазон (код АТХ H02AB02) рекомендован пациентам с синдромом Веста в качестве препарата первой очереди выбора и при отсутствии эффекта от вигабатрина у пациентов с туберозным склерозом.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – C). [26-29].
Комментарии - Рекомендуемая доза составляет 0,3-0,5 мг на кг веса в сутки внутримышечно 10 инъекций ежедневно, затем 5 инъекций через день и 5 инъекций через 2 дня тех же доз [31,34]. Haberlandt E с соавт (2010) предлагают вводить по 20 мг дексаметазона внутривенно в течение 3-х дней, а затем 5 курсов по 3 дня с интервалом в 4 недели [35]. К.Ю. Мухин и А.С. Петрухин (2005) приводят следующую схему назначения дексаметазона перорально: 2 мг на кг веса в сутки 1 неделя, затем 1 мг на кг веса в сутки 2 недели, затем переход на альтернирующий прием терапии – 0,5-1,0 мг\кг\сут 1 раз в 2 дня в течение 1 месяца [36].
· Гидрокортизон (код АТХ H02AB09) рекомендован пациентам с синдромом Веста в качестве препарата первой очереди выбора и при отсутствии эффекта от вигабатрина у пациентов с туберозным склерозом.
Уровень убедительности рекомендаций II (уровень достоверности доказательств – А). [26-29].
Комментарии - широко применяемой в РФ является следующая схема при пероральном приеме: старт с 10 мг на кг веса в сутки в течение недели, и затем уменьшение суточной дозы на 2 мг на кг веса 1 раз в неделю (8 мг на кг веса, 6 мг на кг веса, 4 и 2 мг на кг веса в сутки, соответственно) [32]. В случае купирования приступов и блокирования гипсаритмии на ЭЭГ, прием гидрокортизона в поддерживающей дозе 2 мг\кг\сут продолжается от 1 до 3 месяцев.
· Повторный курс гормональной терапии рекомендован детям с рецидивом инфантильных спазмов (синдрома Веста)
Уровень убедительности рекомендаций II (уровень достоверности доказательств – А). [26-29].
Комментарии: рецидивирование инфантильных спазмов наблюдается примерно у 30% пациентов. Данные по эффективности повторных курсов гормональной терапии, а также по возможному интервалу между двумя курсами отсутствуют. Также нет данных по возможному изменению тактики терапии (смене конкретного препарата, изменению дозы или продолжительности лечения).
· Вигабатрин (код АТХ N03AG04) строго рекомендован пациентам с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии в течение двух недель, при отсутствии возможности гормональной терапии, а также пациентам с туберозным склерозом.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – B). [26-29].
Комментарии: препарат в РФ не зарегистрирован. Начальная доза препарата составляет 50 мг/кг/сут с увеличением дозы на 50 мг/кг/сут каждые 48 часов, максимально до 200 мг/кг/сут. Поддерживающая доза 100-150 мг/кг/сут, разделённая на два приёма [37]. Длительность приёма вигабатрина различна: в США и Европе, как правило, составляет несколько месяцев из-за боязни риска развития концентрического сужения полей зрения. На территории РФ длительность приёма вигабатрина традиционно ограничивается менее жестко, и иногда препарат принимается длительно (годами), особенно при туберозном склерозе. Существуют исследования, рекомендующие профилактическое применение таурина, что может снижать токсическое воздействие вигабатрина на сетчатку глаза [38]. Кроме того, в литературе появились данные о токсическом действии вигабатрина на базальные ганглии, которое выявляется изменениями сигнала в них на МРТ головного мозга, что может объяснять неврологические и психические нарушения, возникающие при приёме препарата [39].
Есть данные международного исследования с высоким уровнем доказательности ( I), свидетельствующие о более высокой эффективности одновременного назначения вигабатрина и гормональной терапии (преднизолона или тетракозактида), чем монотерапии гормонами – 72% и 57% соответственно [40].
· Другие антиэпилептические препараты, кроме вигабатрина (перечисляются ниже) рекомендованы пациентам с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина или при невозможности их применения
· Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – В). [26-30,30].
Комментарии: отсутствуют рекомендации, как поступить в следующей клинической ситуации - если пациент к моменту применения гормональной терапии уже принимает какой-либо антиэпилептический препарат, а гормональная терапия оказывается эффективной. До сих пор неясно, отменять или не отменять уже принимаемый препарат. Решение принимается эмпирически с учетом интересов пациента. Эффективная гормональная терапия предоставляет возможность оптимизации антиэпилептической терапии – переход с политерапии на монотерапию, отказ от заведомо неэффективного при инфантильных спазмах препарата, уменьшение суточной дозы при проблемах с переносимостью. Четкие данные по необходимой продолжительности противосудорожной терапии при синдроме Веста отсутствуют. Решение об отмене принимается исходя из общих правил лечения эпилепсии.
· Вальпроат натрия (код АТХ - N03AG01) рекомендован пациентам старше 6 месяцев, с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – C). [26- 30,30,41].
Комментарий: открытые наблюдательные исследования демонстрируют эффективность препарата как в монотерапии, так и при инфантильных спазмах, резистентных к гормонам и вигабатрину. Вызывает прекращение спазмов у 20—40% пациентов. Средняя суточная доза 30-40 мг на кг веса [40].
· Топирамат (код АТХ - NO3AX11) рекомендован пациентам с синдромом Веста в дополнительной терапии эпилепсии при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – C). [26-30,42].
Комментарии: проведенные исследования, в том числе два рандомизированных контролируемых, демонстрируют прекращение инфантильных спазмов у 17-40% пациентов, а сокращение числа приступов примерно у 50% пациентов [40]. Применяется в средней суточной терапевтической дозе от 3 до 10 мг на кг веса. Назначение препарата вне возрастных ограничений (он зарегистрирован для применения у детей после 2-х лет) производится решением врачебного консилиума.
· Леветирацетам (код АТХ – NO3AX14) рекомендован пациентам с синдромом Веста со 2-го месяца жизни при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – С). [26-30,42].
Комментарии: несколько открытых наблюдательных исследований показывают эффективность препарата как в монотерапии, так и в комбинированной терапии при инфантильных спазмах, резистентных к гормонам и вигабатрину. По данным наблюдательных исследований III- IV уровня доказательности вызывает прекращение спазмов у 14-40% пациентов, а также сокращение числа приступов [40]. Средняя суточная доза – 30-40 мг на кг веса, максимальная – 60 мг на кг веса. Назначение препарата в монотерапии эпилепсии у детей (с 1 месяца зарегистрирован только в дополнительной терапии эпилепсии) производится решением врачебного консилиума.
· Зонисамид (код АТХ – NO3AX15) рекомендован пациентам с синдромом Веста в дополнительной терапии эпилепсии с 6 месяцев жизни при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – C). [26-29].
Комментарии - несколько открытых наблюдательных исследований показывают эффективность препарата как в монотерапии, так и при инфантильных спазмах, резистентных к гормонам и вигабатрину. Вызывает прекращение приступов у 30-40% пациентов [40]. Суточная доза – от 3-х до 10 мг на кг веса [40]. Назначение препарата вне возрастных ограничений (он зарегистрирован для применения у детей после 6 лет) производится решением врачебного консилиума.
· Бензодиазепины (клоназепам, нитразепам, клобазам) (коды АТХ – N03AE01, N05CD02, N05BA09 соответственно) рекомендованы пациентам с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – С). [26-29,40].
Комментарии: клобазам в РФ не зарегистрирован. Имеются отдельные исследования по эффективности бензодиазепинов, как правило, в комбинированной терапии. Процент прекращения спазмов не превышал 40%. Есть данные о предпочтительном использовании клобазама в связи с его лучшей переносимостью [30,41]. Бензодиазепины противопоказаны пациентам, находящимся на зондовом питании; а также больным с бульбарными нарушениями. Назначение бензодиазепинов больным СВ в сочетании с тяжелым органическим поражением ЦНС должно быть строго обоснованным, врач обязательно должен учитывать возможные побочные эффекты данной группы препаратов и риск развития аспирационной пневмонии. Назначение препарата клобазам (в РФ не зарегистрирован) проводится только по жизненным показаниям решением врачебного консилиума.
· Пиридоксин (код АТХ - A11HA02) и пиридоксальфосфат (код АТХ - A11HA06) строго рекомендованы детям с синдромом Веста при подозрении на наличие врожденного дефекта метаболизма (пиридоксин и пиридоксальфосфат-зависимые судороги) для пожизненного приёма.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – А). [26-29,42,45].
Комментарии: Раннее лечение может уменьшить степень интеллектуальных и двигательных нарушений при врожденных дефектах метаболизма. Проводится проба с пиридоксином (в сроки от 1 до 5 дней). Если приступы повторные, но короткие – то перорально до 30 мг на кг веса в сутки. Эффект наступает в сроки от 3 до 7 дней. Если приступы тяжелые (статус) то внутривенно в суточной дозе от 20 до 100 мг на кг веса. Если есть позитивный эффект, необходимо молекулярно-генетическое обследование, возможна отмена других противосудорожных препаратов [45].
· Пиридоксин (код АТХ - A11HA02) может быть рекомендован детям с синдромом Веста при отсутствии эффекта от какой-либо другой проводимой медикаментозной терапии
Уровень убедительности рекомендаций II (уровень достоверности доказательств – А). [26-29.42,43].
Комментарии: Имеются отдельные исследования IV уровня по применению пиридоксина в общей группе синдрома Веста различной этиологии. Уровень пациентов, ответившими на лечение (сокращение числа приступов на 50% и более), колебался от 13 до 29% [26-29,42,45].
· Иммуноглобулины (код АТХ - J06BB) могут быть рекомендованы детям с синдромом Веста при отсутствии эффекта от какой-либо другой проводимой медикаментозной терапии
Уровень убедительности рекомендаций II (уровень достоверности доказательств – А). [26-29].
Комментарии: Имеются отдельные исследования IV уровня по применению иммуноглобулина в высоких дозах при синдроме Веста. Препарат вводится в течение 3-х последующих дней в дозах, которые колеблются от 100 до 500 мг/кг/сутки [46]. В связи с высокой стоимостью лечения и отсутствием прямых показаний для введения иммуноглобулинов требуется решение врачебного консилиума
· Диетическая терапия (кетогенная диета и модифицированная диета Аткинса) показана пациентам с синдромом Веста при отсутствии эффекта от гормональной терапии и вигабатрина. При неэффективности гормональной терапии и вигабатрина, кетогенная диета является более предпочтительным выбором, чем назначение других антиэпилептических препаратов [42].
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – B). [26-29,42].
Комментарии – около 10 исследований III- IV уровня доказательности, показывающих прекращение инфантильных спазмов в широком диапазоне от 15 до 53%. Основное показание – отсутствие эффекта от гормонов и вигабатрина, но в отдельных исследованиях кетогенная диета применялась в качестве лечения первой очереди выбора. Одно контролируемое рандомизированное исследование показывает одинаковую эффективность длительной (более 2-х лет) и короткой (8 месяцев) продолжительности модифицированной диеты Аткинса [42].
· Кетогенная диета строго рекомендована пациентам с синдромом Веста, если его причиной является дефицит транспортера глюкозы 1 (glucose transporter 1 deficiency syndrome) или дефицит пируватдегидрогеназы.
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – B). [26-29, 42].
Комментарии: эффективность кетогенной диеты при этих состояниях превышает эффективность гормональной терапии и других препаратов [42]
3.2. Хирургическое лечение
· Нейрохирургическое вмешательство строго рекомендовано отдельным пациентам с синдромом Веста, у которых не эффективно консервативное лечение, и у которых нейрохирургическое вмешательство может принести пользу (преимущественно у пациентов со стойкими региональными изменениями на ЭЭГ и локальным структурным дефектом на МРТ).
Уровень убедительности рекомендаций I (уровень достоверности доказательств – A). [26-29, 47,48].
Комментарии: нейрохирургическое вмешательство проводится по общим правилам нейрохирургического лечения эпилепсии, может носить резективный или дисконнективный характер. При резекции наилучшие результаты будут достигнуты при наличии одного локального повреждения на МРТ, которое одновременно является и эпилептическим фокусом (по данным приступной ЭЭГ и МРТ!). Резективная и дисконнективная хирургия возможна и при отсутствии видимых повреждений головного мозга на МРТ. При правильном отборе кандидатов хирургическое лечение может быть эффективным (исходы класс 1 по Engel) у 80% пациентов с эпилептическими спазмами [45,46]. В первую очередь таким пациентам проводится резективная хирургия, при её невозможности и/или неэффективности проводится каллозотомия. Данные по эффективности каллозотомии при синдроме Веста ограничены отдельными клиническими наблюдениями ( IV уровень доказательности).
В случае определения показаний к хирургическому вмешательству (например, у больных СВ с локальным структурным дефектом мозга) и наличия факта резистентности (неэффективность 2-х адекватных препаратов), хирургическое лечение должно быть проведено незамедлительно, вне зависимости от возраста пациента (исключение может быть сделано в ряде случаев в отношении гемисферотомии у детей в возрасте до 12 мес и при весе менее 10 кг). Дальнейший бесконечный подбор препаратов и откладывание сроков операции у данной категории пациентов является недопустимым.
· Имплантация стимулятора блуждающего нерва может быть рекомендована пациентам с синдромом Веста (технически может быть осуществлена вне зависимости от раннего возраста ребенка), при отсутствии эффекта от гормональной и противосудорожной терапии, а также при невозможности других вариантов нейрохирургического вмешательства.
Уровень убедительности рекомендаций III (уровень достоверности доказательств – C). [26-29].
Комментарии: недостаточно данных по эффективности имплантации стимулятора блуждающего нерва при инфантильных спазмах
4. Реабилитация
Как правило, дети с синдромом Веста страдают задержками психомоторного развития, часто приводящими к диагнозу той или иной формы детского церебрального паралича. Детский церебральный паралич неизлечим, поэтому речь идет о длительном восстановительном лечении и медицинской реабилитации. Реабилитация начинается или возобновляется (если она был прервана), как только у ребенка прекратились инфантильные спазмы. Редкие приступы или наличие фокальных разрядов на ЭЭГ не является противопоказанием к проведению реабилитации. Продолжительность реабилитации определяется с учетом реабилитационного потенциала и прогноза пациента. Основной целью реабилитации является адаптация ребенка в социуме.
Выбор методов реабилитации осуществляется в зависимости от степени тяжести детского церебрального паралича. При самых легких формах (1 уровень функциональных нарушений) используются методы функциональной терапии (лечебная физкультура, массаж, аппаратная кинезиотерапия); со второго функционального уровня к ним добавляется консервативное ортопедическое лечение (ортезирование и применение вспомогательных технических средств – ходунки и пр), с третьего – пероральные антиспастические средства, с 4-го – ботулинотерапия, с 5-го – интратекальное введение баклофена и с 6 – го – хирургическое ортопедическое лечение.
Методы физической реабилитации чрезвычайно разнообразны (насчитывается более 20 методик), каждая из которых решает определенные задачи. Эти методы, так же, как и антиспастическая терапия подробно описаны в Федеральном руководстве по детской неврологии под редакцией В.И. Гузевой (2016) [49], поэтому мы не перечисляем их в данном разделе. Пациентам также показаны логопедическая коррекция речи, нейропсихологическая реабилитация, кондуктивные методики.
Дата добавления: 2019-11-16; просмотров: 165; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!