Причина первичного ожирения – нарушение функционирования системы гпоталамус-адипоциты.



· Недостаточность лептина

· Повреждение нейронов вентромедиальных ядер гипоталамуса.

Патогенез.

При повреждении нейронов гипоталамуса.

· Повышается синтез, и секреция нейропептида Y (стимулирует чувство голода, повышает аппетит)

· Снижается чувствительность гипоталамуса к лептину (подавляет образование нейропептида Y)

· Стимуляция чувства голода, повышение аппетита

· Прием избытка пищи и ожирение.

Лептиновая недостаточность

· Нарастает чувство голода, повышается аппетит

· Избыточное потребление пищи и ожирение.

Нарушение взаимоотношений между периферическим и центральным компонентами липостата – жировой тканью и гипоталамусом. + Лептиновая недостаточность. Адипоциты удерживают жирные кислоты и глицерин, повышена активность ЛПЛ жировой ткани и снижена реакция центров насыщения на серотонин, а адипоцитов на В- адремомиметики, нарушена рецепция инсулина в гипоталамусе.

Липостат переносит установочную точку массы тела на более высокий уровень, воспринимая имеющийся в организме количество жировой ткани, как недостаточное. Набор избыточной массы невозможен без превышения поступления энергии над ее затратами, что реализуется через изменение поведения.

Роль алиментарно-гиподинамического фактора. Ограничивая потребление калорий и увеличивая их трату, можно вернуться к антропометрически должному весу.

Ожирению способствует никтофагия – смещения пищевой активности на вечерние часы.

101. Ожирение. Виды, различия. Этиология, разнообразие и патогенез отдельных видов вторичного ожирения. Нарушения обмена веществ и физиологических функций при ожирении. Местные формы патологического накопления триглицеридов. Лизосомальные болезни накопления липидов.

Определение

Ожирение – патологическая гипертриглицеридемия.

Условие развития первичного ожирения – превышение потребления энергии над тратами, нарушение баланса между интенсивностью липогенеза и липолиза с преобладанием липогенеза. Ключевым механизмом является нарушение гормональной связи между жировой тканью и гипоталамусом (липостатический гомеостаз).

Жировая ткань – не инертные закрома, а метаболически активная ткань с интенсивно протекающими процессами липогенеза и липолиза. Энергетическое равновесие соответствует количеству потребляемой энергии равное затратам. Поддерживает энергетическое равновесие центр голода и насыщения, включая быстрое окисление жира при его повышенном потреблении и не допуская его депонирования. Потребление энергии происходит только с пищей. Расход энергии распределяется следующим образом: основной обмен - 60-65%, термогенез - 10%, физическая активность - 25-30%.

Причины ожирения

Ожирение – полиэтиологическое заболевание. Увеличение его распространенности в ХХ веке объясняется:

- преобладанием в рационе высококалорийной пищи

- снижением физической активности

– гипокинезией и уменьшением общих энергозатрат автоматизацией производства и развитием транспорта

- изменением уклада жизни и стиля межличностных отношений

- генетической предрасположенностью

- прогрессирующей распространенностью заболеваний эндокринной системы и органов пищеварения

- стрессами и напряженностью социальной среды

- побочными эффектами некоторых ЛC.

Классификация

Современная классификация выделяет первичную и вторичную формы; гипертрофическую и гиперпластическую разновидности; андроидное, гиноидное и смешанное ожирение («яблоком» «грушей» и смешанное). Для ожирения характерно повышенное содержание жировой ткани в организме, превышающее 10- 15% массы тела у мужчин, и 20-25% - у женщин. Раньше использовалась формула Брока (рост в см, минус 100). В 1995 году ВОЗ рекомендовала классифицировать ожирение по индексу массы тела – масса в кг, деленных на рост в метрах в квадрате. Идеальной массой по этой формуле считается от 18,5 до 24,5 кг/м кв. Современная классификация по предложению А.Ю.Барановского:

I. По этиологическому принципу

1. Первичное (эссенциальное) ожирение (алиментарно-конституциональное ожирение).

2. Вторичное (симптоматическое) ожирение:

2.1. Обусловленное генетическими нарушениями.

2.2. Церебральное.

2.2.1. С установленными органическими поражениями головного мозга в области гипоталамуса или в прилежащих отделах головного мозга, связанными с воспалительным, инфекционным процессом, ЧМТ с нарушением ликвородинамики и т.д.

2.2.2. При адипозо-генитальной дистрофии.

2.2.3. При опухолях головного мозга.

2.3. При психических заболеваниях.

2.4. При эндокринных заболеваниях.

2.4.1. При гипотиреозе.

2.4.2. При синдроме Иценко-Кушинга.

2.4.3. При гипогонадизме.

2.4.4. При инсулиноме.

2.5. Ятрогенное (вызванное применением лекарственных препаратов).

II. По степени выраженности ожирения, учитывая ИМТ

Ожирение I степени – при ИМТ 27,5-29,3.

Ожирение II степени – при ИМТ 30-34,9.

Ожирение III степени – при ИМТ 35-39,9.

Ожирение IV степени – при ИМТ более 40.

Патоморфология ожирения

Адипоциты образуются из преадипоцитов, они, в свою очередь, из фибробластов. При дифференцировке они обретают несколько жировых капель, в белом жире они сливаются в одну, в буром жире остаются раздельными. При снижении веса адипоциты приобретают фибробластоподобный вид, при нарастании веса происходит их обратная дифференцировка. Ей способствует соматотропный гормон и инсулиноподобный фактор роста I. Долька окружена соединительнотканной перегородкой. Жировая ткань – 2 слоя: ареолярный, контактирует с дермой и ламеллярный. Относительные объемы двух слоев изменяются в зависимости от толщины кожи (при толстой коже ареолярный слой толще, чем при тонкой), области тела, пола и возраста (у женщин и детей ареолярный слой более толстый).

Патогенез ожирения

Наиболее часто ожирение развивается вследствие переедания. Чувство аппетита контролируют «факторы сытости» и «субстанции голода» - лептин, арэнтерин, холецистокинин, инсулин, эндорфины, норадреналин, соматомедин и другие.

1. При переедании центр насыщения адаптируется к более высоким уровням глюкозы, инсулина и лептина. Снижается его чувствительность к стимулирующим факторам. В отличие от углеводов, во время еды жиры не приносят чувства насыщения, поэтому их поглощение труднее контролировать и происходит интенсивный набор веса.

Развитию ожирения способствует нарушение ритма приема пищи и\или гиподинамия. При гиподинамии снижается способность к окислению жиров. Роль генетической предрасположенности до сих пор оценивается осторожно.

Набор веса при гормональных перестройках. На пик гормональных перестроек приходится пик набора веса (пубертат и климактерий), что объясняется изменениями в регуляторных центрах гипоталамуса и его связей с периферией.

Гиперстимуляция или гиперсенсибилизация гипоталамо-гипофизарной системы под воздействием факторов внешней среды (длительный стресс, злоупотребление алкоголем, который усиливает липогенез, в сочетании с перееданием и низкой физической активностью) - развитие абдоминальной формы ожирения.

Висцеральные адипоциты в «сытом» состоянии вырабатывают кахексин (лептин), тормозящий липогенез. Современные модели патогенеза ожирения рассматривают лептиновую недостаточность как ведущее звено активации липогенеза. Лептин регулирует энергетический и жировой обмен, снижает запасы жира (апоптоз адипоцитов), влияет на чувство голода. Рецепторы к лептину находятся в гипоталамусе, гипофизе, белой жировой ткани, яичнике, эндометрии, фетальных тканях. В мембранах адипоцитов имеются катехоламиновые a2- b-адренорецепторы, способствующие липолизу. Их количество неодинаково, что создает неоднородность жировой ткани (инсулин и катехоламины действуют различно в разных участках тела). За счет этой разницы распад жира происходит активнее в области подбородка, шеи, в области над- и подключичных ямок. Более стабилен жир на животе и ягодицах. Абдоминальные депо легче подвергаются липолизу, чем подкожные. Для мужчин всех возрастов, девочек предпубертатного возраста и женщин пожилого возраста – ЖТ является важнейшим источником женских половых гормонов.

При гиноидном ожирении жировая ткань активнее продуцирует эстрогены, резистентность к диете повышена. (наиболее благоприятное ожирение)

Висцеральное ожирение сочетается с андроидным, формирует инсулинорезистентность, увеличивает риск развития ИБС и артериальной гипертензии.

Андроидный (верхний) тип - часто сочетается с нарушением толерантности к глюкозе или с диабетом, гиперлипидемией, гиперандрогенией у женщин и артериальной гипертензией.

Гиподинамические формы «ожирения телезрителей», - висцеральное ожирение.

После успешного курса лечения ожирения снижается основной обмен, нарушаются половые функции, возникают обсессивные неврозы, отмечается тенденция к лейкопении, брадикардии и гипотонии. Поэтому больной ожирением с нормализованной массой не излечен, сохраняется лептиновая недостаточность и нарушения личности.

Риски при лечении ожирения: остановка сердца (в 40 раз), «сексуализация» акта приема пищи.

 Последствия ожирения:

- патология гепатобилиарной системы - жировой гепатоз, гипокинетически-гипотонический тип дискинезии желчевыводящих путей, желчекаменная болезнь, ИБС (высокое стояние диафрагмы), нарушения липидного обмена, артериальной гипертензии

 - ведет к развитию гиповентиляционного синдрома (синдром Пиквика) с гиповентиляцией, гиперкапнией, нарушением ритма и частоты дыхания, апноэ, легочной гипертензией и сердечно- легочной недостаточностью; - ведет к нарушению менструальной функции (в 6 раз чаще);

 - способствует развитию синдрома поликистозных яичников из-за нарушения периферического метаболизма эстрогенов и андрогенов в адипоцитах (гиперэстрогения);

-.Осложнения в родах и послеродовом периоде: - нарушения родовой деятельности; - преждевременное или запоздалое излитие околоплодных вод и высокая частота оперативных вмешательств («кесарева сечения») и гибели плода.

Ожирение ассоциируется с - нейроэндокринным синдромом периода полового созревания или юношеским базофилизмом; - послеродовым нейрообменно-эндокринным синдромом; - синдромом поликистозных яичников; - климактерическим синдромом; - менопаузальным метаболическим синдромом с характерным дефицитом половых гормонов. Его компоненты - абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, дислипопротеидемия и повышенное содержание факторов тромбообразования в крови. - увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний; - психо-эмоциональными проблемами. Поcлеродовый нейроэндокринный синдром (ПНЭС).

Лизосоомные болеезни накопления — общее название группы весьма редких наследственных заболеваний, вызванных нарушением функции внутриклеточных органелл лизосом. Эти одномембранные органоиды, являются частью эндомембранной системы клетки и специализируются на внутриклеточном расщеплении веществ: гликогена, гликозаминогликанов, гликопротеинов, мукополисахаридов и других. Лизосомные болезни накопления вызываются генетически обусловленным дефицитом ферментов лизосом, что приводит к накоплению макромолекул, являющихся субстратом этих ферментов, в различных органах и тканях организма.

Данная группа объединяет мукополисахаридозы, муколипидозы, гликогенозы, болезни накопления липидов, гликопротеинов и других макромолекул.

Большая часть заболеваний группы связана с генетически обусловленным нарушением функции какой-либо из лизосомных гидролаз. Это приводит к прогрессивному накоплению внутри клетки промежуточного субстрата, который в норме распадается. Некоторые болезни этой группы вызваны нарушениями белков, участвующих в везикулярном транспорте или в биогенезе лизосом. Например, муколипидоз II типа (I-клеточная болезнь) вызван дефектом фосфоэстеразы, которая локализована в аппарате Гольджи, нарушение работы этого фермента приводит к ошибочной переадресации лизосомных гидролаз во внеклеточное пространство вместо их транспорта из аппарата Гольджи в лизосому. Хотя ферменты лизосом относятся к белкам, которые экспрессируются в подавляющем большинстве типов клеток, аномальное накопление субстратных макромолекул происходит в тех клетках, тканях и органах, которые характеризуются повышенной скоростью обновления этих макромолекул. Первичное накопление макромолекул может вести к вторичным нарушениям других биохимических и клеточных функций, что обуславливает обычно тяжёлое течение заболеваний этой группы.

 

102. Патофизиология нарушений аппетита. Нейрогенная анорексия и булимия, механизмы. Истощение и кахексия. Этиология и патогенез первичных и вторичных форм. Местные формы патологической утраты жировых запасов.

 

 

Ощущения голода и сытости обусловлены активностью пищевого центра, который

представляет функциональное объединение нескольких нервных образований на различных уровнях ЦНС. Это сложный гапоталамо-лимбико-ретикулокортикальный комплекс. Важную роль в этом комплексе отводят гипоталамусу.

В норме процесс принятия пищи регулируется двумя гипоталамическими центрами: вентролатеральным - «центр голода» и

вентромедиальным - «центр насыщения», которые находятся в реципрокных отношениях. Ведущий отдел - центр голода, от него идет возбуждение всего пищевого центра. Существует несколько теорий возникновения чувства голода.

Возбуждение нейронов центра голода может возникать

· в результате снижения уровня глюкозы в крови (глюкостатическая теория)

· или при действии метаболитов цикла Кребса (метаболическая).

· Чувство голода наступает также при уменьшении содержания аминокислот (аминоацидостатическая теория)

· и уровня жирных кислот и триацилглицеролов в крови (липостатическая), 

· при уменьшении температуры тела (термостатическая) и

· в результате импульсации от механорецепторов желудка при его «голодных» сокращениях (локальная теория)

Важную роль в регуляции потребления пищи, возникновения чувства голода и чувства насыщения играют пептидные гормоны. Усиление пищевой мотивации и активацию пищевого поведения вызывают избыток инсулина, пентагастрин, окситоцин, активация парасимпатической нервной системы.

При активации центра насыщения, напротив, возникает сдерживающая импульсация на центр голода, и активность последнего падает. Возбуждение нейронов центра насыщения вызывают глюкоза, лептин, холецистокинин, панкреатический глюкагон, соматостатин, активация симпатической нервной системы, а также серотонин. Уровень мозгового серотонина особенно увеличивается после употребления пищи, богатой углеводами и белками, когда повышается прохождение через ГЭБпредшественника серотонина - аминокислоты триптофана. Известно, что в основе многих депрессий лежит снижение уровня мозгового серотонина, и тогда при депрессии развивается гиперфагия.

Различают следующие расстройства аппетита: патологическое усиление - гиперрексия (от греч. hyper - сверх, чрезмерно, orexis - аппетит), патологическое снижение вплоть до анорексии (от греч. an - отрицание) и отвращения к пище.

 

При резком повышении аппетита говорят о булимии (bus - бык, linos - голод, синоним - волчий голод). В эксперименте гиперрексию вызывают разрушением вентромедиальных ядер гипоталамуса или химическим повреждением их ауротиоглюкозой (C6H11AuSO5), вводимой парентерально. Патологическое усиление аппетита можно наблюдать при ряде заболеваний центральной нервной системы (слабоумие, неврозы, опухоли задней черепной ямки) и эндокринных желез (сахарный диабет, опухоли поджелудочной железы, продуцирующие инсулин, - инсуломы, тиреотоксикоз).

 

Патологическое снижение аппетита вплоть до анорексии можно воспроизвести в эксперименте, разрушая вентролатеральные ядра гипоталамуса. При этом исчезает чувство голода, и животные отказываются от еды вплоть до афагии - полного прекращения приема пищи.

 

 

Нейрогенная анорексия.

В основе патогенеза неврогенной анорексии (anorexia nervosa), вероятно, лежат кортикальные и гипоталамические нарушения, приводящие к резкому снижению аппетита, отказу от еды, развитию прогрессирующего истощения, аменореи с признаками атрофии половых органон и ряду вторичных проявлений дефицита питания.

Хотя голодание и истощение могут вторично вызывать аменорею, однако у ряда больных с anorexia nervosa аменорея развивается до начала потери веса и это указывает, что нарушения регуляции секреции гонадотропинов диэнцефало-гипофизарной областью первично связаны с заболеванием. Генез этих нарушений, возможно, аналогичен тому, который имеет место при нарушении регуляции секреции гонадотропинов, развивающейся у женщин вследствие тяжелой или длительной нервной травматизации, приводящей к аменорее, например при массовой аменореи во время бомбежек. Такое предположение основано, в частности, на близости морфологических структур гипоталамуса, имеющих отношение к регуляции аппетита и базальной регуляции гонадотропной функции аденогипофиза. Так, вентро-медиальные ядра гипоталамуса (медильные и латеральные их отделы) являются соответственно центрами насыщения и аппетита, а аркуатные и вентро-медиальные ядра имеют отношение к регуляции базальной секреции гонадотропинов.

Кахекси́я — это крайнее истощение организма, которое характеризуется общей слабостью, резким снижением веса, активности физиологических процессов, а также изменением психического состояния больного.

Истощение эндогенного генеза подразделяют на первичное и вторичное. - Причины первичного (гипоталамического, диэнцефального) истощения .

Причины вторичного (симптоматического) истощения .

 

 

 

 

Экзогенное истощение и кахексия. Отсутствие или значительный дефицит продуктов питания приводит к развитию цепи последовательных и взаимозависимых процессов, рассмотренных на рисунке.

Первичные эндогенные формы истощения и кахексии. Наибольшее клиническое значение имеют

  • гипоталамическая,

                                                                                                                                            

  • кахектиновая

 

  • анорексическая

 

 

103. Нарушения липидного обмена. Их виды, распространенность. Алиментарная липидная недостаточность. Нарушения переваривания и всасывания липидов. Стеаторея, виды, патогенез. Нарушения промежуточного обмена липидов: стеатоз печени. Кетоз.

Свойствалипидов: нерастворимы в воде; растворимы в эфире, бензоле; в молекуле высшие алкильные радикалы, молекулы по типу сложных эфиров. Простые липиды-только С,О,Н( гидролизом до жирн кислот и спиртов), сложные еще и N,P,S( гидролизом до жирных кислот, спиртов и соединений других классов).

Ф-ции:

- резервно-энергетическая, обеспечиваемая триглицеридами. Нарушение – у недоношенных детей, т к образование жира идет в посл 1,5 месяца внутриутробной жизни, то недоношенные нуждаются в учащенном кормлении и согревании).

- мембранообразующая (фосфолипиды, в яде змей-фосфолипазы разрушают мембраны, при наследственном отсутствии ЛПНП и ЛПОНП-понижается стабильность мембран. Это проявляется в ускоренном гемолизе и изменении формы эритроцитов-акантоцитоз),

- рецепторно-посредниковая (цереброзиды и ганглиозиды, гликопептиды. При аутоиммунном процессе возможно формирование АТ к ганглиозидной части рецептора – нарушение информационных процессов в клетке, гликосфинголипидозы- из-за дефекта лизосомальных ферментов нарушается обмен различных сложных липидов),

- регуляторно-сигнальная (стероиды, в частности холестерин, холестиринопатии).

При нехватке инсулина – тормозится липогенез – накопление кетоновых тел (промежуточных продуктов) –кетоз.

При сильно ограниченном потреблении липидов (более полугода на безжировой диете) – алиментарная липидная недостаточность (снимается поступлением в организм полиненасыщенных жирных кислот). Проявлением дефицита жирных кислот у крыс были задержка роста, аллопеция, дерматит, гиперемию и отек почек. При дефиците эссенциальных полиеновых кислот возникает гиперхолистеринемия и ослабляется дренажная функция ЛПВП в отношении холестерина тканей, липопротеиды без эссенциальных кислот менее устойчивы к окислению и другим преобразованиям, облегчающим их накопление в сосудистой стенке. Липолевая кислота этерифицирует более половины всех эфиров ХС, так что если она есть в диете, остальные кислоты могут возникать из нее. Линоленовая(промежуточный продукт превращения полиненасыщенных ЖК), арахидоновая к-та(предшественник эйкозаноидов- медиаторы воспаления, иммунного ответа), тимиодоновая кислота может сразу преобразоваться в простациклин.

Нарушения переваривания: основное место – тонкий киш-к. Ферменты: 1)поджелудочная липаза (при рН8-9) расщепл триглецириды, действ на пов-ти липидн капель, поэтому активность зависит от наличия желчи, т.к. в ней эмульгаторы.

2) Панкреатическая фосфолипаза А2 расщепляет сложноэфирную связь в бета-положении фосфолипида. Образуются жирная кислота и лизофосфолипид, который не менее активен чемм компоненты желчи, как эмульгатор. Лизофосфолипаза поджелудочного сока разрушает его до водорастворимого глицерилфосфохолина, всасываемого в кровь, и жирных кислот. Эфиры ХС расщепляет перед всасыванием холинэстераза панкреатического и кишечного сока..

Для нормального переваривания и всасывания липидов в кишечнике определяющее значение имеет взаимодействие таких факторов, как:

1) выработка поджелудочной железой липолитического фермента липазы;

2) поступление с желчью желчных кислот, эмульгирующих жиры и продукты их распада, активирующих панкреатическую ли-

пазу и участвующих во всасывании жирных кислот (всасывается комплекс жирных и желчных кислот);

3) захват продуктов переваривания липидов клетками слизистой оболочки тонкого кишечника;

4) превращение в стенке кишечника всосавшихся продуктов гидролиза липидов в частицы (хиломикроны) для дальнейшего транспорта их в лимфатические сосуды и далее в кровоток.

Нарушения:

1)ахолия(нет желчи)

2)нар-я поступления панкреатического сока + низкая кислотность желудочного сока,

3)первичная мальабсорбция (целиакия, энтериты, болезнь Уиппла)

4) прием тугоплавких жиров (бараньего),

5)ускорененная перистальтика,

6) при ингибирующем действии АБ и блокаторов фосфорилирования

7) гипокортицизм(потери натрия и осмотические нарушения),

8)При избытке двухвалентных щелочноземельных катионов в пище и воде, что способствует образованию труднорастворимых кальций-магниевых солей жирных кислот. Задержка липидов, в частности, ХН в просвете кишечника достигается и с помощью ионообменных смол, связывающих желчные кислоты.

Как итог – стеаторея – частый липкий стул, глинистый на вид, содержит липидные капли и беловатые комочки мыл. При хроничекой стеаторее развивается гиповитаминоз по жирорастворимым витаминам, при ахолии – обесцвечивание кала. При панкреатической стеаторее нет ахолии и так же нарушено переваривание и всасывание и других, нелипидных компонентов пищи. При нарушении всасывания и переваривания – понижение содержания триглицеридов и ХН в крови. Компенсация – активация их всасывания в нижних отделах тонких кишок.

Нарушения промежуточного обмена липидов: в первую очередь – расстройства интеграции липидного и углеводного метаболизма, проявляющееся в виде кетоза. Центр роль в интеграции – ацетил КоА. Стеатоз печени – ожирение печени, при содержании триглицеридов >10%, жировые капли выявляются хотя бы в половине гепатоцитов. Причины: сахарный диабет, ожирение, злоупотребление алкоголем, голодание и гиповитаминоз.

Выделяют острый и хронический стеатоз печени. Ожирение может быть микровезикулярным (липидные капли придают гепатоцитам пенистый вид, но ядро не смещают, н-р, алкогольная гепатопатия I стадии) и макровезикулярным (капли смещают ядро).

Патогенез: увеличение поступления липидов в печень(быстрая утрата жировых запасов при голодании, прием алкоголя – запуск липидмобилизирующих факторов), снижение темпов сборки и секреции ЛПОНП (торможения окисления свободных жирных кислот, нарушения сборки ЛПОНП – гепатотропные яды(свободные радикалы – пероксид липидов, связывание карнитина и ацетил КоА), лек-ва), торможение гепатоцитарного окисления липидов и комбинацией факторов. Кетоацидоз- кетонемия, кетонурия, - расстройства ЦНС,ЖКТ, кислотно-основного и водно-солевого равновесия.

Причины: ускоренный распад липидов при ограниченной метаболической доступности углеводов и кетокислот цикла Кребса особо при преобладании глюкагона над инсулином (блок всех путей метаболизма ацетил КоА, кроме образования кетоновых тел) подробнее: декомпенсированный инсулинозависимый сахарный диабет, голодание, жировая диета, обедненная углеводами; метилалонилацидурия, которая затрудняет утилизацию АКоА в малонил-КоА; аминоацидопатии (нарушения обмена разветвленных АК), алкогольн отравление, отравление ацетоном, стресс (способствует активации липолиза и использованию кетогенных АК, может приводить к кетозу только при относительной инсулиновой недостаточности); аммиачное отравление; гликогеноз (болезнь Гирке, при которой недостаточно освобождение глюкозы в кровь и компенсаторно усилено использование липидов); подагра и гиперурикемия.

 

104. Нарушения транспорта липидов в организме. Гиперлипопротеинемии, виды, этиология, патогенез, последствия. Наследственные и приобретённые формы, этиология, распространённость. Значение. Гиполипопротеинемии. Роль нарушений липидного обмена в развитии атеросклероза и его осложнений, других хронических заболеваний. Ксантоматоз, механизмы, диагностическое значение.

Гиперлипопротеинемии (ГЛП) – нарушения образования, транспорта и утилизации ЛП, сопровождаемые повышением плазменного уровня ХН и/или ТГ.
Дислипопротеинемия – более широкое понятие, включающее, в частности, все ГЛП. К этой группе относятся также гиполипопротеинемии, алипопротеинемии и комбинированные расстройства расстройства (с избытком одних и дефицитом других ЛП).
Уровень ЛП в крови зависит от совместного действия многих разных генов (например, генов ЛПЛ, ЛХАТ и других ферментов, генов апопротеинов и т.д.) Ряд этих генов характеризуются множественным аллелизмом. Это делает генетическую вариацию концентрация ЛП плазмы очень широкой. Мало того, множественных факторов экологии человека и экзогенных воздействий способны разнонаправленно менять концентрации ЛП в рамках генетически обусловленных варьирующих норм реакции à до 1/3 ГЛП является наследственными (первичными), причём среди генетически обусловленных ГЛП встречаются как моногенные менделирующие формы, так и полигенные, которым свойственно мультифакториальное наследование с пороговым эффектом по некоторым экзогенным факторам (н-р, составу питания). Около 2/3 ГЛП – приобретённые (вторичные), сопровождают развитие многих заболеваний.

 При высокой концентрации и видоизменении ЛП, а также в условиях цитокиновой активации макрофагов возможен нерегулируемый прямой эндоцитоз липопротеидных частиц (в этом процессе участвуют «мусорные» рецепторы, чувствительные к производным ЛП – перекисным дериватам и патологическим гликозилированным и ацетилированным ЛП + в макрофаги могут попадать и имменные комплексы с участием ЛП. Тонкие регуляторные механизмы при этом или срабатывают недостаточно, или не запускаются вовсе. Эти процессы играют ключевую роль при формировании клеток, перегруженных ЛП – ксантом. Ксантоматоз может охватывать различные элементы системы мононуклеарных фагоцитов. Нерегулируемый захват видоизменённых ЛП интимацитами и ГМК сосудистой стенки ведёт к формированию пенистых клетов и представляет собой ключевое событие атерогенеза.

 

 Типы ГЛП:

 

1) Первичная ГЛП I типа (болезнь Бюргера-Грютца, гиперхиломикронемия) – связана с наследственным аутосомно-рецессивным дефектом ЛПЛ. В крови накапливается значительное количество ХМ из-за блока их катаболизма. ХМ провоцируют тромбоз и ишемические микронекрозы, которые особенно характерны для поджелудочной железы. Характерны наблюдаемые с раннего детства амдоминальные колики. Формируется хронический рецидивирующий панкреатит. Лизолецитин и жирные кислоты в избытке оказывают на панкреатические клетки местное токсическое действие, связанное с детергентным эффектом и разрушением клеточных мембран. На коже видны характерные стигмы заболевания – желтовато-розовые папулы на плечах, спине, ягодицах. Так как ХМ не проникают через эндотелий, атеросклероз не ускоряется.

2) Первичная ГЛП V типа – развивается при аутосомно-рецессивном отсутствии апопротеина С II, важного кофактора ЛПЛ. В крови накапливаются оба главных субстрата ЛПЛ – ХМ и ЛПОНП. Основные симптомы сходны с ГЛП I. При введении свежей донорской сыворотки здоровых лиц, изобилующей этим апопртеином, наступает быстрое, но временное облегчение. Эруптивные ксантомы менее выражены, чем при ГЛП I.
+ Вторичная приобретённая ГЛП, соответствующая паттерну ГЛП V, бывает при гликогенозе Гирке, алкоголизме и использовании пероральных противозачаточных средств, ели печеь пациентов вырабатывает очень много ЛПОНП. Возможно, имеет место вторичное торможение активности ЛПЛ избытком ХМ.

3) Первичная гиперлипопротеинемия IIa типа – при семейной гиперхолестеринемии (смертельно опасное наследственное заболевание). Характерен выраженный ксантоматоз, связанный с отложением в макрофагах ЭХ. Наиболее типичны ксантомы ахиллова сухожилия и сухожилия четырёхглавой мышцы бедра. Ксантоматоз поражает веки (ксантелазмы), кожу локтей и коленей (бугорчатые ксантомы), роговицу (корнеальная дуга, проявляющаяся до 45 лет). Кроме ИБС, больным угрожает приобретённый аортальный стеноз из-за ксантоматоза и атеросклероза полулунных клапанов.
Патогенез связан с рецепторным блоком, вызванным в результате отсутствия/дефекта (аффинность <15% по сравнению с нормой) рецептора ЛПНП или же отсутствия эндоцитоза ЛПНП.
У таких больных ЛПОНП не утилизируются печенью + снижается захват ЛППП à ЛППП переходят в ЛПНП à избыток ЛПНП инфильтрирует сосудистую стенку, подвергается окислению и иным видам трансформации, стимулирует тромбоциты к выделению ростовых факторов и захватывается неспецифически макрофагами и интимацитами à нерегулируемое накопление ХН в клетках, их пенистая трансформация, ксантоматоз и атеросклероз.
Уровень ХН повышен, ТГ в норме, плазма прозрачна + отсутствие ожирения и диабета.

Приобретённые состояния с ГЛП IIа разнообразны.
Факторы, способствующие накоплению ЛПНП:

- гиперкортицизм;

- хронический стресс;

- гипотиреоз;

- нефротический синдром: иногда наблюдается секреция ЛПНП печенью;

- гепатомы: отсутствует должное ингибирование синтеза ХН в гепатоцитах избытком этих ЛП;

- острая перемежающаяся порфирия: ? из-за ингибирования порфиринами рециркуляции рецептора ЛПНП;

- нейрогенная анорексия: нарушение холецистокининовой регуляции à снижение экскреции ХН и его производных с желчью àнакопление ЛПНП;

- диета, перегруженная ХН и ТГà ингибирование продукции рецепторов ЛПНП;

Синдром Вернера: ГЛП IIa + инсулинорезистентность.

 

4) Первичная гиперлипопротеинемия IIб типа – примерно у 10% больных с генетическими дефектами рецептора ЛПНП (вероятнее всего, у тех, кто несёт мутагенные аллели, не связывающие ни ЛПНП, ни ЛПОНП) – семейная смешанная гиперлипидемия.

Аутосомно-доминантное расстройство. У пациентов повышены выработка апопротеина В и секреция печенью ЛПОНП. Повышены и ТГ, и ХН, но ХН повышен не так катастрофически, как при ГЛП IIа.

Атеросклероз значительно ускорен. Ксантоматоз менее выражен, сухожильных ксантом нет. Бывают ксантелазмы. Имеется избыточный вес и часто – гипертензия, гиперурикемия, стеатоз печени.

Приобретённые ГЛП IIб – у некоторых больных с гиперкортицизмом, нефротическим синдромом и у всех больных с гипофизарной карликовостью (у последних увеличена секреция печенью ЛПОНП и их конверсия в ЛПНП).

 

5) Гиперлипопротеинемия III типа (болезнь устранения остаточных частиц, болезнь широкой β-полосы).
Современное название – дизбеталипопротеинемия. Аутосомно-рецессивное заболевание. Характерен выраженный прирост концентрации ЛППП. В более редких случаях нарушен и катаболизм остаточных частиц ХМ. Наблюдается отчётливый ксантоматоз. Патогномоничные ксантомы: ладонные и подошвенные, поражающие, в частности, складки ладоней и образующие оранжево-жёлтые следы в области давления колец, перстней, в межпальцевых складках. Характерен ускоренный тяжёлый атеросклероз, не только коронарной, но и церебральной и абдоминальной локализации. Болезнь нередко сопровождается тучностью, диабетом, стеатозом печени.

* В последние годы описан аутосомно-доминантный наследственный вариант ГЛП IIб.

Приобретённые аналоги: при гипотиреозе и при моноклональных гаммапатиях (аутоАТ связывают остаточные частицы ХМ и ЛПОНП и мешают их нормальному катаболизму), при холестазе и обтурационной желтухе (ЭХ не выводятся из печени à появляются перегруженные ими высокоатерогенные липопротеиды Х à легко слипаются по типу монетных столбиков, ухудшая реологические свойства крови в МЦР) + близкая к ГЛП III типа картина ЛП-спектра развивается при тэнжирской болезни.

 

6) Гиперлипопротеинемия IV типа – самая распространённая дизлипопротеинемия.

Её наследственный первичный вариант – семейная гипертриглицеридемия. Аутосомно-доминантное заболевание, проявляется после полового созревания. Повышен уровень ТГ натощак (но не так сильно, как при ГЛП I и V типов), ХН в норме, ксантоматоза нет, но часто имеется характерное отложение жира на лице и шее – лицо Луи-Филиппа. Часто характерен метаболический синдром (ожирение + инсулинорезистентность и скрытый сахарный диабет II типа + гиперурикемию + часто гипертензия и стеатоз печени) + ускоряется развитие атеросклероза (поражаются в том числе артерии нижних конечностей) – метаболический Х-синдром. Решающую атерогенную роль играют сопутствующие проявления метаболического Х-синдрома и снижение концентрации ЛПВП, характерное для ГЛП III.

Патогенез - ? Предполагается, что у больных либо моногенное повышение синтеза апопротеина В, либо существует первичная гиперпродукция ЛПОНП в печени, с которой не справляются механизмы, связанные с их катаболизмом.

Фенокопии ГЛП IV: при алкоголизме, хроническом стрессе, остром гепатите, уремии, акромегалии, гликогенозе I типа фон Гирке, диабете, врождённых и приобретённых липодистрофиях, применении эстрогеновых пероральных контрацептивов, β-адреноблокаторов, гемодиализе, моноклональных гаммапатиях.

 

 Другие дислипопротеинемии:

1) Абеталипопротеинемия (болезнь Бассена-Корнцвейга, наследственный акантоцитоз) – аутосомно-доминантный генетический дефект продукции апопротеина В. Данный липопротеин отсутствует, не выявляется и апо-В-зависимых ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и ХМ. ЛПВП синтезируются и переносят часть ТГ из кишечника, подменяя отсутствующие ХМ. Болезнь совместима с жизнью, но из-за понижения содержания ХН в клеточных мембранах и полигиповитаминоза по жирорастворимым витаминам возникают атаксия, гипорефлексия, нарушения проприорецепторной чувствительности. Обнаруживается демиелинизирующая дегенерация бокового и заднего канатиков спинного мозга и пирамидного тракта. Типичны мальабсорбция, стеаторея, пигментная ретинопатия и акантоцитоз, сопровождаемые гемолитической анемией.

2) Гипобеталипопротеинемия – у 3-6% населения; вероятно, представленя гетерозиготами по какому-то другому аутосомно-рецессивному аллелю, снижающему продукцию апопротеина В. Концентрация соответствующих ЛП может снизиться при наличии аутоАТ к апопротеину В.У больных нет аномалий всасывания и транспорта ТГ, ХН и жирорастворимых витаминов + торможение развития заболеваний ССС, связанных с атеросклерозом.

3) Анальфалипопротеинемия (тэнжирская болезнь) – аутосомно-рецессивная патология, связана с отсутствием синтеза апопротеинов А и продукции ЛПВП. У больных нарушен транспорт ЭХ, уровень общего ХН и фосфолипидов в сыворотке снижен, а ТГ натощак повышен. ЭХ захватываются макрофагами, формируется ксантоматоз, имеется накопление ЭХ в селезёнке, печени, лимфоидных органах à отмечают гепатоспленомегалию и лимфаденопатию. Патогномомичный признак – оранжево-жёлтый цвет увеличенных миндалин!

+ мб катаракта, полинейропатия и ретинит.

4) Семейная наследственная недостаточность ЛХАТ – редкое заболевание, приводит к нарушению перехода ХН в состав ЛПВП и его этерефикации. Уровень ХН в плазме повышен, а ЭХ – понижен, имеются гемолитическая анемия, прогрессирующий нефросклероз + ускорение развития атеросклероза.

5) Церебросухожильный ксантоматоз – наследственный дефект продукции желчных кислот из ХН à накопление ХН и холестанола àксантоматоз необычной локализации, с поражением головного мозга. Имеются мозжечковая атаксия, слабоумие, парезы и каратакта.

6) Ситостеринемия – повышено всасывание ХН и растительных стероидов в кишечнике, увеличен их уровень в плазме + ксантоматоз сухожилий.

7) Болезнь Вольмана – аутосомно-рецессивный дефицит холестерин-эстеразы; характеризуется накоплением ЭХ и частично ТГ в макрофагах и лимфоцитах àгепатоспленомегалия, адержка роста, фиброз печени, кальцификация надпочечников + мб варикозные расширения вен пищевода. Обнаруживаются пенистые клетки, имеется повышение общего ХН; ксантоматоз первичный, существенного ускорения атеросклероза может и не наблюдаться.

8) Гипоальфалипопротеинемия – у 3-8% людей с конституционально низким или вторично пониженным уровнем ЛПВП в плазме. Большое значение имеют мутации генов апопротеинов А1, А4 и CIII, находящихся в 11 хромосоме. Нефротический синлром ведёт в потере ЛПВП с мочой7

9) Гиперальфалипопротеинемия – повышение концентрации ЛПВП, у 4-8% населения. Первичная наследственная форма связана с усилением продукции апопротеина А-I. Концентрация ЛПНП и ЛПОНП чаще всего снижены, липиды ЛПВП богаче полиеновыми кислотами + уменьшается заболеваемость ИБС (у больных с приобретённой гиперальфалипопротеинемией)

 

105. Атеросклероз. Определение, этиология, патогенез. Экспериментальные модели атеросклероза, роль исследований Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова. Роль нарушения липидного обмена в развитие атеросклероза. Понятие о факторах риска атеросклероза, их связь с патологией липидного обмена. Факторы антириска в атерогенезе. Стадии развития атеросклеротических поражений. Теория ответа на повреждение и альтеративные теории атерогнеза.

Атеросклероз (АС) – хроническое прогрессирующее заболевание крупных и средних эластических и мышечно-эластических артерий, характеризующийся пролиферативно-синтетическим ответом ряда клеток сосудистой стенки и крови (ГМК, МФ,ФБ, L, Tr) на патологические липопротеиды с формированием в интиме фиброзно-липидных бляшек (атеромы). Это специфическая разновидность АРТЕРИОСКЛЕРОЗА (отложение липидов в сосудистую стенку артерий эластического типа).

Этиология: генетическая предрасположенность, стресс, атерогенные липопротеиды.

Экспериментальные модели:

1) Первая в мире экспериментальная модель АС (Халатов, Аничков) – продолжительное вскармливание кролика кристаллическим ХС (алиментарно по 0,5 г/кг) через 1-3 мес. выраженная гиперхолистеринемия к 4-6 мес. липидные и фиброзные бляшки инфильтрационная теория атерогенеза, как проявления экзогенного холестиреноза. Не воспроизводилась у плотоядных + не у всех кроликов.

2) Алиментарная холестериновая модель на плотоядных животных (Стейнера-Кендалла) – вскармливали ХС + вызвали гипотериоз мутилтиоурацилом (решение проблему высокого уровня дренажных антиатерогенных ЛПВП в крови, препятствующие развитию алиментарного АС).

3) Модель Виганда-Мальмроса-алиментарный ввод насыщенных ТГ ХС в атеромах ЭНДОГЕННЫЙ (получен их экзогенных предшественников) введение любого компонента ядра липопротеидов усиливает синтез всех липидов  гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

4) Стрессорная (нейрогенная) модель (Халатов основоположник-воздействие на ЦНС без диеты с ХС АС), Шутова – модель хронического стресса у траво- и плотоядных, комбинацией нейрогенного ф-ра и эндокринных нарушений (гипотериоз, кастрация) или длительная иммобилизация (Тявокин) БЕЗ алиментарного ХС АС

5) Генетическая модель: (Ватанабэ) –вывел чистую линию гомозиготных кроликов с дефектом по рецептору апо-В/Е-зависимых липопротеидов ур. липидов в крови в 6-13 раз 2-3 мес. тяжелый АС быстрая смерть от инфакта. (Кумар)-пересадка трансгенным мышам аномального гена апопротеина Е АС

6) Модель иммунизации дипопротеидами (Гёро, Климов)кроликам ежедневно п/э 6 месяцев вводили ЛПНП и ЛПНОП + диета с ХС АС


Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 350;