Патогенез кетоацидоза. Кетоацидотическая кома.
Кетоацидоз – патохимические сдвиги во внутренней среде организма, клинические нарушения кислотно-основного баланса, связанные с повышением уровня кетоновых тел в крови.
!!! Кетоацидоз - осложнение ИЗСД, но не ИНСД вследствие наличия инсулина, который сдерживает липолиз и создает условия для утилизации ацетилКоА на пути стероидогенеза и липогенеза.
Накопление кетоновых тел (КТ) связано как с ускорением их образования, так и с нарушением их утилизации.
Ведущее звено патогенеза кетоацидоза – гормональный статус: нехватка инсулина, избыток глюкагона, а также преобладание эффектов контринсулярных гормонов.
↓ Инсулина:
1) ↓ синтеза транспортеров глюкозы (особенно ГЛЮТ-4) => ↓транспорта глюкозы внутрь клетки
2) ↓ активности гексокиназы и глюкокиназы => ↓ активности ферментов гликолиза, ↓ образования глюкозо-6-фосфата => угнетение гликолиза и пентозо-фосфатного пути
3) ↓ активности гликогенсинтазы и ↑ фосфорилазы => ↓ гликогена и ↑ распад фосфорилированной глюкозы => глюкоза легко покидает гепатоцит
è гипергликемия
4) ↓ липогенез и ↑ липолиз => накапливание ацетилКоА
+ ↑ ЖК => ↑ скорость β-окисления ЖК => ↑ ацетилКоА
5) в клетках недостаток глюкозы + глюкагон => ↑ глюконеогенеза => вовлечение оксалоацетата => ↓ ЦТК => ↓ окисления ацетилКоА
è накопление ацетилКоА (образование превышает распад) => синтез КТ (в митохондриях печени)
|
|
|
В итоге: кетонемия => кетоацидоз и кетонурия => кетоацидотическая кома
ацетилКоА (тиолаза) -> ацетоацетилКоА (ГМГ-КоА-синтаза) -> ацетоацетат
Образование КТ: ацетоацетат (β-гидроксибутиратДГ) -> β-гидроксибутират
Ацетоацетат -> ацетон (запах!)
Кетоацидотическая кома:
Кетоацидотическая кома — осложнение сахарного диабета, обусловленное отравлением организма и в первую очередь ЦНС кетоновыми телами, обезвоживанием и сдвигом кислотно-щелочного состояния в сторону ацидоза. Следует различать понятия «кетоацидоз» и «кетоацидотическое состояние». Кетоацидоз характеризуется лишь биохимическими сдвигами.
Стадии развития:
1) легкое кетоацидотическое состояние
2) выраженное кетоацидотическое состояние
3) тяжелое кетоацидотическое состояние
4) собственно кома
Проявления: потеря сознания, дыхание Куссмауля, запах ацетона во выдыхаемом воздухе, гипотензия…
Лактат-ацидотическая кома:
Осложнение, характерное для ИНСД, связанное с накоплением молочной кислоты.
Является результатом гипоксии в организме больного и некоторых эффектов, применяемых для лечения ИНСД. +способствует переутомление
|
|
|
Проявления: дисфункция ЖКТ, нарушение чувствительности, угнетение сознания, гипотензия, гипотермия, ДН, обезвоживание, циркуляторный коллапс.
Диабетическая кома:
ИЗСД (СД-1):
↑ КТ => кетоацидоз => токсическое действия на нейроны => кетоацидотическая кома
+ При передозировке инъекции инсулина => резкая гипогликемия => мозг не успевает приспособиться к извлечению глюкозы из менее концентрированного раствора => гипогликемическая кома (имеет значение не абсолютная концентрация глюкозы в крови, а резкое падение ее уровня)
ИНСД (СД-2):
Прием пищи => гипергликемия => ↑ осмотического давления плазмы => клетки, в т.ч. нейроны отдают воду => гипергликемическая кома (гиперосмотическая кома)
88. Механизмы генетической предрасположенности к сахарному диабету 1 и 2 типа. Диабетогены. Виды, патогенное действие. Иммунопатологические механизмы инсулинзависимого сахарного диабета 1 типа.
Генетические маркеры повышенного риска при СД 1 типа. Насчитывают до 20 различных хромосомных участков, проявляющих признаки положительной сцепленности с заболеванием.
Исключительно важен регион генов МНС в коротком плече 6й хромосомы. При аминокислотной замене в пептиде, кодируемом одним из этих генов, может произойти перекрестная презентация чужих и своих эпитопов, таким образом провоцируется аутоиммунный процесс. По наличию генетических маркеров и особенностям картины болезни СД 1 типа подразделяют на подтипы 1а и 1b, которые отличаются комбинациями антигенов, присутствующими в МНС-комплексе. Комбинация 1b сопровождается развитием СД 1 типа на фоне аутоиммунной полиэндокринопатии, развивается стойкий иммунитет против островковых В-клеток, в то время как выраженный иммунный ответ на инсулин отсутствует. При комбинации 1а системная аутоиммунная полиэндокринопатия отсутствует, в патогенезе прослеживается роль инфекции, аутоиммунитет против островковых В-клеток носит преходящий характер, а аутоиммунный ответ на инсулин всегда сильно выражен.
|
|
|
За пределами генов МНС также существуют гены, связанные со склонностью заболеть СД 1 типа. Это гены 5’-фланкирующей области, соседствующей с геном инсулина (вклад этих генов 10%) в 11-й хромосоме. Олигонуклеотид, предшествующий инсулиновому гену различается у индивидов по молекулярной массе. Большинство людей, болеющих СД 1 типа имеют короткий вариант.
Прочие локусы сцепления вносят в мультифакториальную предрасположенность меньший вклад.
|
|
|
Генетические маркеры повышенного риска при СД 2 типа.
· Важную роль в этиологии СД 2 типа играет аутосомно-доминантное наследование дефекта глюкокиназы, фермента, обусловливающего чувствительность островковых В-клеток и гепатоцитов к уровню глюкозы крови. Дефект вызывает относительную неотвечаемость В-клеток на глюкозный сигнал.
· В результате мутации структурного гена инсулина могут возникать биологически дефектные молекулы инсулина, имеющие низкую биологическую активность.
· Описаны случаи СД 2 типа при генетически обусловленном неполном превращении проинсулина в инсулин. Биологическая активность проинсулина значительно ниже, чем инсулина.
· Мутация в гене гликогенсинтетазы приводит к подавлению синтеза гликогена, что часто сопровождает СД 2 типа.
· Возможное участие в патогенезе СД 2 типа играют гены транспортеров глюкозы, в частности GluT2 и GluT4.
· Также выявлена роль генетических аномалий контринсулярного фактора В-клеток амилина (амилоидогенный пептид), который секретируется вместе с инсулином. Его избыток откладывается в синусоидных пространствах вокруг В-клеток, формируется амилоид, снижается ответ В-клеток на глюкозу. Также амилин способствует гликогенолизу в мышцах.
· Были выявлены аномалии в строении инсулинового рецептора в его тирозинкиназной части, а также различные пострецепторные дефекты, вызывающие первичную резистентность В-клеток к глюкозе.
Экзогенный фактор, выявляющий генетические аномалии, при СД 2 типа – переедание, повышающее нагрузку на систему инсулиновой регуляции метаболизма, формирующее ожирение и дополнительную инсулинорезистентность.
Диабетогены – события, любое из которых с определенной долей вероятности может запустить развитие СД 1 типа у носителей генетических особенностей. Выделяют инфекционные и неинфекционные диабетогены.
v Среди инфекционных ведущее значение имеют вирусные диабетогены:
§ Энтеровирусная инфекция Коксаки – главный кандидат на роль фактора, повреждающего островковые В-клетки;
§ вирус краснухи;
§ эпидемического паротита;
§ реовирусы;
§ цитомегаловирусы;
§ эпизодически: вирус кори, осповакцины, Эпштейна-Барр.
Большинство диабетогенных вирусов оказывают свое действие через индукцию аутоиммунного цитолиза островковых В-клеток. Лимфотропные вирусы действуют как активаторы аутоиммунитета или инактивируют Т-супрессоров.
v Химические диабетогены цитотоксичны для В-клеток или способны вызывать аутоиммунитет:
§ аллоксан, мочевая кислота напрямую атакуют В-клетки, а также меняют их антигенную структуру, провоцируя аутоиммунный инсулит;
§ пентамидин (средство лечения пневмоцистоза);
§ дитизон токсичен для В-клеток, аутоиммунного механизма нет;
§ бычий сывороточный альбумин коровьего молока способен запускать перекрестный иммунный ответ против антигенов В-клеток;
§ нитрозамины, содержащиеся в копченых продуктах, способны провоцировать деструкцию В-клеток;
§ цианиды (растительная пища, курение) способствует развитию инсулиновой недостаточности;
§ алкоголизм способствует развитию панкреатита, что усиливает проявления аутоиммунитета;
§ избыток легкоусвояемых углеводов усиливает как деструкцию В-клеток, так и инсулинорезистентность.
Иммунопатологические механизмы при СД 1 типа
Клеточный аутоиммунитет – главная причина деструкции В-клеток; имеются различные признаки активации Т-системы. Отмечают повышенную активность цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток, среди CD4+-клеток преобладают лимфоциты, активирующие киллерную CD8+ активность и т.д.
Гуморальный иммунитет при СД 1 типа: обнаруживаются аутоантитела против ряда панкреатических и внепанкреатических антигенов: поверхностных, цитоплазматических, ядерных антигенов островковых клеток, собственного инсулина и т.д. Кроме антипанкреатической аутоаллергии у больных СД 1 типа обнаруживаются аутоантитела к другим клеткам и органам: к гипофизу, надпочечникам, печени, ЩЖ и т.д. Это связано с развитием полиэндокринопатии при 1b типе СД. Выявлялись аутоантитела к МНС, гормонам тимуса (развитие диабетического вторичного иммунодефицита).
Инсулинпродуцирующие клетки могут подвергаться атаке цитотоксическими Т-лимфоцитами вследствие аномалий экспрессии генов МНС 2 типа. Гуморальные механизмы вызывают из деструкцию путем комплементзависимого цитолиза или антителоопосредованной клеточной цитотоксичности. Выделяемые макрофагами и лимфоцитами при инсулите ИЛ-1, ФНОα, лимфотоксин, интерферон-γ обладают потенцирующим цитотоксическим, антипролиферативным эффектами на В-клетки. Кроме того были выявлены иммуноглобулины, способные стимулировать/блокировать высвобождение инсулина.
Аутоиммунная теория патогенеза СД 1 типа сводится к следующей схеме:
1. Генетически предрасположенный индивид подвергается воздействию экзогенного антигена, схожего с неким компонентов В-клеток;
2. АПК презентируют антиген в комплексе с МНС 1 класса;
3. При распознавании антигена CD4+ и CD8+-клетками развивается продолжительный иммунный ответ;
4. Специфические к чужеродному антигену цитотоксические лимфоциты с током крови поступают в панкреатические островки и повреждают В-клетки, несущие чужеродный антиген. Те в свою очередь усиливают продукцию МНС 1 и 2 классов, что еще более усиливает атаку Т-лимфоцитов;
5. Появление МНС 2 класса на неиммунокомпетентных клетках не вызывает супрессорное действие (как должно быть), а, наоборот, усиливает иммунный ответ. Молекулы эндоцеллюлярного антигена (сходного с экзоцеллюлярным) могут оказаться в комплексе с МНС 2 класса и тогда CD4+-лимфоциты путают их со своими антигенами;
6. Антитела против чужеродного антигена и аутоантитела активируют комплемент и привлекают NK-клетки à цитолиз В-клеток;
7. Производимые в результате деструкции свободные радикалы предрасполагают к повреждению новых клеток;
8. БТШ, проинсулин В-клеток выделяются наружу, презентируются макрофагами как чужеродные неоантигены и вызывают новую аутоиммунную атаку.
89.Метаболические нарушения при СД. Патогенез и проявления расстройства белкового, липидного, водно-электролитного обмена при СД. Патогенез полиурии. Патогенез кахексии и ожирения при различных СД. Патогенез вторичного иммунодефицита при СД.
- Инсулиннезависимые – ЦНС, надпочечники, гонады, глаз.
- Инсулинзависимые – мышцы, липоциты, соед.тк, включая клетки крови и имм.системы.
- Остальные органы и ткани – промежуточное положение.
Причины нарушения работы ЦТК при СД:
- половина ферментов ЦТК подконтрольна инсулину → снижается их работа.
- субстраты ЦТК ( оксалоацетат и α-КГ) идут в глюконеогенез.
- содержание ПВК снижено, т.к. угнетен гликолиз.
- из-за снижения ПВК, оксалоацетат не может восполняться в условиях возрастания ацетилКоА.
Липидный обмен.
При СД I энергия берется из жиров. ДК падает до 0.7, C\N в моче повышается (дезоксидативная карбонурия).
Патогенез и проявления расстройства липидного обмена:
| Действие инсулина | СД I ( недостаток инсулина), избыток глюкагона. | СД II ( избыток инсулина) |
| 1. Активирует ацетилКоА карбоксилазу (активируется реакция карбоксилирования ацетилКоА → малонилКоА, в виде малонила присоединяются 2-углеродные фрагменты к синтезируемой жирной кислоте ). | ↓Синтез жирных кислот | ↑ Синтез жирных кислот |
| 2. Инсулин создает избыток изоцитрата и α-КГ- это активаторы ацетилКоА карбоксилазы. | ↓ Синтез жирных кислот | ↑ Синтез жирных кислот |
| 3. Активирует липопротеинлипазу (ЛПЛ), осуществляющую клиренс ЛПОНП(переносят ЖК из печени в жировую ткань) с переходом ЖК в адипоциты. | ↑ Свободных жирных кислот в крови | ↓ Свободных жирных кислот в крови |
| 4.Инсулин ускоряет транспорт глюкозы в адипоциты и ингибирует гормон-чувствительную липазу адипоцитов. | Активация липолиза | Торможение липолиза |
| 5. Инсулин активирует гликолиз, который обеспечивает липогенез пластически (3-фосфоглицерат), и ПФП – энергетическое обеспечение ( НАДФН2 для реакции восстановления). | ↓ Липогенез | ↑Липогенез |
Т.о., при ИЗСД увеличивается скорость липолиза и содержание СЖК в крови. Несмотря на кахексию наблюдается ожирение печени. При ИЗСД м.б. гиперлипопротеидемия I типа (↑ХМ) из-за снижения активности ЛПЛ.
При ИНСД м.б. гиперлипопротеидемия IV (↑ЛПОНП).
ИНЗСД уменьшает скорость липолиза и содержание СЖК в крови. Больной полнеет, липоциты увеличиваются в размерах, количество рецепторов на единицу площади снижается→ порочный круг.
Белковый обмен.
ИЗСД.
- Рибосомы не работают без инсулина ( в норме он прямо стимулирует их сборку и процесс трансляции, по типу инициирующего фактора) → при недостатке инсулина синтез белка нарушается.
- Инсулин необходим для активного транспорта аминокислот (особенно вал, илей,лей) в клетки и тормозит глюконеогенез ( в т.ч. из АК)→
- Глюкагон тормозит синтез белка на уровне рибосом → при недостатке инсулина синтез белка нарушается.
- На фоне низкого уровня инсулина, возрастает роль глюкокортикоидов, которые стимулируют распад белков, образующиеся аминокислоты идут на глюконеогез.
Т.о., синтез белка угнетается, усиливается его катаболизм→ гипераминоацидемия, отрицательный азотистый баланс,усиление секреции мочевины. Активно идет распад белков мышц.
Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 549; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!