Наследование, сцепленное с хромосомой У .

Пигментный ретинит, азооспермия, дисхондростеоз..

При У-сцепленном заболевании больны будут только мужчины, но в отличие от Х-сцепленного больной отец будет передавать заболевание только своим сыновьям, его дочери и их дети всегда будут здоровы.

«Евгеника» (от греч. eugenes — «хорошего рода», «породистый») обозначает учение об искусственной селекции применительно к человеку, а также о путях улучшения его наследственных свойств. Это учение в современном его понимании зародилось в Англии, его лидером был Френсис Гальтон.

Выделяют два вида евгеники – негативная и позитивная евгеника.

Цель позитивной евгеники – повышение рождаемости у генетически полноценных людей и индивидов, обладающих сверхспобностями, путем финансового стимулирования, целевых демографических анализов, искусственного оплодотворения, пересадки яйцеклеток, клонирования и т. д.

Негативная евгеника, направленная на снижение рождаемости среди генетически неполноценных с помощью семейных консультаций, предусматривает, в частности, своевременное прекращение беременности, стерилизацию или эвтаназию.

Современными практиками биомедицинской евгеники можно считать:

- евгеническая эвтаназия детей с дефектами развития;

- искусственные аборты на основании выявленных дефектов при пренатальной диагностике;

- тотальный скрининг новорожденных на генетические дефекты, а последующая коррекция этих дефектов дает возможность им доживать до репродуктивного возраста;

- планирование семьи с рекомендациями избегать деторождения носителям генных дефектов;

- биометрическое обследование молодых людей для выявления уровня здоровья, физического развития, наследственных дефектов, которые проявляются в позднем возрасте; -

составление банка спермы и яйцеклеток генетически здоровых людей.

Пренатальная диагностика носит явный евгенический характер, потому что вместе с абортом направлена на снижение генетического груза в популяции в целом.

Геномный импринтинг (ГИ) –дифференциальная модификация (метилирование цитозиновых оснований ДНК) отцовского и материнского генетического материала в процессе созревания гамет, следствием чего являются различия в экспрессии родительских аллелей как в процессе раннего эмбриогенеза, так и у взрослых особей. Таким образом, в некоторых участках генома, подверженных геномному импринтингу, экспрессируется только один отцовский или материнский аллель. Если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель и наоборот.

Примером импринтинга целого генома у человека - истинный пузырный занос. (оплодотворение яйцеклетки, лишенной материнских хромосом, двумя сперматозоидами)

В случае двойного набора материнских хромосом развивается тератома – эмбриональная опухоль.

Существуют «Болезни импринтинга» (синдром Прадера-Вилли, псориаз, билатеральная спорадическая ретинопатия, дефекты невральной трубки и многие другие). Есть феномен геномного импринтинга при мультифакторных заболеваниях. Отцовский импринтинг при атопическом дерматите, ИЗСД. Материнский импринтинг при бронхиальной астме.

34. Законы популяционной генетики и судьба вредных мутантных генов в популяции. Изоляторы, инбридинг и их роль в патологии наследственности. Принципы профилактики и лечения наследственных болезней.

Популяционная генетика изучает распределение частот аллелей и их изменение под влиянием движущих сил эволюции: мутагенеза, дрейфа генов (+ популяционные волны), изоляции, борьбы за существование и, конечно, естественного отбора. По сути этот раздел генетики изучает как генофонд популяции меняется в пространстве и времени.

Факторы, которые вызывают мутацию, бывают нескольких типов: физические (ультрафиолетовое излучение, ионизирующее: изменяется наследственное вещество половых клеток, вследствие появляется мутация (хотя она не вызывает гибели, не служит источником лучевого поражения всего организма), химические (цитостатики, алкилирующие соединения, препараты пуриновых и пиримидиновых оснований, антибиотики, свободные радикалы, антиметаболиты), биологические (вирусы).

В процессе эволюции выработались антимутационные механизмы, именно поэтому мутации не всегда влекут за собой изменения в организме (в клетке есть особо система ферментов репарации поврежденной ДНК). Вредные мутации приводят к аномалиям развития и болезни (структурный ген нарушается – дефицит белка, либо синтез аномальной формы, и, естественно, за этим следует нарушение функции, структуры, биохимических циклов организма).

Хромосомные мутации, в отличии от генных, затрагивают значительно больший объем наследственного материала (допустим, делеция, транслокация очень резко изменяют генный баланс.). Увеличение материала так же не менее опасно, нежели его потеря.

Если мутация не летальна, и особь сохранила способность к воспроизведению – дефект продолжит распространяться передачей по наследству (его распространенность будет зависеть от того, рецессивная это форма, или доминантная). Так же проявление наследственных заболеваний зависит от возраста.

Изолят – при четко определенных границах, браки совершаются, в основном, между членами группы (когда популяции изолированы друг от друга). Популяция небольшого размера, географические, социально и расово такая популяция способствует распространению рецессивных заболеваний.
Инбридинг – кровно-родственный брак. Обеспечивают большую частоту встречи в браке рецессивных гетерозигот.

Принципы лечения и профилактики наследственных болезней:

Методы патогенетической и симптоматической терапии на данный момент наиболее разработаны: 1) Исключение компонентов пищи, потенциально токсикогенных. 2) Добавление в рацион необходимых компонентов организму. 3) Исключение употребления непереносимых лекарственных препаратов. 4) Проведение заместительной терапии (включаем тот продукт деятельности определенного отсутствующего гена, которого нам не достает) 5) Хирургические лечения

Кроме биологических, социальные факторы так же имеют значимую роль в профилактике наследственных заболеваний.

35. 1Повреждение клетки. 2Типовые последствия повреждения клеточного ядра. 3Роль метилирования и поли-АДФ-рибозилирования хроматина при патологии. 4Экспрессия генов белков теплового шока, немедленных генов предраннего ответа, антионкогенов, генов-регуляторов апоптоза и маркеров стареющих и поврежденных клеток. 5Роль этих процессов при патологии.

1 Природа болезней связана как с повреждением исполнительного клеточного аппарата (включая ДНК), так и с нарушением информационных процессов (сигнализации, рецепции). Проблема адаптации к повреждению для любой клетки сводится к необходимости включить вовремя адаптивную программу, оптимально соответствующую ситуации и определенному входному сигналу и верно определить масштабы ее использования. Химические регуляторные сигналы: гормоны, медиаторы, антитела, антигены, ионы. При связанной с ними патологии может быть их избыток, дефицит и мимикрия (когда клетка ошибочно принимает один сигнал за другой). Любые нарушения клеточного метаболизма, сопровождающиеся структурными изменениями, именуются дистрофиями.

2 Повреждение ядра относится к повреждению исполнительного аппарата клетки.

Повреждение ядерной ДНК вызывает защитные реакции (которые, срабатывая неправильно, могут становиться причиной вторичных нарушений):

· активация репаразной системы (эндонуклеазы – которые, однако, при определенных условиях могут запускать апоптоз)

· мутации

· усиление метилирования ДНК

· усиление поли-АДФ-рибозилирования ДНК

· экспрессия аварийных генетических программ (белки теплового шока, гены предраннего ответа, антиген стареющих клеток, гены-индукторы апоптоза)

3 В хроматине активные гены менее метилированы. [Активация генов сопровождается увеличением в хроматине кардиолипина.] Усиление метилирования отражает инактивацию во время клеточного повреждения ряда неэкстренных текущих клеточных программ.

В присутствии поврежденной ДНК активируется фермент поли-АДФ-рибозилполимераза, который превращает остатки НАД в поли-АДФ-рибозу и вызывает сшивку белков хроматина (через поли-АДФ-рибозильные мостики). Этот механизм направлен на закрепление концов разорванной хроматиновой нити, и таким образом участвует в работе репаразной системы, склеивая разрывы, препятствуя транскрипции поврежденной ДНК и (возможно) ограничивая хромосомные аберрации. Однако данный механизм приводит к лавинообразному накоплению поли-АДФ-рибозилов и истощению НАД, тормозится ресинтез макроэргов в клетке. А при нехватке энергии пуриновые основания превращаются в гипоксантин и мочевую кислоту, что сопровождается выделением супероксидных анионов (активные кислородные радикалы). Это вызывает вторичное повреждение ДНК, усугубляя нарушения в работе генома. Таким образом, активация поли-АДФ-рибозилирования – важный механизм апоптоза и некробиоза. Ее ингибитор – большая доза вит. РР.

4,5 В поврежденных клеточных ядрах включается ряд аварийных генетических программ, считывание которых в нормальных условиях отсутствует или минимально. Работа каждой из этих генетических систем сочетает защитные и вторичные повреждающие факторы (иллюстрируя концепцию биологической погрешимости).

Белки теплового шока: это многофункциональные клеточные регуляторы. Их экспрессия может быть индуцирована различными воздействиями (воспаление, инфекция, гипоксия, повреждение тяжелыми металлами, перекисью…). Называются так потому, что их экспрессия увеличивает и температурную устойчивость. В небольших количествах БТШ синтезируются и в норме: принимают участие в пролиферации, обеспечивая конденсацию хромосом при митозе; принимают участие в транспортных процессах при презентации АГ в иммунной системе. Синтез и выполнения функций БТШ требует затраты макроэргических соединений. Пусковым к сигналом к экспрессии повышенных количеств БТШ служит протеолиз некоего сигнального фактора теплового шока. Продукты протеолиза или сам денатурированный белок действуют на промоторы генов БТШ и запускают их считывание.

БТШ разделяют на 4 группы по молекулярному весу (84-110 кДа, 70, 15-30, 8,5-12) и функциям. БТШ 84-110 кДа взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов, предупреждая в отсутствие стероидов ассоциацию рецепторов с хроматином – блокада осуществления стрессорных адаптационных программ до наступления стресса. А для лимфоцитов, где стероиды индуцируют апоптоз, такие БТШ будут прямым «буфером», увеличивающим выживаемость. БТШ 70 кДа – шаперонины, осуществляют поддержание нативной конформации белков, сопровождают белки после трансляции к месту образования макромолекулярных комплексов, предохраняет белки от агрегации и денатурации. А также шаперонины участвуют в МНС(главн.компл.гистосовм.)-опосредованной презентации АГ А-клетками(А-клетки (от англ.accesory — всп.)) перерабатывают чужеродные антигены, представляют их для распознаваниядр. клеткам иммунной системы, а также секретируют интерлейкин I для активации Т- и В-лимф. К нимотносятся мононуклеарные фагоциты: моноциты крови, макрофаги (гистиоциты) соединит, ткани, эндотелиальные клетки Купфера, альвеолярные, нейроглиальные, плевральные, перитонеальные(брюшинные) макрофаги; отростчатые клетки селезёнки, лимфатич. узлов и кожи (клетки Лангерганса).) Продукты ограниченного протеолиза шаперонинов могут служить сигналами для экспрессии других БТШ. При повреждении взаимодействуют с топоизомерозой и гистонами - предохранение от мутаций и обеспечение репаразной системы; взаимодействуют с микротрубочками – стабилизируют цитоскелет. С возрастом способность некоторых клеток генерировать БТШ-70 снижается – один из механизмов клеточного старения. БТШ 15-30 кДа после повреждения тоже взаимодействуют с элементами хроматина, оказывают действие на осуществление клеточного цикла, повышают устойчивость клеток к некрозу(по крайней мере в миокарде); увеличивается резистентность клеток к гипоксии и аутолизу после кратковременного стресса. БТШ 8,5-12 кДа – убиквитины, они прикрепляются к ядерным и цитоплазматическим белкам, подлежащим внелизосомальному протеолизу, и обеспечивают транспорт белков в протеасому. На ограниченном протеолизе (когда продукт протеолиза является ферментом для ускорения следующего шага протеолиза) построены системы комплемента, свертывания крови, кининов. При повреждении клеток происходит убиквитинизация белков хроматина, повышается их синтез при апоптозе.

Немедленные гены предраннего ответа: (c-fos, c-jun, c-myc, nur77) они способны активировать пролиферацию, если их считывание в клетках происходит на фоне достаточного количества ростовых сигналов (факторов роста); подготавливают к репаративным процессам при повреждении ткани. Вместе с тем продукты этих генов могут запустить апоптоз, если ростовой стимулирующий фон недостаточен. Ген c - myc – регулятор пролиферации; при его сверхактивности происходит озлокачествление (протоонкоген). Также его активация может увеличивать вероятность генетических рекомбинаций в клетке (риск мутаций). Ген nur 77 кодирует ядерный рецептор стероидных гормонов. Его экспрессию запускают повреждение клетки, факторы роста, стресс. Гены c - fos , c - jun регулируют пролиферацию и клеточную гибель в эмбриогенезе. В зрелых дифференцированных клетках их активность подавлена, а активируются они при повреждении. Таким образом, немедленные гены предранней реакции вовлечены в такие по-разному влияющие на судьбу клетки процессы (пермиссивный принцип), как регенерация, апоптоз и неоплазия.

Антионкогены: первым открыли ген Rb, наличие которого даже в гетерозиготном состоянии предохраняет от развития ретинобластомы. На деле роль антионкогенов шире. Ген р53 – регулятор генной стабильности, останавливает митоз в мутировавших клетках в фазу G1, что дает клетке время для срабатывания репаразных механизмов; если репарации не произошло, дальнейшая экспрессия этого гена запускает апоптоз.

Антиген стареющих и поврежденных клеток (АСК, белок третьей полосы): этот белок (ионный канал – хлорид-бикарбонатный насос) почти отсутствует или скрыт гликопротеинами мембраны в молодых клетках, и активно экспрессируется в мембране старых и поврежденных. Устранение снабженных этим маркером клеток происходит при участии аутофагоцитоза. Этот механизм дополняет апоптоз. Механизм активации: экспрессия маркеров старения происходит после структурных изменений в их РНК – например, постепенная утрата полиаденилового хвоста РНК (роль клеточных часов), а повреждение клетки ускоряет ход этих часов. АСК может быть связан как с хлорид-бикарбонатным противопереносом и коррекцией механизма ионного транспорта, так и с гликофорином А – белок, обеспечивающий транспорт глюкозы в клетки, который в стареющих клетках нарушается.

36. Повреждение поверхностного аппарата клетки. Типовые последствия альтерации плазматической мембраны, механизмы набухания клеток. Активация арахидонового медиаторного каскада, её роль при патологии. Повреждение цитоскелета, его проявления и роль при патологии.

Поверхностный аппарат клеток включает плазматическую мембрану, подмембранную систему клетки и надмембранные структуры.

4 типа повреждения плазматических мембран: перекисное окисление их компонентов, гидролиз фосфолипазами, механо-осмотическое растяжение, адсорбция на мембране избытка полиэлектролитов. Причины формирования свободных радикалов (радиация, озон и высокие концентрации О2, яды-окислители, воспаление) вызывают в мембране перекрестное связывание SH-групп поверхностных белков, сшивку липидных молекул и перекисное окисление жирных кислот. Некоторые агенты, способные связывать SH-группы (ионы тяжелых Ме), выводят из строя ионные каналы, повышая проницаемость для ионов. Проникновение избытка Са в клетку (гипоксия или действие тяжелых Ме) активирует мембранные фосфолипазы, гидролизующие липидный бислой. При необратимом повреждении в плазмолемме разрывы. Внеклеточные АТФ и ДНК — маркер разрушения клеток -> это хемоаттрактанты, привлекают в очаги повреждения фагоциты. Синдром цитолиза регистрируется по появлению в межклеточной жидкости или крови избытка внутриклеточных ферментов, субстратов и ионов.

Функции мембраны нарушаются из-за утраты трансмембранных градиентов при дефиците энергии при гипоксии (нарушение работы Na/K АТФ-азы) -> избыток внутриклеточного Na - удерживает в клетке воду. Умеренная гипоксия сопровождается "мутным набуханием ", глубокая - «баллонной дистрофией» . Набухание клетки нарушает микроциркуляцию в ткани, усиливая гипоксию. Избыток внутриклеточного Са активирует фосфолипазу А -> освобождение из фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая превращается в эйкозаноиды. Мембрана же выпускает наружу избыток К, становится нестабильной и электрически пробивается своим потенциалом.

Окисление арахидоновой кислоты наступает в ответ на повреждение клеточной мембраны или на рецепцию некоторых регуляторов. Эйкозаноиды – медиаторы воспаления - не накапливаются в клетках, всегда синтезируются заново и быстро инактивируются в системном кровотоке, действуя локально – это аутокоиды или паракринные регуляторы. Повреждение мембран -> переход просеринэстеразы в серинэстеразу. Та мобилизует фосфатидилсерин, который превращается в фосфатидилхолин. Фосфолипаза А₂, стимулируемая активирующим белком (PLAP), освобождает из фосфатидилхолина арахидоновую кислоту; она может также образоваться из диацилглицерина, формируемого из мембранных фосфолипидов фосфолипазой С. Фосфолипазы ингибируются глюкокортикоидами. Арахидоновая кислота окисляется в ЦОГ- (простаноиды: Pg и Tx) и ЛОГ-путях (эйкозаполиеновые кислоты и Lt). ЦОГ-путь начинается с PgG₂. Затем формируется PgH₂, из него — PgD₂, PgE₂, PgF_2α, а в эндотелии и ГМК сосудистой и бронхиальной стенки — PgI₂ - простациклин. Тромбоксансинтетаза преобразует PgH₂ в ТхА₂ в мегакариоцитах и тромбоцитах. ТхВ₂ образуется из ТхА₂. PgE₂ повышает сосудистую проницаемость (с PgD₂) и расширяет микрососуды (с PgI₂) à улучшение местной перфузии. Они способствуют выделению защитной слизи и снижают образование HCl в желудке. PgЕ₂ стимулирует резорбцию костей, секрецию ренина, почечный кровоток, натрий- и диурез, ингибирует вазопрессин-зависимую реабсорбцию воды. Простаноиды ингибируют секрецию инсулина в ответ на глюкозу. PgE₂ тормозит липолиз, PgI₂ его стимулирует. PgE₂ и PgF_2a стимулируют сокращения матки и инволюцию желтого тела. PgE₂ опосредует эффекты эндогенных пирогенов в гипоталамусе -> развитие лихорадки; иммуносупрессирующий эффект на лимфоциты. Баланс между ТхА₂ из Tr и PgI₂ из эндотелия определяет жидкое состояние крови в интактных сосудах. PgI₂ тормозит формирование атером, его синтез стимулируют ЛПВП. ЛОГ-путь приводит к образованию 5-гидропероксиэйкозатетраеновой к-ты (5-НРЕТЕ), а затем 5-гидроксиэйкозатетраеновой (5-НЕТЕ) - хемоаттрактанта полиморфонуклеарных лейкоцитов. Из нее образуются Lt A₄ и В₄ (медиаторы маргинации L и адгезии Tr и их хемоаттрактанты). LtA₄ переходит в LtC₄, LtD₄ и LtE₄ - «медленно реагирующая субстанция анафилаксии» — МРСА, вызывающие вазо- (С₄) и бронхоспазм (D₄), повышение проницаемости сосудов (Е₄) - роль при бронхиальной астме (бронхоспазм + отек слизистой бронхов, нарушение мукоцилиарной функции, увеличение продукции слизи -> обструкция) и ИБС. LtF₄ образуется из LtE₄. LtВ₄ -> аттракция Tr, Eos и др. полиморфонуклеаров - они при помощи своих медиаторов (LtС₄), поддерживают нарушения бронхиальной проводимости.

Цитоскелет — это система микротрубочек, промежуточных, тонких актиновых и толстых миозиновых филаментов. Он поддерживает форму клеток, обеспечивает их движение и внутриклеточное перемещение органоидов и включений, прикрепление клеток к межклеточному веществу и друг к другу и передачу сигнала от рецепторов внутрь клетки. Фагоцитоз, пиноцитоз, хемотаксис связаны с функцией цитоскелета. Работа цитоскелета энергозатратна (сахарный диабет -> недостаток Е -> «синдром ленивых фагоцитов»). Набухание клетки в ходе ее повреждения приводит к отсоединению плазматической мембраны от цитоскелета. Вирусы часто взаимодействуют именно со структурами цитоскелета. Так как вирусы содержат специфические рецепторы, распознающие белки цитоскелета, антиидиотипический иммунный ответ против вирусных АГ может приводить к появлению антиидиотипических аутоАТ, копирующих способность вируса связывать элементы цитоскелета. Поэтому многие вирус-индуцированные процессы продолжаются как аутоиммунные и сопровождаются появлением АТ, поражающих цитоскелет (агрессивный хронический гепатит: геп. С -> аутоАТ против актина и кератина). Важным аспектом повреждения цитоскелета считается его трансформация в злокачественных клетках под влиянием онкобелков: один из онкобелков вызывает необратимое фосфорилирование винкулина, участвующего в прикреплении клеток к межклеточному веществу. Из-за этого злокачественные клетки легко отсоединяются от межклеточного вещества и покидают свои места. Это основа их способности метастазировать.

37. Повреждение метаболического аппарата клетки. Типовые последствия повреждения эндоплазматического ретикулюма, пластинчатого комплекса. Роль при патологии. Обратимые и необратимые повреждения клеток.

Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 538; Мы поможем в написании вашей работы!
Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 8 9 10 11 121314 15 16 17 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!