СИНДРОМ ХРОМОСОМНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТИ
В эту группу включен ряд синдромов, характеризующихся хромосомными повреждениями клеток в ответ на мутагенное действие ультрафиолетового излучения, ионизирующей радиации, химических канцерогенов и онкогенных вирусов. Высокий риск развития злокачественных новообразований при этих заболеваниях обусловлен характерными нарушениями репликации нуклеиновых кислот или дефектами репарации. В основе заболеваний- разрывы хромосом.
· Пигментная ксеродерма- аутосомно- рецессивное: фотодерматит открытых участков кожи, возникающий при инсоляции, со слезотечением и конъюктивитом. В дальнейшем прогрессирует развитие сухости кожи, гипо- и гиперпигметации, атрофия кожи лица с деформацией естественных отверстий, выпадением ресниц, изъязвлением слизистых носа, происходит задержка умственного и физ развития, деменция. В дальнейшем развивается кожный рак: плоскоклеточный рак кожи, базалиома, меланома. Также могут развиваться доброкачественные опухоли кожи: фибромы, кератоакантомы, ангиомы, кератомы, нейрофибромы. Возникают у детей от кровных браков.
· Анемия Фанкони- аутосомно- рецессивное: в костном мозге пониженная клетчность, угнетение всех ростков кроветворения (эритроидного, миелоидного, мегакариоцитарного), разрастание жировой ткани. Дефект гемопоэза на уровне стволовых клеток. Кроветворные клетки имеют повышенное время созревания, длительность жизни эритроцитов снижена в 3 раза. Проявления: низкий рост, микроцефалия, микрофтальмия, смуглый оттенок кожи («постоянный загар»), гипер- и гипопигментация кожи и слизистых. Лечение: пересадка костного мозга.
|
|
|
· Синдром Блума- аутосомно-рецессивное. Проявления: эритемы, пузыри и корочки на щеках, ушных раковинах, спинке носа, на тыле кистей, кожная фоточувствительность, повышение ранимости кожи, долихоцефалический череп, выступающий нос, маленькая нижняя челюсть (птичье лицо), полидактилия, деформация стоп, врожденные пороки сердца, дефекты зубов, низкий рост, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям внутренних органов, костей, крови.
32. Патогенез генных наследственных болезней. Принцип Бидла-Тейтама и его современная трактовка. Генетический блок как основа рецепторного и ферментативного блока. Метаболический блок как центральное звено патогенеза наследственных болезней. Дефект активного центра, аллостерического и якорного участков фермента, дефект распознающего белка как основа патогенеза наследственных болезней.
Концепция метаболического блока – основа патогенеза наследственных нарушений обмена веществ (Гаррод, 1909 г.): дефицит белка-фермента –> нарушение конкретной биохимической реакции –> создается избыток субстрата реакции.
|
|
|
Далее:
А) часть избытка выделяется из организма или откладывается в тканях (болезни накопления – тезаурисмозы)
Б) избыток субстрата вступает в альтернативные реакции превращения –> появление продуктов, которых в норме НЕТ или имеются их следы
В) нехватка конечных продуктов заблокированной нормальной реакции так же обусловливает симптоматику наследственных заболеваний
Напр. Фенилкетонурия – сопровождается дефицитом печеночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы –> недостаток превращения фенилаланина в тирозин–> увеличение концентрации фенилаланина в крови –> избытком фенилаланина подавление активности тирозиназы –> дефицит тирозиновых и триптофановых производных (в т.ч. меланин –> кожа и волосы светлеют + катехоламины –> гипотензия+ серотонин –> «сааламовы судороги»). Избыток фенилаланина метаболизируется обходными путями –> повышение концентрации альтернативных продуктов (фенилпировиноградная кислота и др.) –> при их выведении образуются нейротоксины (фенилэтиламин).
Принцип Бидла-Тейтама: «Один ген – один фермент – один признак (симптом).» (1941-1944).
|
|
|
Современные трактовка принципа Б-Т и положений Гаррода:
1. Не все гены кодируют белки.
2. Не все белки, кодируемые генами – ферменты
3. Один белок чаще кодируется не одним, а несколькими генами
4. Гены взаимодействуют друг с другом –> плейотропия – явление множественного действия гена.
Классификация патогенетических вариантов наследственных нарушений по локализации возникновения мутации (Розенфельд,1980)
1. Каталитический участок фермента (изменена структура/скорость считывания кодирующего гена).
· Падение активности фермента более 50% -> метаболический блок. (напр. болезнь Тея-Сакса)
2. Аллостерический участок фермента (взаимодействует с регуляторами активности фермента).
· Базальная активность может не страдать. Посттрансляционные регуляторы-не могут повлиять на фермент → а) фермент не активируется → дефицит проявляется при метаболической нагрузке; б) фермент не ингибируется (напр. липомы – доброкачественные опухоли из адипоцитов: дефектная фосфофруктокиназа не игибируется и высокоактивна –> гиперсинтез жира)
3. Якорный участок фермента (фермент не распознается транспортной системой клетки/ не взаимодействует с распознающим белком, который должен заякориться в нужном отсеке клетки)
|
|
|
· При муколипидозе II – тяжелое наследственное заболевание - снижена лизосомальная активность ферментов-гидролаз, количество их в сыворотке крови увеличено во много раз. Активные центры ферментов не затронуты, активность сохранена, однако повреждены якорные участки, содержащие адресный код (последовательность углеводных остатков), определяющий направление транспорта белков и скорость захвата различными клетками/органоидами –> лизосомы перестают узнавать и удерживать гидролазы и ферменты. Проявляется отставанием в умственном развитии и костными деформациями.
Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 644; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!