Застосування моноклональних антитіл в онкології
| Імунофенотипування гемобластозів | ++++ |
| Імуногістохімічний діагноз | +++ |
| Радіоімунолокалізація метастазів | ++ |
| "Очищення" кісткового мозку від мікрометастазів | ++ |
| Імунотоксини | + |
Проте моноклональним антитілам належить головна роль у імунофенотипуванні гемобластозів. Настільки ж ефективно їх використовують і в імунодіагностикумах на серологічні маркери пухлин. Ближче усього до імунотерапії наближаються роботи з виявлення локалізації пухлин і метастазів за допомогою моноклональних антитіл або їхніх активних фрагментів, мічених радіоактивними ізотопами. Цим способом можна виявити невеликі метастази в організмі, а в деяких випадках зосередити терапевтичні дози радіоізотопу в пухлині чи метастазах. У якості мішені у цих дослідженнях використовувався раково-ембріональний антиген. Найбільш багаті ним злоякісні пухлини товстої кишки і щитовидної залози. Однак ці роботи, незважаючи на їх серйозний науковий характер, ще не отримали практичного втілення.
Т-лімфоцити, що інфільтрують пухлину. Імунотерапія пухлин на основі Т-клітинної ланки одержала потужний стимул до розвитку у роботах С. Розенберга, який довів терапевтичну ефективність ростового фактора Т-клітин (ІЛ 2) при метастатичних меланомах і деяких інших пухлинах. Він використовував Т-лімфоцити, що інфільтрують пухлину (ЛІП, або англ. tumor infiltraiting limphocytes, TIL), активуючи їх ІЛ-2, і разом з цим цитокіном вводив хворим. ЛІП є ні чим іншим як активованими цитотоксичними Т-лімфоцитами та природними кілерами, що на момент забору матеріалу вже надійшли до пухлини і здійснюють руйнування її клітин. Підходи, запропоновані Розенбергом, використовують у клініці, хоча і в дуже обмеженому обсязі у зв’язку з високою токсичністю ростового фактору і непередбачуваністю ефекту в конкретних ситуаціях. Але ці роботи стали початком для застосування з терапевтичною метою цитокінів, а також для пошуків протиракових вакцин на основі цитокінів.
|
|
|
Цитокінотерапія пухлин. У сучасній онкологічній клініці провідним методом імунотерапії є цитокінотерапія із застосуванням препаратів інтерферонів (ІФН), інтерлейкіну 2 та фактору некрозу пухлини α.
Препарати інтерферонів. Для імунотерапії пухлин використовують препарати ІФН α і β. Ці цитокіни активують макрофаги, природні кілери і Т-лімфоцити, які задіяні у здійсненні протипухлинного імунітету. Крім того, інтерферони α і β посилюють експресію молекул HLA I на поверхні пухлинних клітин, що робить їх доступнішими для розпізнавання цитотоксичними Т-лімфоцитами. Нижче наведено список препаратів ІФН α/β, які є на ринку України.
|
|
|
-лаферобион – рекомбінінтний ІФН-a2β
-велферон — ІФН-a2
-реаферон і реальдірон — обидва ІФН-a2β
-роферон А, - ІФН-α2
-інтрон А – ІФН-α2β
Препарати інтерлейкіну 2. Цей цитокін є фактором росту Т-лімфоцитів і сприяє розвиткові клітинної імунної відповіді. У літературі є повідомлення про успіхи застосування інтерлейкіну-2 (ІЛ-2) при лікуванні раку нирки, меланоми і деяких інших пухлин. При цьому препарат застосовується як окремо, так і в сполученні з лімфокінактивованими кілерами або із лімфоцитами, що інфільтрують пухлину, активованими in vitro інтерлейкином 2. Є повідомлення про одночасне застосування препаратів інтерлейкіну-2 і ІФН α/β. На ринку України зареєстровано препарат інтерлейкіну 2 під назвою ронколейкін.
Препарати ФНП-α . Це потужний прозапальний цитокін, який продукується активованими макрофагами і Т-хелперами 1 типу. Для лікування меланоми використовуються регіонарні перфузії або місцеве введення препарату фактору некрозу пухлини α. Цей цитокін може викликати апоптоз пухлинних клітин шляхом взаємодії з мембранним рецептором р55. Крім того, ФНП-α є потужним активатором макрофагів і природних кілерів.
Генна терапія пухлин. Останнім часом великі успіхи генної інженерії призвели до розвитку нового напрямку — генної терапії пухлин. В основі її лежить створення так званих протиракових вакцин. Вони можуть бути отримані за допомогою введення в геном пухлинної клітини нових генів: генів протипухлинних цитокінів і їхніх рецепторів, пухлиноасоційованих антигенів, суіцидних генів, чужорідних антигенів, вірусів.
|
|
|
Одним з основних напрямків генної терапії є створення вакцин, до складу яких входять пухлинні клітини, які синтезують цитокіни, що пригнічують поділ. Таким чином створюється висока концентрація протективних цитокінів у зоні пухлини і значно зменшується токсичність останніх для організму. За останні роки з'явилися десятки робіт, де приведені експериментальні дані про протипухлинну дію рекомбінантів, які продукують практично всі цитокіни.
Перспективним підходом до створення протиракових вакцин є отримання препаратів гібридних білків, що складаються з пухлиноасоційованих антигенів і цитокінів. Відомо, що імуногенність пухлиноасоційованих антигенів низька, тому що це в основному нормальні білки, продукція яких лише збільшується в пухлинних клітинах. Цитокіни можуть посилювати імуногенність останніх і підвищувати чутливість пухлинних клітин до цитотоксичної дії Т-кілерів.
|
|
|
Іншим напрямком є використання так званих суіцидних генів, наприклад гену тимідинкінази вірусу простого герпесу. Завдяки останньому пухлинні клітини здобувають здатність фосфорилювати ациклічний нуклеозид ганцикловір, який використовується для лікування герпесвірусних інфекцій, унаслідок чого ці клітини гинуть під дією протигерпетичного препарату, до якого в звичайних умовах нечутливі.
У випадку, коли власні антигени пухлини мають низьку імуногенність, в неоплазію можна вносити чужорідні антигени, які досить ефективно розпізнаються імунною системою. Є попередні дані про ефективність препарату, що містить імунодомінантний пептид меланомного антигену і цитокіни. На цей антиген може розвиватися достатньо ефективна імунна відповідь. Отже, така терапія дозволяє посилити розпізнавання тих пухлин, які продукують специфічні антигени в занадто малих кількостях. Так, показано, що застосування імунодомінантного пептиду меланомного антигену при імунізації онкологічних хворих значно збільшує кількість протипухлинних цитотоксичних клітин серед циркулюючих лімфоцитів.
Важливою є проблема способу внесення у геном пухлинної клітини бажаних генів. Відомо, що певні віруси здатні ефективно вбудовувати власну ДНК у геном клітини. Якщо до нуклеїнової кислоти такого вірусу приєднати бажану полінуклеотидну послідовність, то він внесе її до складу геному ураженої ним клітини під час інтеграції з ДНК хазяїна. Нуклеїнова кислота вірусу, за допомогою якої здійснюється внесення додаткової генетичної інформації у певну біологічну систему, називається вектором. Застосування вакцини, у якій за допомогою векторів аденовірусу або вірусу вітряної віспи в пухлинні клітини вводять ген меланомного антигену разом з інтерлейкіном-12, дозволяє отримати позитивний клінічний ефект у хворих з генералізованою меланомою. Результат терапії пов’язаний із посиленням експресії специфічного пухлинного антигена, на який розвивається ефективна імунна відповідь. Цей напрямок вважається одним з найбільш перспективних в імунотерапії пухлин.
Терапія антигенпрезентуючими клітинами із заданими властивостями. Сьогодні одним з найбільш перспективних напрямків імунотерапії пухлин є використання вакцин, що складаються із антигенпрезентуючих клітин (найчастіше дендритних), навантажених специфічним антигеном та експресуючих достатній рівень костимуляційних молекул. Такі дендритні клітини називають антигенпрезентуючими клітинами із заданими властивостями. Нижче наведено теоретичне обгрунтування подібної терапії.
Т-лімфоцит має змогу отримати інформацію про антиген тільки тоді, коли останній фрагментований і представлений у комплексі з молекулою HLA I або II класу на мембрані АПК. Фрагментація антигену й утворення комплексу з наведеними молекулами відбуваються лише в живій клітині. Крім того, для індукції імунної відповіді на клітині-мішені повинні бути присутні молекули костимуляторів (наприклад, В7), без яких імунні реакції не розгортаються. З боку Т-клітини в процесі взаємодії беруть участь кілька молекул – рецептор антигенного розпізнавання, адгезивні молекули СD8 чи СD4, що розпізнають HLA-молекулу, комплекс молекул CD3, що передає сигнал усередину клітини, і адгезивні молекули, необхідні для міцної взаємодії двох живих клітин.
Генетичні вакцини дають вражаючі результати на експериментальних моделях і в даний час проходять клінічні випробування.
Імунопрофілактика пухлин
Загальний принцип імунопрофілактики пухлин заснований на посиленні імунного нагляду. Згідно з концепцією, що запропонована Ф. Бернетом, контроль за пухлинами мають здійснювати фактори імунітету. Однак звичайна частота виникнення пухлин у безтимусних мишей, не здатних виробляти імунітет, навпроти, різко посилила увагу до факторів природженої резистентності. Такий підхід отримав додаткові стимули в експериментах. Вони показали, що спонтанні пухлини, на відміну від вірусіндукованних і новоутворень, викликаних хімічними канцерогенами, є або низькоімуногенними, або зовсім не індукують імунітету. У той самий час досліди на тваринах з пригніченою вродженою резистентністю показали значну роль цих факторів у контролі над малими популяціями пухлинних клітин.
Конкретні механізми порушень, що призводять до виникнення пухлин, поки що є недостатньо вивченими. Така ситуація значно ускладнює проведення цілеспрямованої імунопрофілактики новоутворень. Однак у випадку, коли розвиток пухлин включає етап вірусної інфекції, проведення прицільної імунопрофілактики є цілком реальним. Вона полягає у попередженні зараження тим чи іншим вірусом або лікуванні наявної вірусної інфекції.
Сьогодні відомо кілька типів пухлин людини, виникнення яких пов'язано із вірусами (таблиця 34). Необхідно підкреслити, що йдеться не про стовідсоткову й однозначну залежність "вірус-рак", а про формування груп високого ризику за визначеною формою раку серед людей, заражених вірусом.
Противірусна вакцинація в групах ризику вже дає відчутні результати, наприклад, у випадку вірусу гепатиту В (HBV). Цей вірус розповсюджений на величезних частинах світу (Південно-Східна Азія, Африка, Аляска), де створюється велика група осіб з високим ризиком виникнення раку печінки. Даний вірус передається від матерів немовлятам при пологах і в перші дні вигодовування. Саме вакцинація покликана перервати перехід вірусу від матері до потомства.
Таблиця 34
Дата добавления: 2018-09-22; просмотров: 290; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!