Гуморальні чинники протипухлинного імунного захисту
Роль специфічних антитіл. При взаємодії антигенів пухлини і В-лімфоцитів, що містять відповідні до них рецептори, відбувається відбір специфічно реагуючих В-клітин. Вони активуються і здійснюють процесинг захоплених пухлинних антигенів. В подальшому активовані В-лімфоцити презентують імуногенний пептид, що є фрагментом антигена, на плазматичній мембрані у складі HLA II класу. Зрілий Т-хелпер, що вже пройшов антигенспецифічну активацію макрофагом, зв'язується з активованим В-лімфоцитом. Це призводить до виділення Т-хелпером ІЛ-2, під дією якого В-клітина починає ділитися і диференціюватися, перетворюючись у плазматичну клітину. Зрілий плазмоцит секретує антигенспецифичні імуноглобуліни (антитіла). Пухлиноспецифічні антитіла зв'язуються з антигенами новоутворення і візуалізують їх для клітин природженої резистентності.
Отже, на поверхні пухлини формуються чисельні імунні комплекси, що призводить до активації комплементу за класичним шляхом. При цьому протипухлинний ефект здійснюється за рахунок утворення мембранатакуючих комплексів з наступним осмотичним лізисом клітини. Проте комплемент навряд чи можна вважати ключовим механізмом у боротьбі з неоплазіями. Справа в тому, що фоновий рівень комплементу людини є недостатнім для розвитку антитілозалежного лізису значної кількості клітин пухлини. Окрім того, комплекс антиген-антитіло залишає мембрану неопластичної клітини раніше, аніж відбувається активація і повна полімеризація комплементу. Справа в тому, що пухлинна клітина має цікаву особливість - вона може від’єднувати свої поверхневі антигени при атаці з боку антитіл, подібно до ящірки, яка відкидає хвіст у разі небезпеки. Ця властивість значно зменшує ефективність імунних реакцій. Слід враховувати також, що пухлинні клітини часто зберігають експресію протективних мембранних молекул, що перешкоджають активації каскаду комплемента.
|
|
|
Співвідношення фіксованих на пухлині антитіл і циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), що утворюються за рахунок від’єднання комплексів АГ-АТ від цитолеми ракових клітин, впливає на прогноз захворювання. За рахунок формування ЦІК не тільки нейтралізуються протипухлинні антитіла, а й забезпечується блокада рецепторів антигенного розпізнавання імунокомпетентних клітин і пухлинних антигенів, що захищає неоплазію від цитолітичного удару Т-кілерів.
Імунна реакція організму на пухлинні антигени
На антигени пухлинних клітин виникають обидва типи імунної відповіді: гуморальна з появою антитіл і клітинна з нагромадженням специфічно реагучих Т-кілерів. Протипухлинні антитіла не тільки захищають організм від пухлини, але і можуть сприяти її прогресуванню у зв’язку з ефектом посилення.
|
|
|
Механізм первинного розпізнавання пухлинних антигенів – найменш вивчений момент протипухлинного імунного захисту. Вважають, що первинне розпізнавання здійснюють антигенпрезентуючі клітини (АПК). Як відомо, вони здатні активуватися при виявленні патоген-зв’язаних молекулярних шаблонів мікроорганізмів. Виявилося, що відповідні молекули містяться і у складі поверхневих структур клітин людського організму, але їх екрановано від розпізнавання. Вважають, що при злоякісній трансформації клітин частина таких молекул вивільняється, втрачаючи екрануючі молекули, і стають мішенями для взаємодії з рецепторами шаблонного розпізнавання макрофагів. Напевно, зміна поверхневих структур пов’язана з глибинними процесами злоякісної трансформації. Зокрема, встановлена втрата пухлинними клітинами експресії поверхневих сіалових кислот, що призводить до вивільнення залишків вуглеводів (галактози, N-ацетилглюкозаміну, маннози), які ефективно розпізнаються АПК. Активовані макрофаги або дендритні клітини завдяки процесингу захоплених антигенів та презентації імуногенних пухлинних пептидів у складі молекул HLA IІ класу залучають до імунної відповіді “0”-Т-лімфоцити-хелпери, які при додатковому впливові ІЛ-12 диференціюються переважно до Т-хелперів 1 типу. За рахунок презентації тих самих пептидів у складі HLA I АПК активують антигенспецифічні, але “наївні” CD8+-Т-лімфоцити, які в подальшому диференціюються до імунокомпетентних Т-кілерів. Оскільки пухлинні антигени мало відрізняються від звичайних аутоантигенів, часто не відбувається належної експресії костимуляційних молекул на АПК, що призводить до анергії CD8+-Т-клітин. У такому разі активовані Т-хелпери 1 типу вивільняють γ-інтерферон, який сприяє посиленню експресії костимуляційних молекул В7 (CD 80 і CD86) на АПК. В той самий час, Т-хелпери секретують інтерлейкін 2, який є індуктором проліферації CD8+Т-клітин. В результаті такого впливу CD8+-Т-лімфоцити самостійно розпочинають синтез ІЛ-2, викликаючи власний поділ за аутокринним механізмом (реакція бласттрансформації). Формуюється антигенспецифічний клон імунокомпетентних клітин, названих цитотоксичними Т-лімфоцитами. Утворені Т-кілери повторно розпізнають і руйнують відповідні пухлинні клітини. При цьому розпізнавання мішеней відбувається у спрощеному вигляді, оскільки не потребує наявності костимуляторів. Кожен клон Т-цитотоксиків, які є специфічно реагуючими клітинами, містить рецептори антигенного розпізнавання виключно проти певного пухлинного антигену і тому має максимально прицільну дію. Кількість лімфоцитів клону зазвичай корелює зі ступенем експресії відповідного пухлинного антигену. Все це забезпечує найбільш адекватний протипухлинний ефект.
|
|
|
|
|
|
Оскільки активовані АПК синтезують переважно ІЛ-12, імунна відповідь розгортається за клітинним типом, але не вичерпується ним. Утворені Т-хелпери 1 типу синтезують γ-інтерферон, фактори некрозу пухлини α і β, а також інтерлейкін 2, кожен з яких справляє відому протипухлинну дію. Ці клітини вторинно залучають макрофаги до імунної відповіді на пухлину (в даному випадку макрофаги функціонують як ефекторні клітини).
Відомо, що пухлинні клітини для уникнення цитотоксичної дії Т-кілерів часто припиняють експресію молекул HLA I. В такому разі вони стають мішенями для природних кілерів, які сприймають відсутність молекул HLA I як сигнал до реалізації кілінгового ефекту. Дія ПК полягає у запуску апоптозу у скомпроментованій клітині або руйнуванні її шляхом осмотичного лізису. Розпізнавання пухлинних клітин і ефекторна реакція при цьому неспецифічні – вони ідентичні і щодо клітин, уражених вірусом. Внаслідок роботи ПК та Т-кілерів вивільняються фрагменти загиблих пухлинних клітин, які захоплюються дендритними клітинами або фагоцитуються макрофагами, що забезпечує підтримання імунної реакції.
Морфологічно прояви імунної реакції на антигени пухлини виражаються у нагромадженні в стромі і вздовж периферії пухлини імунокомпетентних клітин: Т- і В-лімфоцитів, а також плазматичних клітин і макрофагів. Клініко-морфологічні спостереження вказують на те, що у випадках вираженої клітинної інфільтрації строми пухлини, спостерігається порівняно повільний розвиток новоутворення. Пухлини ж з повною відсутністю в стромі імунокомпетентних клітин ростуть швидше і рано дають метастази.
На початкових стадіях розвитку пухлини (ще до виникнення метастазів) у регіонарних лімфатичних вузлах відзначаються ознаки антигенної стимуляції. Вони виявляються в гіперплазії лімфатичних фолікулів зі збільшенням розмірів центрів розмноження і гіперплазії ретикулярних і гістіоцитарних елементів за ходом синусів (так званий синусовий гістіоцитоз), які розглядаються як прояви протипухлинного захисту і сприятлива прогностична ознака. Клінічна маніфестація пухлини можлива у разі неспроможності імунної реакції.
Виділяють наступні причини цієї ситуації (за Р.В. Петровим):
1) посилююча ріст пухлини дія циркулюючих протипухлинних антитіл;
2) блокада специфічних “протипухлинних” рецепторів на поверхні лімфоцитів циркулюючими в крові пухлинними антигенами і імунними комплексами.
Сьогодні не виключається вплив імунної толерантності на ефективність протипухлинного імунітету, оскільки клітини пухлини зазвичай зберігають більшість звичних антигенів вихідної тканини, до яких ефективно підтримується імунна толерантність. Завдяки синтезу пухлиною розчинних антигенів можлива індукція “низькодозової” толерантності. Окрім того, встановлено, що зі збільшенням розмірів новоутворення відбувається поступове згортання імунних реакцій проти нього, що також розцінюється як своєрідний прояв імунної толерантності. Певне значення надають генетично детермінованій слабкій реакції на визначені пухлинні антигени, а також недостатності імунного нагляду з боку тимусу.
Дата добавления: 2018-09-22; просмотров: 289; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!