Особливості поверхневих структур пухлинних клітин
Онкофетальні антигени. На поверхні всіх клітин знаходяться антигени, що виконують різноманітні функції, необхідні для забезпечення життєдіяльності. Кілька антигенів, пов'язаних з людськими пухлинами, присутні у фетальних тканинах, але відсутні у відповідних тканинах дорослого. Це онкофетальні антигени. Їм належить надзвичайно важлива роль у пухлинному рості. У фетальних тканинах ці антигени присутні у вигляді поліпептидів, які забезпечують клітинам особливо ефективний метаболізм. Після народження гени, що кодують ці поліпептиди, втрачають свою активність і синтез фетальних антигенів припиняється.
У пухлинних клітинах повторно активуються гени, що функціонують тільки у фетальних тканинах. Але, на відміну від фетальних, онкофетальні антигени є глікопротеїнами. Вуглеводний залишок з’являється в результаті посттрансляційного глікозилювання фетальних білків. Онкофетальні антигени присутні в спонтанних, індукованих хімічними канцерогенами і вірусіндукованих пухлинах. Вони забезпечують підвищений метаболізм пухлинних клітин. Класичними онкофетальними антигенами є α -фетопротеїн при гепатоцелюлярній карциноміі раково-ембріональний антиген при злоякісних пухлинах товстої кишки, лабораторне визначення яких у плазмі крові може використовуватися у якості скринінгового діагностичного методу.
Специфічні пухлинні антигени. Поки що відомо зовсім небагато таких антигенів, які були б присутні на пухлинних клітинах і ніколи не з’являлися на нормальних. Такі антигени називаються специфічними. Саме вони сприяють найбільш ефективній імунній відповіді. Найбільш вивченими є пухлинні антигени генетичних родин MAGE і BAGE.
|
|
|
Розчинні пухлинні антигени. Деякі антигени пухлини здатні залишати цитолему її клітин і циркулювати у внутрішньому середовищі у вигляді розчинних форм. Такі антигени “відволікають” імунну систему, сприяючи невиправданному використанню імунних факторів.
Вуглеводи. У структурі вуглеводів, як і в структурі нуклеїнових кислот та білків, закладена важлива біологічна інформація. Вуглеводи мають найвищу інформаційну ємність, оскільки для них характерна найбільша структурна різноманітність. З двох ідентичних моноцукрів можуть утворитися одинадцять різних дицукрів, тоді як дві амінокислоти дають лише один дипептид. Набір вуглеводів ракових клітин різко відрізняється від такого у нормальних клітин і є маркером пухлини. За поверхневими вуглеводними залишками пухлинні клітини можуть розпізнаватися факторами природженого імунітету.
Клітинні механізми протипухлинного імунного захисту
|
|
|
Роль Т-лімфоцитів. Головним елементом активного протипухлинного захисту є цитотоксичні Т-лімфоцити, або Т-кілери (від англ. killer - убивця). Розпізнавання пухлини Т-кілерами визначається наявністю на пухлинних клітинах специфічних антигенів, за якими вони відрізняються від здорових клітин. Здатність Т-кілерів реагувати на пухлинні клітини також залежить від експресії молекул HLA І класу.
Механізм цитотоксичної дії Т-клітин полягає у наступному. Т- кілер, зв'язавшись своїм рецептором антигенного розпізнавання з комплексом пептид - HLA І класу пухлинної клітини, вступає з нею в щільний контакт, для чого необхідні іони Mg2+. Після цього відбувається виділення пошкоджуючого білку, який названий перфорином. Мономери перфорину вбудовуються в мембрану пухлинної клітини і за присутності іонів Ca2+ полімеризуються, утворюючи наскрізні канали (патологічні пори). Через перфоринові пори до клітини надходять спеціальні ферменти Т-кілерів – гранзими, призначені для активації каспазного каскаду самоліквідації клітини-мішені.
Індукція апоптозу можлива й іншим шляхом – при взаємодії Fas -ліганда, що міститься на цитолемі Т-кілера, з молекулою Fas пухлинної клітини. Обидва описані ефекторні механізми, будучи досить ефективними, мають суттєвий недолік, оскільки вимагають збереження молекулярної системи апоптозу у пухлинній клітині. Цілком зрозуміло, що неопластичні клітини, яким характерна анаплазія, можуть втратити здатність синтезу компонентів каспазного каскаду, що унеможливлює індукцію апоптозу. Проте і в такому разі забезпечується знешкодження пухлинних клітин. Механізм знищення пов’язаний з надходженням до клітини надлишкової кількості води через утворені стабільні трансмембранні канали. Переміщення води обумовлено підвищеною осмолярністю цитоплазми, яка у порівнянні із тканинною рідиною є гіпертонічним розчином. У зв’язку з водним перенавантаженням внутрішньоклітинний тиск прогресуюче зростає і пухлинна клітина постійно збільшується у розмірах. При цьому настає момент, коли напруга мембрани досягає критичного рівня і, зрештою, цитолема розривається, а вміст клітини надходить до тканинної рідини. Загибель за таким механізмом називається осмотичним лізисом. Слід зазначити, що через перфоринові пори відбувається втрата клітиною важливих метаболітів, що пригнічує її обмін речовин, а також відбувається порушення фізіологічної іонної асиметрії між цитоплазмою та тканинною рідиною, що негативно відбивається, перш за все, на функціонуванні мембранних транспортних систем. За рахунок цього пригнічується життєдіяльність пухлинної клітини, а, значить, унеможливлюється її активна протидія цитотоксичному впливу. Слід зауважити, що Т-кілер здатний знищити лише декілька пухлинних клітин, після чого в ньому виснажуються запаси енергії і перфоринів, і він гине сам.
|
|
|
|
|
|
Останнім часом описані шляхи впливу Т-хелперів 1 типу на злоякісні клітини. Вони полягають у синтезі факторів некрозу пухлини (α і β), які при взаємодії з відповідними рецепторами пухлин (зокрема, з рецептором р55) індукують апоптоз їх клітин. У разі неефективності цього механізму спрацьовує альтернативний шлях – виділення γ -інтерферону і реалізація його протипухлинної активності. Зокрема, γ-інтерферон стимулює природні кілери та макрофаги, які вторинно залучаються до імунної реакції проти пухлини. Крім того, даний цитокін пригнічує ангіогенез новоутворення та посилює експресію ним тих молекул гістосумісності (HLA-А), у складі яких ефективно виявляються пухлинні пептиди цитотоксичними Т-лімфоцитами. Завдяки цьому неоплазія стає доступнішою для імунологічного розпізнавання. Реальний внесок ефекторних механізмів Т-хелперів 1 типу у протипухлинний захист з’ясовується.
Природні кілери. Важливим елементом протипухлинного захисту є природні кілери (ПК), або NK-клітини (від англ. - natural killer). Вони не містять рецепторів антигенного розпізнавання, а здійснюють відбір “кандидатів” на знищення згідно з експресією молекул HLA I класу. На поверхні цих клітин містяться так звані лектинові рецептори, які розпізнають мембранні вуглеводні залишки, що вивільняються у трансформованих клітинах внаслідок втрати екрануючих молекул. Однак цього стимулу недостатньо для активації ПК. Справа в тому, що природні кілери містять кілінг-інгібуючий рецептор, який здатний взаємодіяти з молекулами HLA І і відміняти активацію. Тому ПК проявляє свій ефект тільки за умови порушеної експресії молекул HLA І у клітини-мішені, що притаманно пухлинним клітинам.
Завдяки неспецифічності розпізнавання ПК здатні вбивати неопластичні клітини без попередньої сенсибілізації до пухлинних антигенів, яка включає тривалі (4-5 днів) і складні механізми взаємодії клітин, задіяних в імунній відповіді.
Ефекторний механізм ПК полягає у вивільненні мономерів перфорину, які вбудовуються у цитолему клітини-мішені, та введенні гранзимів до цитоплазми пухлинної клітини. ПК, на відміну від Т-кілерів, не експресують Fas-ліганда.
Відомо, що пухлинні клітини для уникнення розпізнавання Т-кілерами здатні припиняти експресію HLA I. В такому разі до протипухлинного захисту залучаються природні кілери, які здійснюють неспецифічне розпізнавання.
LAK -клітини. Знищувати пухлинні клітини можуть і активовані лімфоцити, так звані лімфокіном активовані кілери (ЛАК), або LAK -клітини (від англ. lymphokine activated killer). LAK-клітини походять з "нульової" популяції лімфоцитів і цим подібні до природних кілерів. Як і ПK, вони знищують пухлинні клітини без попереднього розпізнавання специфічних антигенів. Окрім того, для них є необов’язковою відсутність молекул HLA I на клітині-мішені. Отримуються такі клітини штучним шляхом – при обробці культури великих гранулярних лімфоцитів інтерлейкіном 2. Слід зазначити, великі дози ІЛ 2, введені до організму, викликають виразний токсичний ефект, який проявляється набряком тканин. Роль ЛАК у природній імунній відповіді вивчається.
Макрофаги. Пухлинні клітини синтезують фактор, що пригнічує міграцію макрофагів (скорочено - МІФ, міграцію інгібуючий фактор). МІФ у пухлинному рості виконує одночасно дві важливі функції. Під дією цього цитокіна макрофаги, що надійшли до пухлини, втрачають свою рухливість, зберігаючи здатність синтезувати біологічно активні речовини. Отже, з одного боку МІФ позбавляє макрофагів можливості передати інформацію про виявлену пухлину імунокомпетентним клітинам (Т-хелперам), а з іншого - дозволяє пухлини використовувати нерухомий макрофаг як фабрику з виробництва активатору плазміногена. Завдяки синтезованому активатору плазміногена пухлинні клітини здобувають можливість проникати в кровоносне русло і поширюватися в організмі.
Дата добавления: 2018-09-22; просмотров: 271; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!