Судьба вредных мутантных генов в популяции. Изоляты, инбридинг и их роль в патологии наследственности. Принципы профилактики и лечения наследственных болезней

Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физи­ческие, химические и биологические. Физические мутагены- ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение спо­собно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию, которая не вызывает гибель или луче­вое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (теофиллин), алкилирующие соединения (фенол), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые АБ, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы.

Проявление патологического гена определяется такими его свойствами, как пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность — это вероятность фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отно­шение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Экспрес­сивность — степень клинического проявления гена, которая может быть сла­бой или сильной. Пенетрантность и экспрессивность генов зависят от эндо­генных и экзогенных факторов.

Проявление наследственных болезней иногда зависит от возраста. Гемо­филия, ихтиоз, наследственная глухонемота проявляются уже при рождении, а подагра — в пожилом возрасте.

 

Изолят — если границы чётко определены, все браки совершаются, в основном, между членами группы. Популяция людей небольшого размера, возникшая географически, социально, расово, способствует распространению рецессивных заболеваний (тирозиноз, талассемия, серповидноклеточная анемия).

Инбридинг — кровно-родственный брак. Брак между двоюродными братьями и сёстрами, между дядей и племянником, отец-дочь.

Формы:

1) Инцестные (запретные) браки — браки между родственниками первой степени (отец-дочь, брат-сестра).

2) Кровно-родственные браки, обусловленные территориально.

3) Кровно-родственные браки, социально обусловленные (среди евреев до 10%).

Кровно-родственные браки обеспечивают большую частоту встречи в браке патологических рецессивных гетерозигот, и тогда появляющийся новый организм становится гомозиготным по патологическому признаку.

Профилактика наследственных заболеваний

1. борьба с мутагенными факторами (охрана АЭС, источников радиации, проверка новых медицинских препаратов на мутагенность).

2. социальные факторы (запрещение кровно-родственных браков, прекращение изолятов, борьба с религиозными предрассудками).

3. возраст родителей. Чем старше мать (за 35 лет), тем вероятность спонтанной мутации выше.

4. Предупреждение родителей о возможном рождении у них больного потомства. Это даёт возможность родителям решить вопрос о деторождении

Генотерапия — исправление отдельных признаков наследственных заболеваний с помощью генов и генной инженерии, под которой понимают целенаправленное конструирование новых, не существующих в природе сочетаний генов и внедрении полученных гибридных молекул в другой организм. Перенос гибридных генов в новый организм возможен с помощью вирусов, после обработки генов препаратом ДНК, с помощью микроинъекций.

можно выделить 3 подхода к лечению наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью: симптоматический, патогенетический, этиотропный. При симптоматическом и патогенетическом подходах используют все виды современного лечения (лекарственное, диетическое, рентгенорадиологическое, физиотерапевтическое, климатическое и т.д.).

определились четыре направления этиотропного лечения:

• трансплантация аллогенных клеток (клеточная терапия);

• введение генно-инженерных конструкций в ткани больного (генная терапия);

• трансплантация трансгенных клеток с целевой генно-инженерной конструкцией (комбинированная терапия);

• изменение экспрессии генов (генная терапия).

 

32. Роль условий и реактивности в проявлении наследственной патологии. Критика "генетического детерминизма", евгеника

В возникновении наследственных болезней велика роль внешней среды. Влияния внешней среды могут способствовать, а могут и препятствовать проявлению патологических наследственных признаков. В некоторых случаях, например при гемофилии, хондродистрофии, дальтонизме, мозжечковой атаксии возникновение болезни зависит в основном от генетических эндогенных факторов. В этих случаях патологический ген обладает высокой пенетрантностью , близкой к 100%. Это наследственно обусловленные заболевания.

В других случаях (подагра, сахарный диабет, атеросклероз) возникновение болезни зависит от определенного взаимодействия средовых и генетических факторов: пенетрантность гена колеблется и в значительной мере подвержена влияниям среды. Это болезни с наследственным предрасположением.

Предрасположение к наследственным болезням может проявиться в виде изменения нормальной реакции на определенные внешние воздействия. Например, при предрасположении к сахарному диабету обнаруживается изменение нормальной реакции на сахар (патологические сахарные кривые).

Наследственные болезни могут проявляться в разном возрасте. Некоторые из них возникают еще в эмбриональном периоде развития и у новорожденных, например гемофилия, наследственная форма глухонемоты, ихтиоз («рыбья чешуя»). Другие заболевания возникают в детстве, а некоторые проявляются клинически впервые в зрелом или даже пожилом возрасте. Например, подагра развивается после 40—45 лет, хорея Геттингтона — после 35 и даже 60 лет.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ДЕТЕРМИНИЗМ — наследственность предопределяет не только соматические, но и психологические особенности личности, а последние определяют и социально-экономическую, классовую структуру общества.

Из тезиса о генетической неоднородности людей делается вывод и о их расовой разновидности, расовом неравенстве.

По мнению ряда представителей этих взглядов (Дарлингстон), смертность является фактором естественного отбора, а успехи современной медицины якобы нарушили былое равновесие между численностью населения земного шара и количеством средств существования.

Таким образом, причина болезни усматривается в наследственности. Отсюда и практические рекомендации по улучшению расы и «преобразованию» общества с помощью генетики.

Евгеника— теория о наследственном здоровье человека и путях его улучшения. Принципы были сформулированы Гальтоном в 1869 г. Он предложил изучать факторы, которые улучшают здоровье человека (одаренность умственными способностями).

Однако её идеи нередко использовались для оправдания расизма (превосходство одной нации над другой). Велась под этим флагом борьба за очищение нации от генетического «груза» (проведение стерилизации людей, уничтожение больных, как это делалось в фашистской Германии).

Современная евгеника пытается вывести новую породу людей с помощью манипуляций генов (банк сперматозоидов гениальных людей, генная инженерия и т.д.). Все это требует морально-нравственной оценки с нашей стороны. С наследственными болезнями сходны по клиническим признакам некоторые ненаследственные врождённые или приобретённые в раннем детском возрасте болезни, которые называются фенокопии. Примеры: Гипотиреоз — наследуется как аутосомный рецессивный признак, но как фенокопия встречается в районах, где питьевая вода бедна йодом. Ранняя глухота — наследуется как рецессивный или доминантный признак, встречается как фенокопия у детей, рождённых от женщин, переболевших во время беременности краснухой.

Повреждение клетки: типичные последствия повреждения ядра. Роль изменений хроматина. Экспрессия генов предраннего ответа, антионкогенов, генов апоптоза и маркеров стареющих и поврежденных клеток, генов белков теплового шока и роль этого в патологии.

Патология клеточного ядра:

Причины: химические и биологические факторы, способные нарушить ядерную мембрану, работу РНК и ДНК; ацидоз при усиленном гликолизе; гипоксия.

Следствия:

• 7. сублетальные, обратимые альтерации — конденсация и маргинация хроматина, появление истинных и псевдовакуолей, истинных и псевдовключений;
• 8. Летальные, необратимые повреждения – пикноз, кариорексис, кариолизис;
• 9. Альтерация митоза – аномалии ритма, развития, морфологии митозов; многоядерность.

В поврежденных клеточных ядрах происходит включение целого ряда аварийных генетических программ. К ним относятся:

• * Гены белков теплового шока (ГТШ);
• * Немедленные гены предраннего ответа:
• * Антионкогены;
• * Гены-регуляторы программированной клеточной гибели;
• * Ген маркера стареющих и поврежденных клеток (АСК).

Немедленные гены предранней реакции

При повреждении клеток различных органов и тканей вне зависимости от причин этого повреждения происходит очень быстрая неспецифическая активация ряда генов (с-fos, с-jun, с-mycиnur-77), которые были условно объединены под названием «немедленные гены предранней реакции» (НГПР). Считается, что НГПР способны активировать клеточную пролиферацию в том случае, если их считывание в клетках происходит на фоне достаточного количества ростовых сигналов. Эти ростовые сигналы обеспечиваются тканеспецифическими факторами роста и обусловливают высокую активность ядерного фермента орнитиндекарбоксилазы и достаточные для клеточной пролиферации количества полиаминов – спермина и спермидина, Таким образом, работа НГПР может рассматриваться как подготовка к репаративным процессам при повреждении тканей. Вместе с тем, продукты тех же самых НГПР могут запустить процесс запрограммированной клеточной гибели, если ростостимулирующий фон недостаточен.

Антионкогены

Продукты антионкогенов, например, широко известного «молекулярного полицейского» гена р53, это регуляторы генной стабильности, останавливающие митотический цикл в мутировавших клетках в стадииG1. Остановка цикла дает мутантной клетке время для срабатывания репаразных механизмов. Если мутация не репарируется, продолжение экспрессии р53 и его аналогов ведет к запуску программы апоптоза клеток с поврежденной ДНК.

маркер или антиген стареющих клеток оказался частью фундаментального механизма запрограммированного устранения из организма тех клеточных элементов, которые исчерпали вследствие изнашивания или повреждений свой генетический ресурс. Представления о внутриклеточном гемолизе посредством фагоцитоза как о механизме гибели клеток крови существовали и ранее, но не был ясен молекулярный механизм отбора клеток, подлежащих устранению.

Белки теплового шока

Белки теплового шока (БТШ) – многофункциональные клеточные регуляторы. По крайней мере, их структура консервативна, а их функции делают эти молекулы непременными участниками ответа на повреждение у различных клеток – от бактериальных до человеческих. Впервые они были обнаружены в клетках дрозофил, подвергавшихся тепловому воздействию. Это, однако, не означает, что экспрессия данных белков специфична только для тепловой травмы, напротив, она может быть индуцирована различными воздействиями (воспаление, инфекция, гипоксия, химические повреждения клеток тяжелыми металлами, мочевиной, перекисью водорода, мышьяком и этиловым спиртом).

Повреждение поверхностного аппарата клетки. Типовые последствия альтерации плазматической мембраны, механизмы набухания клеток. Активация арахидонового медиаторного каскада, ее роль в патологии. Повреждения цитоскелета, их роль в патологии

Повреждение клетки — типический патологический процесс, осно­ву которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.     В зависимости от скорости развития и выраженности основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроничес­ким.

Повреждение плазматической (ПОВЕРХНОСТНОЙ) мембраны клеток, независимо от его причины (механический или осмотический разрыв, электрический пробой, излучения, ультразвук, поле СВЧ) Ю. А. Владимиров выделяет 4 основных типа повреждения плазматических мембран:

• • Перекисное окисление их компонентов;
• • Гидролиз фосфолипазами;
• • Механо-осмотическое растяжение;
• • Адсорбция на мембране избытка полиэлектролитов.

Практически любые причины, вызывающие формирование активных свободных радикалов-окислителей вызывают в мембране перекрестное связывание сульфгидрильных групп поверхностных белков, сшивку липидных молекул и перекисное окисление жирных кислот. Вследствие этого могут срезаться или менять свое местоположение в мембране концевые участки трансмембранных гликопротеидов, в том числе, клеточных рецепторов, а также освобождаются токсичные для клеток продукты распада.

 

Итак, при повреждении создается цепь последствий первичной альтерации плазмо­леммы, которая включает:

1. 1. Недостаточность натрий-калиевого насо­са и функций ионных каналов;
2. 2. Утрату физиологических трансмембран­ных ионных градиентов;
3. 3. Избыточный входной ток натрия и воды в клетку;
4. 4. Набухание клетки;
5. 5. Избыточный входной ток кальция в клетку;
6. 6. Активацию мембранных фосфолипаз;
7. 7. Освобождение и превращения арахидоновой кислоты;
8. 8. Нарушение локальной микроциркуляции;
9. 9. Появление вокруг клетки липидных меди­аторов воспаления

Окисление арахидоновой кислоты насту­пает в ответ на любое повреждение клеточ­ной мембраны или на рецепцию самых раз­ных регуляторов — гормонов, нейромедиаторов и иммуноглобулинов.

Основные этапы арахидонового каскада.

Свободная арахидоновая кислота окисля­ется и расходует­ся на образование физиологически активных соединений — простагландинов и лейкотриенов. Оставшаяся часть молекулы фосфолипи­да (лизофосфолипид) имеет лишь один жирнокислотный «хвост», вследствие чего обладает способностью к мицеллообразованию и яв­ляется очень сильным детергентом. С детергентным действием лизофосфолипидов и связано повреждение клеточных мембран в услови­ях чрезмерной активации фосфолипазы А2. Основным фактором, вызывающим такую активацию, является высокая концентрация ионов Са в цитоплазме клетки.

Простагландин Е-медиатор, повышает Сосудистую проницаемость и расширяет Микрососуды, способствует выд-ю защитной слизи, опосредует резорбцию костей, стимулирует сокращения матки. Простаноиды-медиаторы воспаления

Эффекты: защитный и повреждающий. Лейкотриены вызывают отёк слизистой бронхов, бронхоспазм, увел-е продукции бронх. Слизи. Т.о. Вызывают обструкцию дыхательных путей при бронхиальной астме и ИБС.

Повреждение цитоскелета

Цитоскелет — это клеточный каркас или скелет, находящийся в цитоплазме живой клетки.

 Цитоскелет ответственен за поддержание формы клеток и за все способы их движения. Он же обеспечивает внутриклеточное перемещение ор­ганоидов и включений. Прикрепление клеток к межклеточному веществу и друг к другу, передача сигнала от рецепторов плазматической мемб­раны внутрь клетки также проходит при уча­стии этой внутриклеточной опорно-двигательной системы.

Фагоцитоз, пиноцитоз, хемотаксис также всецело связаны с функцией цитоскелета.

При энергодефиците в клетке работа цитоскелета существенно нарушается.

При вирусном поражении клеток зачастую вирусы взаимодействуют именно со структу­рами цитоскелета. Так как вирусы содержат специфические рецепторы, распознающие белки цитоскеле­та, иммунный ответ против вирусных антигенов может приводить к появлению аутоантител, копирующих способность вируса связывать элементы цитоскелета. Поэтому многие вирусиндуцированные процессы продолжают­ся как аутоиммунные и сопровождаются по­явлением антител, поражающих цитоскелет.

Аутоантитела к элементам цитоскелета сперматозоидов вызывают снижение их подвижности и могут быть причиной бесплодия.

Важным аспектом повреждения цитоскелета считается его трансформация в злокачественных клетках, под влиянием онкобелков. Один из онкобелков, вырабатываемых злока­чественными клетками, способен вызывать необратимое фосфорилирование цитоскелетного белка винкулина, участвующего в при­креплении клеток к межклеточному веществу. Из-за этого злокачественные клетки легко от­соединяются от межклеточного вещества и покидают свои места. Это считается важным механизмом, составляющим основу их спо­собности расселяться по организму —метастазировать.

Повреждение метаболического аппарата клетки. Типовые последствия повреждения эндоплазматического ретикулюма и пластинчатого комплекса, их роль в патологии. Обратимые и необратимые повреждения клеток.

Функция гладкой эндоплазма­тической сети — синтез триглицеридов, накопление и выделение токсических веществ, синтез стероидных гормонов. Гранулярная эндоплазматическая сеть реализует в основном синтез белков на прикрепленных рибосомах. Белки либо выводятся наружу, либо трансформируются в комплексе Гольджи.

Изменения агранулярной и гранулярной эндоплазматической сети:

• увеличению (гипертрофии) и уменьшению (атрофии) эндо­плазматической сети;
• расширению канальцев с появлением необычного содержимого;
• вакуолизации, фрагментации, исчезновению рибосом;
• накоплению в канальцах обрывков мембран, остатков клеточ­ных органелл;
• упрощению структуры эндоплазматической сети;
• дезагрегации рибосом и полисом.

Изменения структуры и функции эндоплазматической сети могут привести к дистрофическим изменениям в клетках, замед­лению или прекращению дезинтоксикационной функции специа­лизированных клеток (гепатоцитов), уменьшению секреции эн­докринных желез, сократительной функции поперечнополосатых мышц, торможению проведения нервных импульсов и т.д.

Повреждение комплекса (аппарата) Гольджи. (ПЛАСТИНЧАТЫЙ КОМПЛЕКС). Функции: модификация белков, «упаков­ка» секретируемых продуктов в гранулы, формирование клеточ­ной мембраны, образование лизосом, выработка гормонов—стероидов, инсулина, глюкагона. Изменения, вызываемые патоген­ными факторами, касаются гиперплазии и гипертрофии пластинчатого комплекса и сопровождаются повышением секре­торной функции — образования гранул и вакуолей. Синтез белков может превышать возможности выведения, тогда они накаплива­ются и могут повредить мембраны.

Атрофия пластинчатого комплекса обусловлена деструкцией и набуханием мембран, прекращением секреторной деятельности, торможением образования гранул и вакуолей. Причины редукции компонентов комплекса — токсикозы, алиментарная недостаточ­ность, дистрофия и некрозы.

 Обратимое повреждение клетки. На ранних стадиях или при повреждении средней тяжести функциональные и морфологические изменения являются обратимыми и исчезают после удаления повреждающего агента. Признаки обратимого повреждения — снижение интенсивности окислительного фосфорилирования, приводящее к истощению энергетических запасов в форме аденозинтрифосфата (АТФ), и набухание клетки, вызванное изменениями концентрации ионов и входом в клетку воды. Кроме того, повреждение может быть в некоторых клеточных органеллах, например митохондриях или цитоскелете. \

Смерть клетки.(НЕОБРАТИМОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ)

Различают два вида клеточной гибели: насильственная смерть от повреждения – некроз и запрограммированная клеточная смерть – апоптоз.

Некроз – это посмертные изменения клетки необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении и денатурации ее белков. Он развивается при чрезмерной альтерации клетки, не требует затрат энергии и не зависит от управляющих сигналов местного и центрального происхождения («анархических путь гибели»). Вследствие синтеза поврежденной клеткой БАВ (простогландины) и нарушения целостности ее мембран (выход различных ферментов), некроз представляет определенную угрозу окружающим структурам – это часто способствует развитию воспалительного процесса.

Апоптоз – это программированная клеточная смерть (инициирующаяся под действием вне- или внутриклеточных факторов) в развитии которой активную роль принимают специальные и генетически запрограммированные внутриклеточные механизмы. Он, в отличие от некроза активный процесс, требующий определенных энергозатрат.

Повреждение лизосом и пероксисом и их роль в патологии. Повреждение митохондрий и их роль в патологии. Митохондриальные болезни.

Гипоксия, ацидоз, ра­диация, голодание, избыток и недостаток ви­таминов А, Е и D, ряд ядов (например, энд­токсины бактерий тифо-паратифозной группы) и многие другие факторы увеличивают проницаемость лизосомальных мембран.

При глубоком необратимом повреждении, некробиотические изменения в клетке всегда приводят к разрушению лизосом, что вызывает аутолиз клетки, неизбежный при некрозе.

Неперевариваемые остатки липидных мембран объектов ауто- и гетерофагии сохра­няются и подвергаются перекисному окисле­нию во вторичных лизосомах, давая коричне­во-желтый стабильный пигмент — липофус­цин, накопление которого ассоциируется с процессами атрофии или отдаленными по­следствиями обратимого повреждения клеток. Этот пигмент накапливается с возрастом и маркирует процессы старения.

Помимо липофусцина, в лизосомах фаго­цитов могут сохраняться (и довольно долго) различные неметаболизируемые частицы.

При некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы неспособны переварить те или иные субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку непереваренные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения.

К лизосомолъным болезням относятся

• бо­лезни накопления липидов и гликолипидов (на­пример, наследственные ганглиозидозы — бо­лезнь Тея-Сакса и болезнь Зандхоффа, наслед­ственный галактоцереброзидоз — болезнь Краббе, наследственный сфинголипидоз — болезнь Ниманна-Пика),
• мукополисахаридозы (например, болезни Сан-Филиппо А. В, С и D — гепарансульфатозы, болезнь Моркио — ке-ратансульфатоз, болезнь Марото-Лами — дер-матансульфатоз),
•  гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе или дефицит кислой мальтазы).

Клинические симптомы, как правило, касаются, главным образом, тех тканей, где в норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного субстрата.

Длительное персистирование антигенов внутри макрофагов, лизосомы которых не за­вершили фагоцитоз, создает условия для раз­вития гиперергических реакций замедленно­го типа и формирования гранулем. Поэтому многие подоб­ные инфекции (туберкулез, бруцеллез, сифи­лис) сопровождаются гранулематозным вос­палением. Показано, что лизосомальные ан­тигены могут быть объектом образования аутоантител, способствующих цитолизу. Общей чертой таких заболеваний нередко является нарушение психомоторного развития и иммунитета, потому что среди загруженных субстратами клеток оказываются нейроны и макрофаги.

Пероксисомы выполняют в клетке ряд важ­ных функций, включая образование и инак­тивацию перекиси водорода, окисление жир­ных кислот до ацетилкоэнзима А, окисление мочевой кислоты.

Наследственный дефект, связанный с от­сутствием пероксисом, абсолютно смертелен и приводит к гибели новорожденных через не­сколько месяцев при явлениях иммунодефи­цита и гипоксии.

Пероксисомы обеспечивают кислородзависимый бактерицидный эффект при фагоци­тозе. Во время повреждения клетки альтера­ция пероксисом способствует процессам об­разования свободных радикалов. Нарушение утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме детер­генты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.

При массовом разрушении клеток и их ядер, например, при синдроме длительного раздавливания, из пуриновых оснований в организме образуется значительное количе­ство мочевой кислоты. Интенсивная работа уратоксидазы в пероксисомах приводит к ос­вобождению значительного количества актив­ных кислородных радикалов, что способству­ет вторичному повреждению клеток.

Повреждение митохондрий

Приобретённые повреждения митохондрий происходят в виде разобщения окисления и фосфорилирования, н-р под действием ядов.

При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится. Если прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления протонового градиента приведет к прекращению выработки АТФ.

Если в цепи биологического окисления образуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или ингибирования энзимов — это также остановит работу митохондриального генератора. В обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, несмотря на его поставку — то есть тканевая гипоксия.

Вместе с тем, эпизоды рвоты приводят к эзофагиту, фарингиту, аспирационным брон-холёгочным нарушениям и аритмиям, которые могут вызвать смертельный исход. С течением вре­мени у больных прогрессирует депрессия, при тяжелой булимии не менее 5-6 % из них предпринимают суицидные попытки. Оба расстройства протекают у мужчин тяжелее, чем у женщин.

Митохондриальные заболевания — группа наследственных заболеваний, которые вызваны структурными, генетическими или биохимическими дефектами митохондрий, приводящих к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотических организмов. У человека при митохондриальных заболеваниях в первую очередь поражается мышечная и нервная система. Характерные признаки митохондриальных цитопатий:

---

Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 1655; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!