NK-клетки (естественные киллеры)
ü Цитолитические клетки, работающие по антиген независимому механизму.
ü NK-клетки важны для контроля за многими вирусными инфекциями.
ü Активность NK-клеток увеличивается первые 2-3 дня после начала инфекции.
ü Одна из основных функций: уничтожение клеток с низкой экспрессией молекул MHC-I.
Эффекторные функции NK-клеток заключаются в уничтожении клеток мишеней; продукции ИНФ-γ и других цитокинов – ФНО, ИЛ-5, ИЛ-8, ГМ-КСФ. NK-клетки распознают и убивают клетки-мишени, которые в данный момент не экспрессируют или содержат измененные MHC-I, что часто бывает при вирусной инфекции.
Контакт с трансформированными или инфицированными клетками приводит к быстрой активации NK-клеток и мобилизации их цитолитического потенциала. При инфицировании вирусом создаются условия, повышающие готовность NK-клеток к цитотоксической реакции еще до контакта с клетками-мишенями. Такая предварительная активация естественных киллеров происходит в результате воздействия на них цитокинов, продуцируемых в ответ на инфекцию (в наибольшей степени — IL-12).
Дефензины
ü Положительно заряженные пептиды длиной 18-45 а/к остатков.
ü Основной механизм действия: встраивание в мембрану патогенна (вируса, бактерии, простейшего) и образование поры.
ü Выделяют 3 класса дефензинов: α-, β-, θ- (тета-); у человека экспрессируются только α- и β-дефензины.
ü В эволюции появились только у предковых рептилий (змеи).
|
|
|
ü Альфа-дефензины обнаруживаются в основном в нейтрофилах и клетках Панета.
ü Бета-дефензины обнаруживаются в лейкоцитахи эпителиальных клетках. HBD3 выявлен в лейкоцитах, сердечной и скелетных мышцах. HBD4 экспрессирован в некоторых эпителиальных клетках инейтрофилах.
ü Тета-дефензины не обнаруживаются у человека. Пока что известно о наличии тета-дефензинов в организмах некоторых видов приматов, таких как макака-резус и павиан анубис.
Просто интересный факт:
Человеческий геном содержит шесть генов тета-дефензинов (DEFT), однако стоп-кодон, расположенный слишком близко к началу сигнальной последовательности, мешает их экспрессии. При искусственном «исправлении» этих псевдогенов, удалось произвести соответствующие пептиды, которые были названы ретроциклинами. Было показано, что ретроциклины способны противостоять ВИЧ, Herpes simplex virus, Influenca A, и, возможно, другим вирусам, препятствуя их прониканию в клетку. Шесть «молчащих» генов тета-дефензинов обнаруживаются и у мартышковых. Предположительно, предки современного человека потеряли способность производить тета-дефензины после расхождения их линии с орангутаном, и это могло сделать человека более восприимчивым к ВИЧ.
|
|
|
Интерфероны
Интерфероны образуют автономную группу цитокинов. Общее свойство интерферонов — наличие у них противовирусной активности. В то же время, подобно другим цитокинам, они участвуют в регуляции иммунных процессов. Сочетание этих свойств делает интерфероны важными факторами врожденного (а в случае IFNγ еще и адаптивного) иммунитета и служит основанием для широкого применения интерферонов в качестве лечебных препаратов.
| Тип I | Тип II | ||
| Название | IFN-α | IFN-β | IFN-γ |
| Функция | Ингибирование вирусной репликации, усиление экспрессии MHCI | Ингибирование вирусной репликации, активация макрофагов, усиление экспрессии MHCI и MHCII | |
| Локализация | Все клетки | Все клетки | Т-лимф. |
| Количество вариантов | 14 (чел.) | 1 | 1 |
| Размер (амк) | 165-166 | 166 | 146, димеризуется |
| Рецепторы | IFN-αR1+ IFN-αR2 | IFN-γR1+ IFN-γR2 | |
| Терапевтическое использование | Хронические гепатиты В и С, папилломавирусы, риновирусы, ВИЧ | Лейшманиозы, токсоплазмозы, лепроматозная проказа | |
Интерфероны I типа — мономерные молекулы массой 19–26 кДа. Основной источник интерферонов I типа — плазмоцитоидные предшественники дендритных клеток — естественные интерферон-продуцирующие клетки (IPC — interferon-producing cells). Другой важный источник IFNα — моноциты/макрофаги. Кроме того, IFNα секретируют эпителиальные клетки, фибробласты, а при вирусной инфекции — все инфицированные ядросодержащие клетки. Фибробласты и эпителиальные клетки — основные продуценты IFNβ. Его вырабатывают также моноциты и макрофаги.
|
|
|
Поскольку гены интерферонов относят к индуцибельным, для запуска синтеза и секреции этих факторов требуется активация клеток. Индукторы интерферонов разных типов — прежде всего физиологические активаторы клеток-продуцентов, т.е. молекулы, связывающиеся с мембранными рецепторами макрофагов, фибробластов и других клеток, что в норме вызывает активацию клеток.
Основные индукторы интерферонов I типа — двуспиральная и односпиральная РНК вирусов, действующие соответственно через TLR-3 и комбинацию TLR-7/TLR-8. В индукции генов интерферонов I типа принимают участие как MyD88-, так и TRIP-зависимые сигнальные пути.
Важную роль в регуляции индукции генов интерферонов, и генов- мишеней интерферонов (при ответе клеток на действие интерферона) играют транскрипционные факторы, называемые интерфероновыми регуляторными факторами. Для структуры этих факторов характерно образование «спираль–изгиб–спираль». Интерфероновые регуляторные факторы, действуя на промоторы различных генов, участвуют в передаче сигнала от TLR и некоторых цитокинов. Доказано, что 3 фактора этой группы (IRF3, IRF5 и IRF7) непосредственно участвуют в индукции генов интерферонов типа I при активации клеток через TLR. Комплекс IRF-3 c гетеродимером STAT1/STAT2 взаимодействует с участком ISRE (IFN-stimulated regulatory element), связывание которого необходимо для экспрессии большинства интерферонзависимых генов. Соотношение IRF3 и IRF7 при этом влияет на соотношение экспрессии IFNα и IFNβ.
|
|
|
Активация экспрессии интерферона β
Наиболее важное свойство интерферонов — их способность оказывать прямое противовирусное действие.
| Ген/белок | IFN-α | IFN-β | IFN-γ | функция |
| 2’-5’(A)n синтетаза | +++ | +++ | + | Синтез 2’-5’(A)nиндукция антивирусного состояния в клетке |
| PKR (p68 киназа) | +++ | +++ | + | индукция антивирусного состояния в клетке |
| MxA | +++ | +++ | + | Ингибирование репликации FLUAV и VSV |
| IRF1/ISGF2 | ++ | ++ | ++ | Транскрипционный фактор |
| IRF2 | ++ | ++ | Транскрипционный фактор | |
| MHC I | +++ | +++ | Усиление презентации АГ | |
| MHC II | ++ | Усиление презентации АГ | ||
| Β2-микроглобулин | +++ | +++ | +++ | Легкая цепь MHC |
| RING 12 | +++ | Субъединица протеосомы |
Для реализации противовирусного действия интерферонов необходима экспрессия ряда генов. Один из эффектов интерферонов типов I и III состоит в индукции экспрессии гена протеинкиназы R — серинтреониновой киназы, контролирующей процессы транскрипции и трансляции. Синтезируемый профермент активируется при взаимодействии с двуспиральной РНК вирусов и фосфорилирует фактор eIF2α (Eukariotic initiation factor 2α). Это приводит к формированию комплекса eIF2α– GDP–eIF1β, ингибирующего транскрипцию РНК в инфицированной вирусом клетке.
Другой механизм противовирусного действия интерферонов связан с экспрессией генов, кодирующих 2’5’-олигонуклеотидсинтетазу, — мультиферментную систему, катализирующую синтез 2’5’-олигоаденилатов. При связывании 2’5’-олигоаденилатов с неактивной РНКазой L происходит димеризация этого фермента, сопровождающаяся его активацией. Активная РНКаза L обладает эндонуклеазной активностью: она расщепляет одноцепочечную вирусную РНК.
Третий путь реализации противовирусного действия интерферонов связан с индукцией белков МхА. Эти белки семейства динаминов обладают активностью ГТФазы. МхА способен к самосборке в олигомерные комплексы, ингибирующие транскрипцию вирусных белков и другие этапы жизненного цикла вирусов.
(смотри текст про противовирусное воздействие)
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 801; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!