Методы исследования • ОАК с исследованием мазка периферической крови, подсчётом ретикулоцитов и определением эритроцитометрических показателей • Определение групп крови матери и ребёнка • Пробы Кумбса (прямая и непрямая) • Определение концентраций прямого и непрямого билирубина.
Дифференциальная диагностика • Эритробластоз плода • Кефалогематома • Вскармливание грудным молоком при наличии мальабсорбции • Врождённые нарушения метаболизма билирубина (синдромы Люцея–Дрисколла, Криглера–Найара, Жильбера) • Патология обмена веществ (гипотиреоз, пангипопитуитаризм, галактоземия) • Бактериальный сепсис • Механическая желтуха • Гепатит новорождённых.
49.Гемолитическая болезнь новорожденных. Этиология, патогенез, диагностика, клиника, дифференциальный диагноз, лечение. Неотложная помощь при гемолитическом кризе.
Ответ:
Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) — заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из-за несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам. ГБН в России диагностируется приблизительно у 0,6\% всех новорожденных.
Этиология. Известно 14 основных эритроцитарных футовых систем, объединяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. Как правило, эритроциты ребенка имеют какие-то отцовские антигены, отсутствующие у матери. ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус- или АВО-антигенам. Долгое время считалось, что ГБН, связанная с несовместимостью по другим антигенным системам — Kell, Kidd, Luteran, S, M и др. (ввиду их меньшей иммуногенности), встречается редко, но, по данным L.P.Halamek, D.K.Stevenson (2002), в настоящее время частота изоиммунизации по ним равна или даже превышает частоту аллосенсибилизации к D-антигену.
Установлено, что антигенная система резус состоит из 6 основных антигенов (синтез которых определяют 2 пары генов, расположенных на первой хромосоме), обозначаемых либо С, с; D, d; Е, е (терминология Фишера), либо Rh', hr', Rho, hr0, Rh", hr" (терминология Виннера). Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор (Rho-фактор, по терминологии Виннера), а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют, хотя в них обязательно есть (за редчайшими исключениями) другие антигены системы резус. Резус-положительные лица могут быть гомозиготы (DD) — 44\% или гетерози-готы (Dd) — 56\%. Знание этих данных весьма существенно, ибо 25\% детей от резус-отрицательных матерей и резус-положительных отцов будут резус-отрицательными. Существование d-антигена не доказано, антитела к нему не выявлены, и когда пишут d-антиген, имеют в виду отсутствие D-антигена. D-ан-тиген — липопротеин, расположенный на внутренней поверхности плазменной мембраны эритроцитов, тогда как АВ-антигены — на наружной. Полное отсутствие Rh-антигенов встречается очень редко; это ведет к гемолитической анемии.
Несовместимость по АВО-антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(1) и группе крови ребенка А (II). По данным американских акушеров, риск резус-аллоиммунизации составляет 16\%, если мать и ребенок не совместимы по АВО-групповым антигенам, и 1,5\% — если они по ним совместимы. И все же, если ГБН развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т.е. матьО (I) Rh(-), а ребенок А (II) Rh(+) или В (III) Rh (+), то, как правило, она обусловлена А- или В-антигенами.
АВО-несовместимость плода и матери отмечается в 1—3\% случаев несовместимости плода и матери по АВ0- и/или резус-антигенам [0(1) группа крови у матери и А (II), В (III) — группа у ребенка или резус-отрицательная мать и резус-положительный ребенок].
К резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибилизация резус-отрицательной матери к резус-О-антигену. Сенсибилизирующими факторами являются прежде всего предыдущие беременности (в том числе эктопические и закончившиеся абортами), а потому резус-ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. При АВО-кон-фликте этой закономерности не отмечено, и АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода. Считается, что сенсибилизация к АВ-анти-генам может происходить и без гемотрансфузий и беременностей, а в повседневной жизни — с пищей, при некоторых инфекциях, профилактических прививках (например, дифтерийным анатоксином).
Патогенез. Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке матери, начиная с 16—18 нед. беременности. Непосредственно перед родами фетальные эритроциты можно найти в крови 75\% беременных, как правило, количество их небольшое — 0,1—0,2 мл. Наиболее выраженная трансплацентарная трансфузия происходит во время родов, но обычно опять-таки она невелика — 3—4 мл крови плода. Проникшие в кровоток матери эритроциты плода (даже в количестве 0,1 мл), имеющие Б-антиген, отсутствующий у матери, приводят во время первой беременности к синтезу вначале Шьантител, относящихся к иммуноглобулинам класса М, которые через плаценту не проникают, а затем и антител класса Ь^О, которые уже могут проникать через плаценту. Во время беременности и из-за малого количества эритроцитов у плода, а также из-за активных иммуносупрессорных механизмов первичный иммунный ответ у матери снижен, но после рождения ребенка и в связи с большим количеством эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших туда в родах, и из-за снятия иммуносупрессии происходит активный синтез резус-антител. Именно поэтому введение экзогенных резус-антител (анти-О-иммуноглобу-лин) в течение 24—72 ч после родов или аборта (Б-антигены появляются у эмбриона в начале второго месяца гестационного возраста) — эффективный метод и снижения резус-сенсибилизации, и частоты резус-ГБН. В странах, где такая профилактика проводится, резко снизилась частота резус-ГБН, например, в Великобритании — на 95\%. К сожалению, не всегда имеется соответствие между титром резус-антител в крови беременной или ребенка и тяжестью ГБН. Причины этого лишь обсуждаются.
Объяснить патогенез конфликта по АВО-системе антигенов непросто. Проще всего понять, почему не в каждом случае несовместимости по группе АВО возникает ГБН. Естественные антитела у женщин с группой крови 0(1) — а- и Р-агглютинины — крупномолекулярные, относятся к иммуноглобулинам класса М и через плаценту не проникают. Иммунные анти-А и анти-В антитела, проникающие через плаценту и обусловливающие положительную прямую пробу Кумбса, — иммуноглобулины класса О (точнее О2, но они агглютинины и не вызывают гемолиза, для этого необходимы антитела ]^О( и ЬзО3). Поэтому у 15—20\% детей, имеющих А- или В-антигены, отсутствующие у матери, в пуповинной крови выявляют слабоположительную прямую реакцию Кумбса. Однако только примерно у 10\% из этих детей разовьется ГБН. Причина этого не ясна. Вероятно, часть антител соединяется с соответствующими антигенами (АВ) на других тканях (не эритроцитах), но не исключены и другие механизмы. Однако несомненно, что наличие и титр анти-А или анти-В-аллоантител не определяет вероятности развития и тяжесть АВ-ГБН. В 1988 г. голландский исследователь Х.Броуэрс и соавт. предложили тест, надежно предсказывающий по анализу пуповинной крови вероятность и тяжесть течения АВ-ГБН. Для этого необходимо оценить тест антителозависимой клеточно-опосредо-ванной цитотоксичности (моноциты донора и сыворотка крови ребенка) в сочетании с определением плотности А- или В-антигенов на поверхности эритроцитов ребенка. Первый тест выявляет именно анти-А и анти-В-иммуногло-булины классов О) и Оу Для АВО-ГБН характерен выраженный сфероцитоз эритроцитов.
На ранних этапах ГБН анемия — макроцитарная и гиперрегенераторная с высоким уровнем в крови как эритропоэтина, так и ретикулоцитов, но к 3-й неделе жизни она становится нормоцитарной и гипорегенераторной с низкими уровнями и эритропоэтина, и ретикулоцитов (Жетишев РА, 2002).
Особенно рано наступает угнетение эритропоэза у детей с ГБН, получивших внутриутробное заменное переливание крови.
Основным повреждающим фактором при ГЕН является осложнение повышенного гемолиза — гипербилирубинемия с неконъюгированным билирубином (НЕ).
Избыточный гемолиз эритроцитов при ГБН происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Неполные антизритроцитарные антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса в, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно захватываются макрофагами перечисленных органов и преждевременно гибнут. Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи.
Считается, что если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. В большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении и появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.
Изучается роль гиперчувствительности замедленного типа в патогенезе ГБН. Установлено, что у детей с ГБН имеется повышенное количество аутоге-молизирующих клеток в крови, активирована Т-лимфоидная система. Отсюда, вероятно, в патогенезе ГБН, по крайней мере у части детей, участвуют и материнские сенсибилизированные лимфоциты, проникшие в кровоток плода. Полагают, что отечная форма ГБН обусловлена материнскими Т-киллерами, проникшими к плоду и вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина», а также материнскими антителами к тканям плода.
В генезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (прежде всего конъюгационных систем и дефицит У-протеина), типичный для всех новорожденных этого возраста и более выраженный при ГБН.
Хотя гипербилирубинемия с НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выражено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др.; это состояние, по предложению Г.Шморля (1904), получило название «ядерная желтуха». Именно в данных зонах развиваются некрозы нейронов и в последующем — глиоз. У умерших детей находят и другие признаки токсичности билирубина — некрозы в канальцах почек, поджелудочной железе, слизистой кишечника, сочетающиеся с отложением кристаллов билирубина.
Уровень свободного НБ в крови невелик (около 0,4 мкмоль/л). Большее же количество узловой формы НБ связано с альбумином, но эта связь непрочная. В мозге «узловой» НБ теряет связь с альбумином и под влиянием кислой внутриклеточной рН образует агрегаты, обусловливающие поражение нейронов.
Если в первые дни жизни у больных с ГБН гипербилирубинемия держится почти исключительно за счет НБ, то позже, на 3—5-й день жизни, может быть и значительный подъем билирубиндиглюкуронида, т.е. прямого билирубина. Это в основном связано с синдромом «сгущения желчи», хотя определенное значение может иметь и нарушение функции печени.
Классификация ГЕН предусматривает установление:
вида конфликта (резус-, АВ0-, другие антигенные системы);
клинической формы (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отечная, желтушная, анемическая);
степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);
осложнений (билирубиновая энцефалопатия - ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения — гипогликемия и др.);
• сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.).
Легкое течение ГБН диагностируют при наличии умеренно выраженных клинико-лабораторных или только лабораторных данных. В этом случае при отсутствии каких-либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и сопутствующих заболеваний требуется лишь фототерапия. Уровень гемоглобина в пупо-винной крови в первые часы жизни — более 140 г/л, НБ в пуповинной крови — менее 68 мкмоль/л.
О средней тяжести ГБН свидетельствует гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови или гемосорбции, но не сопровождающаяся би-лирубиновой интоксикацией мозга или развитием других осложнений. В частности, на среднюю тяжесть ГБН указывают желтуха, появившаяся в первые 5 ч жизни при резус-конфликте или в первые 11 ч жизни при АВО-конфликте, концентрация гемоглобина в первый час жизни менее 140 г/л и уровня билирубина в пуповинной крови — более 68 мкмоль/л, присутствие в периферической крови ядерных форм эритроцитов, лейкемоидная реакция, тромбоцитопения, гепатоспленомегалия, наличие у ребенка с желтухой 3 и более факторов риска билирубиновой интоксикации мозга. Обычно таким детям необходимо раннее заменное переливание крови в сочетании с интенсивной фототерапией. У них достаточно часто после острого периода развивается гипорегенераторная анемия, требующая введения экзогенного эритропоэтина (см. гл. XVIII).
На тяжелое течение ГБН указывает отечная форма болезни, тяжелая анемия (гемоглобин менее 100 г/л) или желтуха (гипербилирубинемия более 85 мкмоль/л) при рождении, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных, свидетельствующих о сопутствующей пневмо- или кардиопатии. В данном случае необходимо более двух заменных переливаний крови.
Клиническая картина. Отечная форма — наиболее тяжелое проявление ре-зус-ГБН, Типичным является отягощенный анамнез матери — рождение предыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашивае-мость, переливания резус-несовместимой крови, повторные аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды — голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленных суставах, необычно далеко расположены от туловища; «ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. В норме масса плаценты составляет 1/6—1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Характерен полигидроамнион. Как правило, матери страдают тяжелым гестозом в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении у ребенка имеются: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значительные гепато- и спленомегалия (следствие эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии общего отека плода. Отсутствие желтухи при рождении связано с выделением НБ плода через плаценту. Очень часто сразу после рождения развиваются расстройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран. Причину гипоплазии легких видят в приподнятой диафрагме при гепатоспленомегалии, асците. Нередок у детей с отечной формой ГБН геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт). У меньшей части этих детей выявляют декомпенсированный ДВС-синдром, но у всех — очень низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени.
Характерны: гипопротеинемия (уровень белка сыворотки крови падает ниже 40—45 г/л), повышение уровня в пуповинной крови БДГ (а не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. Анемия у таких детей бывает настолько тяжелой, что в сочетании с гипопротеинемией, повреждением сосудистой стенки может привести к сердечной недостаточности. Оказалось, что при рождении у детей с отечной формой ГБН объем циркулирующей крови — обычный, и гиперволемия отсутствует. Гипоальбуминемию связывают с утечкой альбумина и воды из крови в интерстиций тканей, хотя у отдельных детей возможен и дефицит его синтеза печенью. У большинства больных дефицита синтеза альбумина нет, ибо как только восстанавливается нормальный диурез (что бывает у выживших на 2—3-й день жизни), нормализуется уровень альбуминов крови. Одним из патогенетических факторов асцита, накопления жидкости в плевральной полости считают снижение дренажной функции лимфатической системы.
Иногда довольно выраженный отек развивается у ребенка с ГБН через несколько дней после рождения. Прогноз у таких больных при адекватном лечении всегда благоприятный, но в этих случаях надо диагностировать не отечную форму ГБН, а желтушно-анемическую, осложнившуюся отечным синдромом.
Желтушная форма — наиболее часто диагностируемая форма ГБН. У части детей желтуха имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), у большинства она появляется в первые 30 мин или в первую половину первых суток жизни. Билирубин — непрямой (НБ), но у детей, перенесших внутриутробную трансфузию, заменное переливание крови, уже при рождении может доминировать прямой (БДГ). Причина этого не ясна.
Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. При врожденной желтушной форме у ребенка часты инфекционные процессы (внутриутробные или неонатальные). При тяжелых послеродовых формах ре-зус-ГБН желтуха появляется в первые 6 ч жизни, а при заболевании средней тяжести и легком — во второй половине первых суток жизни. При АВО-ГБН желтуха появляется на 2—3-й день жизни и даже позже. Интенсивность и оттенок желтушной окраски постепенно меняются: вначале апельсиновый оттенок, потом бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Характерны также увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание склер, слизистых оболочек, нередко наблюдается пастозность живота.
По мере повышения уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адина-мичными, плохо сосут, у них снижаются физиологичные для новорожденных рефлексы, появляются другие признаки билирубиновой интоксикации. При анализе крови выявляют разной степени выраженности анемию, псевдолейкоцитоз за счет увеличения количества нормобластов и эритробластов, нередко тромбоцитопению, реже лейкемоидную реакцию. Значительно повышено и количество ретикулоцитов (более 5\%). Корреляционной связи между выраженностью гипербилирубинемии и анемии нет, что подчеркивает важную роль в генезе повышения уровня НБ нарушения функционального состояния печени.
Хотя степень иктеричности кожи и отражает выраженность гипербилиру-бинемии, но, к сожалению, не всегда. Вместе с тем желтушность ладоней (проверять после надавливания пальцем) обычно бывает при уровне НБ более 255 мкмоль/л. И все же ориентироваться в оценке выраженности гипербилиру-бинемии лишь на цвет кожных покровов, в том числе и при пользовании били-рубинометром, нельзя. В то же время при помощи билирубинометра можно выявить детей с уровнем билирубина более 205 мкмоль/л, т.е. с патологической желтухой, но после этого совершенно необходимо определение уровня билирубина в крови биохимическим методом.
