Антигистаминные препараты первого поколения (седативные)
§ Выраженное седативное действие, определяется тем, что легко растворяясь в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются с Н1-рецепторами головного мозга. Возможно, этот эффект складывается из блокирования центральных серотониновых и ацетилхолиновых рецепторов. Степень проявления седативного эффекта первого поколения варьирует у разных препаратов и у разных пациентов от умеренной до выраженной и усиливается при сочетании с алкоголем и психотропными средствами. Некоторые из них используются как снотворные (доксиламин). Редко вместо седатации возникает психомоторное возбуждение (чаще в среднетерапевтических дозах у детей и в высоких токсических у взрослых). Из-за седативного эффекта большинство лекарств нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания. Все препараты первого поколения потенцируют действие седативных и снотворных лекарств, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов моноаминооксидазы и алкоголя.
§ Анксиолитическое действие, свойственное гидроксизину, может быть обусловлено подавлением активности в определенных участках подкорковой области ЦНС.
§ Атропиноподобные реакции, связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, наиболее характерны для этаноламинов и этилендиаминов. Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задержкой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность обсуждаемых средств при неаллергическом рините. В то же время они могут усилить обструкцию при бронхиальной астме (в связи с увеличением вязкости мокроты), вызвать обострение глаукомы и привести к инфравезикальной обструкции при аденоме предстательной железы и др.
|
|
|
§ Противорвотный и противоукачивающий эффект также, вероятно, связаны с центральным холинолитическим действием препаратов. Некоторые антигистаминные (дифенгидрамин, прометазин, циклизин, меклизин) средства уменьшают стимуляцию вестибулярных рецепторов и угнетают функцию лабиринта, в связи с чем могут использоваться при болезнях движения.
§ Ряд Н1-гистаминоблокаторов уменьшает симптомы паркинсонизма, что обусловлено центральным ингибированием эффектов ацетилхолина.
§ Противокашлевое действие наиболее характерно для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр в продолговатом мозге.
§ Антисеротониновый эффект, свойственный прежде всего ципрогептадину, обусловливает его применение при мигрени.
§ α1-блокирующий эффект с периферической вазодилятацией, особенно присущий антигистаминным фенотиазинового ряда, может приводить к транзиторному снижению артериального давления у чувствительных лиц.
|
|
|
§ Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие характерно для большинства антигистаминных средств (возникает вследствие снижения проницаемости мембран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин являются более сильными местными анестетиками, чем новокаин! Вместе с тем они обладают системными хинидиноподобными эффектами, проявляющимися удлинением рефрактерной фазы и развитием желудочковой тахикардии.
§ Тахифилаксия: снижение антигистаминной активности при длительном приеме, подтверждающее необходимость чередования лекарственных средств каждые 2-3 недели.
§ Антигистаминные препараты первого поколения отличаются от второго поколения кратковременностью воздействия при относительно быстром наступлении клинического эффекта.
§ Многие препараты представлены в парентеральной форме.
Некоторые свойства антигистаминов I поколения из-за особенностей своего действия применяются при лечении некоторых патологий (мигрень, нарушения сна, экстрапирамидные расстройства, тревога, укачивание и др.), не связанных с аллергией.
Антигистаминные препараты второго поколения (неседативные). В отличие от предыдущего поколения они почти не обладают седативным и холинолитическим эффектами, а отличаются избирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако для них в разной степени отмечен кардиотоксический эффект.
|
|
|
Наиболее общими для них являются следующие свойства.
§ Высокая специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам при отсутствии влияния на холиновые и серотониновые рецепторы.
§ Быстрое наступление клинического эффекта и длительность действия. Пролонгация может достигаться за счет высокого связывания с белком, кумуляции препарата и его метаболитов в организме и замедленного выведения.
§ Минимальный седативный эффект при использовании препаратов в терапевтических дозах. Он объясняется слабым прохождением гематоэнцефалического барьера вследствие особенностей структуры этих средств. У некоторых особенно чувствительных лиц может наблюдаться умеренная сонливость, которая редко бывает причиной отмены препарата.
§ Отсутствие тахифилаксии при длительном применении.
§ Способность блокировать калиевые каналы сердечной мышцы, что ассоциируется с удлинением интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск возникновения данного нежелательного эффекта увеличивается при сочетании антигистаминных средств с противогрибковыми (кетоконазолом и интраконазолом), макролидами (эритромицином и кларитромицином), антидепрессантами (флуоксетином, сертралином и пароксетином), при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени.
|
|
|
§ Отсутствие парентеральных форм, однако, некоторые из них (азеластин, левокабастин, бамипин) имеются в виде форм для местного применения.
Антигистаминные препараты третьего поколения (метаболиты). Их принципиальное отличие в том, что они являются активными метаболитами антигистаминных препаратов предыдущего поколения.
– фармакологический эффект не зависит от индивидуальных особенностей метаболизма,
– отсутствие клинически значимых взаимодействий с препаратами, тормозящими активность системы цитохромов Р450,
– нет кардиотоксичности, неспособность влиять на интервал QT,
– полифункциональное воздействие на аллергический каскад.
Фармакокинетика
Биодоступность. Все антигистаминные препараты при приеме внутрь хорошо абсорбируютсяиз желудочно-кишечного тракта (на 70-95%).
Средства I-го поколения характеризуются высокой степенью эффекта первого прохождения через печень с образованием неактивных метаболитов, в связи с чем их биодоступностьсоставляет всего около 40%. Антигистаминные препараты II-го поколения, будучи «пролекарствами», переходят в активную форму после окисления в печени системой цитохрома Р450. Их биодоступность достигает 90% и более. При нарушении печеночного метаболизма, превышении дозы или одновременном приеме препаратов, метаболизирующихся теми же ферментами, исходное вещество накапливается в организме и возможно развитие токсических реакций. Препараты III-го поколения разработаны на основе активных метаболитов препаратов II-го поколения, поэтому не метаболизируются. Их концентрация в крови не зависит от особенностей индивидуального метаболизма – они обладают большей стабильностью и воспроизводимостью эффекта.
Распределение и связь с белками. Антигистаминные препараты широко распределяются в организме, достигая высоких концентраций в печени, легких, головном мозге, почках, селезенке, мышцах. Их связь с плазменными белками достигает 83–90%. Средства I-го поколения хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, тогда как препараты II-го и III-го поколения значительно менее липофильны и в очень малой степени проникают в ликвор (исключение составляет цетиризин, концентрация которого в спинно-мозговой жидкости достигает 10% от концентрации в крови). Большинство препаратов хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Метаболизм и элиминация. Большинство антигистаминных препаратов метаболизируется в печени. Полученные метаболиты и оставшаяся неизмененной часть лекарственного вещества выводятся из организма с мочой или через ЖКТ. При печеночной недостаточности их доза должна быть снижена. Большая часть введенной дозы цетиризина и акривостатина выводится в неизмененном виде с мочой, что требует снижения дозы у больных с нарушенной функцией почек.
Начало действия антигистаминных препаратов I-го поколения наблюдается через 20–60 минут после приема внутрь и длиться 4–6 часов, поэтому они применяются 3–4 раза в сутки. Исключение составляет клемастин, который действует 8–12 (возможно до 24) часов, и применяется 2 раза в сутки. Период полувыведения для препаратов I-го поколения составляет 4–10 часов.
Начало действия препаратов II-го и III-го поколения отмечается через 1–2 часа после приема и длятся около 20–24 часов. Период полувыведения колеблется от 7–8 до 20 часов, а для астемизола составляет 5–10 суток. Эти препараты обладают длительным действием. Равновесные концентрации в плазме достигаются через 3–5 дней от начала приема. Кратность приема препаратов II-го и III-го поколений составляет 1–2 раза в сутки. Акривастатин при длительности эффекта – 12 часов отличается среди препаратов II-го поколения более быстрым наступлением эффекта (начало действия уже через 20–30 минут после приема), что позволяет использовать его для купирования нетяжелых острых аллергических реакций. Начало действие дезлоратадина наблюдается через 20–30 минут после приема и длится на протяжении 24 часов.
Нежелательные эффекты.
ЦНС.
– седативное действие, заторможенность, головокружение, атаксия, онемение слизистой полости рта, свойственные, прежде всего, препаратам I-го поколения и значительно ограничивающие их применение; из новых антигистаминных препаратов седативное действие в небольшой степени свойственно цетиризину.
Сердечно-сосудистая система.
– снижение АД, обусловленное адренолитическим действием препаратов (выражено при парентеральном введении);
– кардиотоксическое действие, обусловленное блокадой калиевых каналов и выражающееся в задержке реполяризации желудочков, что ведет к увеличению интервала QТ, расширению зубца Т, появлению желудочковых экстрасистол и тахикардии (особенно выраженной кардиотоксичностью обладают астемизол и терфенадин, что послужило причиной значительного ограничения их использования).
ЖКТ.
– тошнота, боли в эпигастрии, обострение язвенной болезни (дифенгидрамин, клемастин); прием препаратов после еды предупреждает развитие диспептических симптомов.
Печень.
– нарушение функции;
– повышение уровня ферментов.
Слизистая оболочка полости рта.
– сухость, сгущение слюны, онемение (более выражены при применении препаратов I-го поколения).
Лекарственная зависимость.
– может наблюдаться при длительном приеме препаратов I-го поколения.
Редкие нежелательные действия: аллергические и анафилактоидные реакции, угнетение кроветворения, увеличение массы тела (астемизол), галакторея (терфенадин)
Некоторые из указанных и многие другие нежелательные эффекты обусловлены сопутствующим м-холинолитическим эффектом. Среди них – сухость во рту, сгущение слюны, бронхиального секрета и отделяемого из носа, запор, обострение глаукомы, нарушение оттока мочи, тремор конечностей, нарушение зрения, возбуждение и бессонница у детей младших возрастных групп и стариков. Эти эффекты в большей степени так же свойственны препаратам I-го поколения.
Лекарственные взаимодействия
Антигистаминные препараты I-го поколения усиливают действия анальгетиков, жаропонижающих средств, средств для наркоза, местных анестетиков, м-холиноблокаторов, алкоголя. Они так же потенцируют эффекты снотворных (в то же время барбитураты могут усиливать метаболизм и ослаблять действие антигистаминных препаратов), транквилизаторов, нейролептиков и других препаратов с седативными свойствами, например, седативный эффект возрастает в результате совместного применения с клофелином. Кофеин уменьшает их угнетающее действие на ЦНС. Уменьшая перистальтику, они усиливают абсорбцию средств, медленно всасывающихся из ЖКТ, и нередко ухудшают абсорбцию быстро всасывающихся лекарств (например, парацетамола).
Цетиризин, как и средства I-го поколения, усиливает действие препаратов, угнетающих ЦНС и алкоголя; их совместное применение противопоказано.
Антигистаминные препараты II-го поколения, за исключением цетиризина, не сочетаются с потенциально гепатоксичными лекарствами.
Астемизол и терфенадин из-за риска развития желудочковых аритмий не применяют совместно с макролидами (за исключением спирамицина и азитромицина), кетоконазолом, интраконазолом, фторхинолонами, антиаритмическими и противомалярийными препаратами, соталолом, то есть лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QТ. Противопоказана их комбинация с диуретиками и другими препаратами, вызывающими электролитные нарушения.
Дифенгидрамин и прометазин являются индукторами микросомальных ферментов печени и могут усиливать биотрансформацию лекарств, метаболизирующихся этими ферментными системами, укорачивая и ослабляя эффекты этих лекарств.
Пищевые взаимодействия.
Прием пищи ухудшает всасываемость антигистаминных препаратов I-го поколения, поэтому их назначают натощак или через 2 часа после еды.
Прием пищи не ухудшает биодоступ6ность антигистаминных препаратов II-го и III-го поколения, но замедляет их всасывание и удлиняет время достижения максимальной концентрации в крови.
Грейпфрутовый сок повышает плазменную концентрацию терфенадина.
Пациентам, получающим антигистаминные препараты I-го поколения и цетиризин нельзя принимать алкоголь, но, поскольку нельзя полностью исключить возможность взаимодействия алкоголя и с другими антигистаминными средствами, врач должен предупредить пациента о возможности усиления седативного действия алкоголя на фоне приема любых препаратов этой группы.
Противопоказания
- Аллергические и анафилактоидные реакции на антигистаминные препараты в анамнезе.
- Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, нарушение оттока мочи, глаукома (I поколение).
- Язвенная болезнь в стадии обострения (дифенгидрамин, хлоропирамин).
- Выраженные нарушение функции печени (астемизол, терфенадин).
- Выраженные нарушение функции почек (цетиризин, акривастатин).
- Порфирия.
Особенности клинического применения у различных категорий пациентов
С особой осторожностью следует применять антигистаминные препараты у пациентов групп риска:
- Младшие возрастные группы.
- Пожилой и старческий возраст.
- Профессии, требующие концентрации внимания.
- Беременность и лактация.
- Эпилепсия.
- ИБС, сердечная недостаточность, аритмии.
- ХОБЛ.
- Заболевания печени.
- Нарушение выделительной функции почек (акривостатин, цетиризин).
- Язвенная болезнь желудка и 12-типерстной кишки.
- Прием препаратов, с которыми есть риск нежелательных взаимодействий
Применение при беременности. Не имеется данных о тератогенном или эмбриотоксическом действии антигистаминных препаратов у людей. Тем не менее, рекомендуется избегать применения этих препаратов, особенно астемизола, у беременных.
Применение при лактации. Антигистаминные препараты проникают в грудное молоко. Описано появление сонливости у ребенка при приеме матерью антигистаминных препаратов. Рекомендуется избегать их использования при лактации.
Применение у детей. Дети относятся к категории пациентов, наиболее угрожаемых в отношении развития нежелательных эффектов антигистаминных препаратов. Безопасность многих из них у детей младших возрастных групп не установлена, поэтому следует подходить дифференцированно к выбору лекарства для ребенка, основываясь на рекомендациях по применению конкретного антигистаминного средства.
Препараты
Дифенгидрамин (димедрол) – антигистаминный препарат I-го поколения, один из первых синтезированных Н1-блокаторов. Обладает выраженным антигистаминным, противорвотным, седативным, снотворным, местноанестезирующим (при приеме внутрь), противокашлевым действием. При парентеральном введении, особенно у пациентов с дегидратацией, может наблюдаться снижение АД. Вызывает сухость слизистых оболочек, сгущение слюны, задержку мочеиспускания. У больных с очаговым поражением мозга, эпилепсией может провоцировать судорожный припадок. При приеме внутрь максимальный эффект развивается через 1 час, длительность действия составляет 4–6 часов.
Применяется для купирования острых аллергических реакций легкой степени тяжести. Оказывает значительный местноанестезирующий эффект, вследствие чего иногда применяется как альтернатива при непереносимости новокаина и лидокаина.
Доза для взрослых составляет: внутрь 30–50 мг 2–3 раза в сутки, максимальная суточная доза – 250 мг, разовая – 100 мг; парентерально – 10–50 мг, максимальная суточная доза – 150 мг, разовая – 50 мг. Доза для детей внутрь составляет: в возрасте до года – 2–5 мг, в возрасте 2–5 лет – 5–15 мг, 6–12 лет – 15–30 мг на прием или 1–1,5 мг/кг/сутки; доза при внутримышечном введении – 0,5 мг/кг/сутки.
Выпускается в таблетках по 0,05 г и в виде 1% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл.
Хлорпирамин (супрастин) – относится к препаратам I-го поколения. Наряду с выраженным антигистаминным обладает периферическим холинолитическим, спазмолитическим действием. Обладает противозудным, седативным и снотворным эффектами. При приеме внутрь быстро и полностью всасывается, максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа и сохраняется на терапевтическом уровне 4–6 часов. Применяется для купирования острых нетяжелых аллергических реакций, лечения хронических и рецидивирующих аллергических заболеваний.
Применяется внутрь (во время еды), внутримышечно и внутривенно.
Доза для взрослых составляет: внутрь – 25 мг 3–4 раза в сутки, максимальная – 150 мг/сутки; парентерально – 1–2 мл 2% раствора. Доза для детей внутрь составляет: в возрасте 1–12 мес. – 6,25 мг, от 1 до 6 лет – 8,33 мг, 7–14 лет 12,5 мг 2–3 раза в сутки (или 1–3 г/кг/сутки); внутримышечно разовая доза в зависимости от возраста составляет 0,5–2,0 мл 2% раствора.
Выпускается в таблетках по 0,025 г и в виде 2% раствора для инъекций в ампулах по 1 мл.
Клемастин (тавегил) – антигистаминный препарат I-го поколения. Обладает выраженным антигистаминным и слабыми м-холиноблокрующим и седативным действиями. При приеме внутрь почти полностью всасывается из ЖКТ. Достигает максимальной концентрации в крови через 2–4 часа. Метаболизируется в печени; элиминация через почки. Максимальный антигистаминный эффект развивается через 5–7 часов; длительность действия – до 10–12 часов.
Применяется при контактном дерматите, острой и хронической экземе, зуде, крапивнице, отеке Квинке, эритеме, ринофарингите, вазомоторном рините. В парентеральной форме используется для купирования нетяжелых острых аллергических реакций. При применении внутрь доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 1 мг 2 раза в сутки; у детей 6 – 12 лет по 0,5 – 1 мг 2 раза в сутки. В/в струйно или в/м вводит по 2 мг взрослым, детям в/м 0,025 мг/кг в сутки за два приема.
Выпускается в таблетках по 0,001 г; в виде сиропа во флаконах по 60 и 100 мл: 0,67 мг/5 мл; в виде 0,1% раствора для инъекций в ампулах по 2 мл.
Квифенадин (фенкарол) - обладает меньшей антигистаминной активностью, чем дифенгидрамин, однако характеризуется и меньшим проникновением через гематоэнцефалический барьер, что определяет более низкую выраженность его седативных свойств. Кроме того, фенкарол не только блокирует гистаминовые Н1-рецепторы, но и снижает содержание гистамина в тканях. Может использоваться при развитии толерантности к другим седативным антигистаминным препаратам.
Лоратадин (кларитин, кларотадин, лоратин) – антигистаминный препарат II-го поколения. Применяется для лечения и профилактики сезонных и круглрогодичных аллергических ринитов, поллинозов, аллергических конъюнктивитов, хронической идиопатической крапивницы, зудящих дерматозов, ангионевротического отека, аллергических реакции на укусы насекомых, псевдоаллергических реакциях на гистаминолибераторы. При приеме внутрь быстро всасывается, максимальная концентрация лоратадина в крови достигается через 1,3 часа, его активного метаболита – через 2,5 часа. Их равновесная концентрация в крови достигается к 5 дню приема. У пожилых пациентов, больных с заболеваниями почек и печени, метаболизм и выведение препарата замедляются.
Применяется внутрь до еды (пища замедляет достижение максимальной концентрации). Доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 10 мг в сутки. Детям от 2 до 12 лет назначается по 5 мг в сутки. При клиренсе креатинина менее 30 мл/мин доза составляет по 5 мг в сутки или 10 мг через день.
Выпускается в таблетках по 0,01 г; в виде суспензии оральной во флаконах по 30 и 100 мл: 5 мг/5 мл; в виде сиропа во флаконах по 60, 100 и 120 мл: 1 мг/мл.
Акривастатин (семпрекс) – препарат II-го поколения. Обладает выраженным антигистаминным и слабыми м-холиноблокрующим и седативным действиями. Быстро всасывается в ЖКТ, начало действия через 30 мин, максимальное – через 1–2 часа после приема. Длительность действия – 6–12 часов. Применяется для лечения и профилактики сезонных и хронических аллергических заболеваний, возможно применение для купирования легких острых аллергических реакций.
Применяется внутрь. Доза для взрослых и детей с 12 лет 0,008 г три раза в сутки.
Выпускается в капсулах по 0,008 г.
Дезлоратадин (эриус) – антигистаминный препарат III-го поколения. Оказывает длительное антигистаминное действие, не обладая седативным эффектом. Применяется при сезонном аллергическом рините. При приеме внутрь относительно быстро всасывается: в крови начинает определяться через 30 минут и достигает максимума концентрации через 3 часа. Почти на 90% метаболизируется в печени.
Применяется внутрь, независимо от приема пищи. Доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 5 мг в сутки. У детей в возрасте до 12 лет препарат не изучен.
Выпускается в таблетках по 5 мг.
Контрольные вопросы
2. Что несвойственно для антигистаминных препаратов I-го поколения?
А. Высокое сродство к Н1 рецепторам.
Б. Седативное действие.
В. Холиноблокирующее действие.
Г. Способность вызывать сухость СОПР.
Д. Местноанестезирующее действие.
2. Какое утверждение неверно для антигистаминных препаратов II-го поколения?
А. Они являются пролекарствами.
Б. Они подвергаются метаболизму при первичном прохождении через печень.
В. Они используются для профилактики сезонных аллергических заболеваний.
Г. Они вызывают выраженную сонливость.
Д. Взаимодействуют с лекарственными препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.
3. Что характерно для антигистаминных препаратов III-го поколения?
А. Не подвергаются первичному метаболизму при прохождении через печень.
Б. Высокое сродство к Н1 рецепторам.
В. Их действие не зависит от особенностей индивидуального метаболизма.
Г. Не обладают седативным эффектом.
Д. Все вышеуказанное.
4. Какой препарат обладает особо выраженным кардиотоксическим действием?
А. Дезлоратадин.
Б. Терфенадин.
В. Цетиризин.
Г. Хлоропирамин.
Д. Акривастатин
5. Какие эффекты гистамина реализуются через Н1 рецепторы?
А. Вазодилятация.
Б. Бронхоконстрикция.
В. Стимуляция секреции соляной кислоты.
Г. Увеличение автоматизма синусового узла.
Д. Все вышеуказанное.
6. Что служит противопоказанием к назначению антигистаминных препаратов?
А. Аллергические реакция на антигистаминные препараты в анамнезе.
Б. ИБС.
В. Гипертоническая болезнь.
Г. Лактация.
Д. Диета, содержащая молочные продукты.
7. Что служит противопоказанием к назначению астемизола?
А. Глаукома.
Б. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.
В. Выраженные нарушения функции печени.
Г. Выраженные нарушения функции почек.
Д. Все вышеуказанное.
8. Что характерно для дифенгидрамина?
А. Выраженная седация.
Б. Противокашлевое действие.
В. Противорвотное действие.
Г. Ксеростомия.
Д. Все вышеуказанное.
9. У какого антигистаминного препарата Т½ равен 5–10 дням?
А. Хлорпирамин.
Б. Акривастин.
В. Лоратадина.
Г. Дифенгидрамин.
Д. Астемизол.
10. Какое средство применяют для купирования острых аллергических реакций легкой степени тяжести?
А. Хлорпирамин.
Б. Дифенгидрамин.
В. Акривастатин.
Г. Все вышеуказанные препараты.
Д. Ни один из вышеуказанных препаратов.
Глава 23
Глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды (ГКС) или глюкокортикоиды – группа лекарств, в которую входят стероидные гормоны, вырабатывающиеся в коре надпочечников, и синтетические препараты, представляющие собой производные гидрокортизона – наиболее активного природного ГКС.
В клинической практике ГКС применяются в качестве противовоспалительных, антиаллергических, иммунодепрессивных средств; в ряде ситуаций используют их вазоактивные, бронхолитические, противоотечные и некоторые другие свойства.
Показания к применению в стоматологии:
- лечение немикробного поражения СОПР – мультиформной эксудативной эритемы, пемфигуса, красного плоского лишая, десквамативного гингивита и др. (местно, длительно, а при тяжелых изъязвлениях СОПР и системно);
- лечение афтозного стоматита (местно);
- лечение артрита височно-нижнечелюстного сустава (внутрисуставно при одностороннем процессе);
- купирование неотложных состояний – острой надпочечниковой недостаточности, анафилактического шока и других тяжелых аллергических реакций, приступа бронхиальной астмы (системно).
Классификация. ГКС различаются по происхождению, по длительности действия, по выраженности сопутствующего минералокортикоидного эффекта, по особенностям применения (местно или системно).
По происхождению выделяют природные и синтетические ГКС (табл. 23.1). Очень важной характеристикой средств этой группы является фторозасмещенность, поскольку она связана с рядом особенностей фармакокинетики и фармакодинамики.
Таблица 23.1. Классификация ГКС по происхождению
| Природные | Синтетические | |
| Кортизон Гидрокортизон | А. Нефторированные: Преднизолон (мазипредон) Метилпреднизолон | Б. Фторированные: Триамцинолон Дексаметазон Бетаметазон |
ГКС обладают различной глюкокортикоидной активностью, различной выраженностью сопутствующего минералокортикоидного эффекта и различной длительностью действия (табл. 23.2). Можно выделить средства короткого, среднего и длительного действия. Для сопоставления эффектов отдельных препаратов в качестве препарата сравнения используется гидрокортизон, выраженность противовоспалительного (как проявления глюкокортикоидного) и минералокортикоидного эффектов которого принимается за единицу.
Таблица 2. Соотношение противовоспалительной (глюкокортикоидной) и минералокортикоидной активности ГКС с различной длительностью действия, применяемых системно.
| Препараты | Активность | |
| Противовоспалительная | Минералокортикоидная | |
| Короткого действия | ||
| Кортизон Гидрокортизон | 0,8 1 | 1 1 |
| Средней длительности действия | ||
| Преднизолон (мазипредон) Метилпреднизолон | 4 5 | 0,8 0,1 |
| Длительного действия | ||
| Триамцинолон Дексаметазон Бетаметазон | 5 30 30 | 0* 0* 0* |
*Выраженность минералокортикоидной активности столь мала, что в практических условиях она может быть принята за «0».
Сила действия ГКС для наружного применения также является очень важной для практики характеристикой (табл. 23.3). При назначении ГКС местно используются определенные их соединения, обладающие наименьшей абсорбцией и наибольшей выраженностью локальных эффектов.
Таблица 23.3. Классификация ГКС для наружного применения по активности
| Слабые | Гидрокортизон (в виде ацетата) 0,1%, 0,25%, 1%, 5% |
| Средней силы | Преднизолон 0,25% и 0,5% |
| Сильные | Гидрокортизон (в виде 17-бутирата) 0,1% Бетаметазон (в виде валерата) 0,1% Триамцинолон (в виде ацетонида) 0,1% |
| Очень сильные | Клобетазол (в виде пропионата) 0,05% |
Механизм действия.
ГКС обладают разнообразными механизмами действия, значимость каждого из которых меняется при обеспечении их различных эффектов.
Влияя на функцию ДНК и РНК, ГКС стимулируют образование липокортинов, обладающих противоотечным действием, и один из которых ингибирует фосфолипазу-А2, в результате чего нарушается синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Эффекты ГКС реализуются не только через ядро, но и через мембранные и цитоплазматические рецепторы, что обеспечивает высокую скорость развития некоторых из них, особенно при введении высоких доз ГКС внутривенно.
Клинически значимые фармакодинамические эффекты. ГКС влияют на все виды обмена, причем в первую очередь – на углеводный; воздействуют на сердечно-сосудистую систему, иммунитет и на многие другие системы и функции. Среди множества эффектов препаратов данной группы можно выделить основные терапевтические эффекты (противовоспалительный, противоаллергический, противоотечный и некоторые другие) и эффекты, которые в зависимости от ситуации рассматриваются либо как терапевтические, либо как нежелательные (иммуносупрессивное, взаимодействие с симпатоадреналовой системой, влияние на эндокринные функции и др.).
Противовоспалительное действие. ГКС угнетают все фазы воспаления. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы: нарушение образования простагландинов и лейкотриенов, стабилизация мембран лизосом, уменьшение проницаемости капилляров, торможение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, угнетение пролиферации фибробластов и синтеза коллагена, подавление образования лимфоцитами и макрофагами цитокинов.
Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие. В результате подавления разных этапов иммуногенеза ГКС обладают выраженной иммуносупрессивной активностью: они тормозят миграцию стволовых клеток, миграцию В-клеток, взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет. Они препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них медиаторов аллергии.
Влияние на систему крови. Уже после однократного приема КГС отмечается снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической крови с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза. Максимум изменений отмечается через 4–6 часов, восстановление исходного состояния – через 24 часа. После завершения длительного курса терапии ГКС изменения в крови могут сохраняться в течение 1–4 недель. ГКС стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.
Взаимодействие с симпатоадреналовой системой. ГКС стимулируют синтез адренорецепторов (как альфа-, так и бета-) и увеличивают их чувствительность к катехоламинам, что усиливает влияние последних на различные ткани (бронхи, сердце, сосуды).
Влияние на сердечно-сосудистую систему. ГКС усиливают не только эффекты катехоламинов, но и прессорное действие ангиотензина-II. Они поддерживают тонус артериол и сократимость миокарда, увеличивают ЧСС и сердечный выброс, повышают АД.
Влияние на эндокринные функции. Возрастание уровня ГКС приводит по механизму обратной связи к угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (см. рис. 1), выражающееся в торможении секреции адренокортикотропного и других тропных (например, тиреотропного) гормонов. Угнетение более выражено при длительном применении ГКС и/или использовании длительно действующих препаратов. ГКС снижают выработку половых гормонов.
Влияние на обмен веществ.
А. Углеводный обмен. За счет усиления всасывания углеводов в ЖКТ, глюконеогенеза в печени и уменьшения проницаемости мембран для глюкозы развивается гипергликемия. Возможно развитие глюкозурии и стероидного диабета.
Б. Белковый обмен. В связи с угнетением синтеза и усилением распада белка, особенно в коже, мышечной и костной тканях, развивается атрофия кожи и мышц, мышечная слабость, стрии, похудание, кровоизлияния, замедление заживления ран.
В. Жировой обмен. Разнонаправленное влияние на обмен липидов в разных регионах – усиление липолиза в тканях конечностей и стимуляция липогенеза в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – приводит к перераспределению подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу.
Г. Водно-электролитный обмен и обмен кальция. Сопутствующая минералокортикоидная активность ГКС проявляется задержкой в организме натрия и воды и усилением выведения калия. Уменьшение всасывания кальция в кишечнике способствует его выходу из костной ткани и усилению экскреции с мочой, в результате чего могут развиваться остеопороз, гипокальциемия и гиперкальциурия.
Фармакокинетика.
Абсорбция. ГКС хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови достигается через 0,5–1,5 ч. Прием пищи несколько замедляет скорость абсорбции, но не уменьшает ее степень.
Инъекционные формы ГКС выпускаются в виде различных эфиров:
- сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы, обладают быстрым и относительно кратковременным действием; в неотложных ситуациях являются препаратами выбора и вводятся внутривенно; при внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1–2 часа;
- ацетаты и ацетониды не растворимы в воде и представляют собой мелкокристаллические суспензии, действие которых развивается медленно (в течение нескольких часов) и продолжается длительно (несколько недель); они предназначены для внутри- и околосуставного введения; при внутримышечном введении медленно всасываются с началом действия через 1–2 суток, максимумом – через 4–8 суток и продолжительностью – до 4 недель; внутривенно их вводить нельзя.
Связь с белками плазмы и распределение в организме. В плазме крови разные ГКС на 40–95% связываются с белками (транскортином, альбуминами), создавая минимальные плазменные концентрации свободного вещества. Свободная фракция синтетических препаратов полностью распределяются в ткани, чем объясняется их более высокая активность. Проникают через плаценту, создавая высокие концентрации в тканях плода, что особенно относится к фторированным ГКС.
Метаболизм и элиминация. Кортизон и преднизон в процессе метаболизма вначале превращаются в активные формы – гидрокортизон и преднизолон. В дальнейшем, как и другие ГКС, они метаболизируются в печени с образованием неактивных метаболитов, причем природные быстрее, чем синтетические. Фторированные ГКС метаболизируются медленнее, чем все остальные.
Экскреция неактивных метаболитов осуществляется почками. Природные ГКС имеют наименьший Т1/2, фторированные препараты – наиболее длинный. При почечной недостаточности этот параметр не изменяется, поэтому коррекция дозы не производится.
Нежелательные действия.
При системном применении ГКС могут развиваться самые разнообразные осложнения. Риск их появления, как правило, повышается с увеличением дозы и длительности лечения.
ЦНС – повышение аппетита, гиперактивность, эйфория, беспокойство, депрессии, психозы, судороги, гипертензионно-гидроцефальный синдром.
ЖКТ – стероидные язвы желудка и кишечника часто с кровотечениями и перфорациями, эзофагит, панкреатит, диспепсия.
Сердечно-сосудистая система и гемостаз – артериальная гипертензия, тахикардия, васкулиты, тромбозы.
Эндокринная система – снижение устойчивости к стрессу и синдром отмены (вследствие угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы), синдром Кушинга, гипергликемия, стероидный диабет, манифестация латентного диабета, гиперлипидемия, отрицательный азотистый баланс, дис- и аменорея, замедление роста и задержка полового созревания у детей.
Иммунная система – подавление иммуногенеза с активацией туберкулеза и других инфекций – бактериальных, вирусных, грибковых (у пациентов с бронхиальной астмой, использующих ингаляторы с ГКС может развиваться кандидоз полости рта), повышением риска суперинфекций и атипичным течением инфекционных заболеваний («смазывание» клинической картины).
Водно-электролитный обмен – усиленные потери калия, магния, кальция, задержка натрия и воды, отёки.
Костно-мышечная система – миопатия, остеопороз, компрессионные переломы позвонков, другие патологические переломы, асептический некроз головки бедренной кости.
Кожа – кровоизлияния, угри, стрии, истончение кожи; атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу).
Регенерация – нарушение заживления ран (у пациентов, получающих ГКС, повреждения СОПР заживают медленно, чаще развиваются инфекции, и слизистая в целом больше подвержена травматизации, что необходимо принимать во внимание при проведении стоматологических манипуляций).
Глаза – глаукома (с возможным эксзофтальмом), задняя субкапсулярная катаракта.
Для практики очень важны время возникновения перечисленных нежелательных эффектов, а также их зависимость от дозы и некоторых других факторов (табл. 23.4).
Таблица 23.4. Время и условия возникновения нежелательных эффектов ГКС
Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 456; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!