Основные терапевтические эффекты. Среди множества эффектов НПВП наибольшее терапевтическое значение имеют противовоспалительный, обезболивающий

Среди множества эффектов НПВП наибольшее терапевтическое значение имеют противовоспалительный, обезболивающий, жаропонижающий и антиагрегантнтый.

Противовоспалительное действие. По степени выраженности противовоспалительного действия НПВП можно расположить в следующей последовательности: индометацин > диклофенак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > ибупрофен > аспирин, что правомочно для средних терапевтических доз. Новые селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам и целекоксиб) не уступают по эффективности диклофенаку, пироксикаму или напроксену. Все НПВП подавляют фазу экссудации. Некоторые из них, например, индометацин, диклофенак, уменьшая синтез коллагена, влияют и на процессы пролиферации. Несмотря на существование средних терапевтических доз (табл. 21.1) имеются значительные различия в эффективности НПВП у отдельных больных и при различных воспалительных заболеваниях, что, диктует необходимость индивидуального подбора НПВП для каждого конкретного больного.

Обезболивающее действие. НПВП подавляют боль слабой и средней интенсивности соматического (при поражении мягких тканей, костей, мышечном спазме) и невропатического (при повреждении нервных структур) происхождения. При висцеральных болях, связанных с перерастяжением полых и паренхиматозных органов или канцероматозом их эффективность меньше, чем опиоидов. В то же время НПВП обладают достаточно высокой обезболивающей активностью при коликах и послеоперационных болях.

Кеторолак, ибупрофен, кетопрофен, парацетамол, лорноксикам широко применяются в стоматологии для купирования острой послеоперационной боли. Преимущество НПВП перед опиоидами состоит в том, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию, к ним не развивается пристрастие, они не обладают спазмогенным действием.

Одним из достаточно безопасных средств для купирования несильной боли является парацетамол, который в отличие от других препаратов этой группы, обладает центральным действием и не блокирует синтеза ПГ на периферии, и, следовательно, лишен противовоспалительного и ульцерогенного действия, а также существенного влияния на свертывающую систему крови.

Для купирования умеренного болевого синдрома широко применяется ибупрофен, один из самых безопасных неселективных НПВП, обладающий и умеренно выраженным противовоспалительным действием. При использовании обезболивающих доз (до 1200 мг/сутки) он оказывает более значительный обезболивающий эффект чем парацетамол или аспирин в дозе до 3,0 г/сутки и реже вызывает нежелательные действия.

Целекоксиб в дозе 100-400 мг при стоматологических операциях оказывает обезболивающее действие аналогичное эффекту ацетилсалициловой кислоты в дозе 500-1000 мг.

В терапевтических дозах (табл. 21.2) все НПВП обладают сходным обезболивающим эффектом, сравнимым с действием слабых наркотических анальгетиков (кодеина в дозе 60 мг). Комбинация парацетамола (600-650 мг) и кодеина (60 мг) более эффективна, чем каждый из этих препаратов в отдельности.

Жаропонижающее действие. НПВП эффективно снижают повышенную и не влияют на нормальную температуру тела. Это действие обусловлено их влиянием на центр терморегуляции в гипоталамусе, в результате чего возрастающее вследствие вазодилатации поверхностных сосудов кожи излучение тепла преобладает над тормозящейся теплопродукцией. Процесс потери тепла сопровождается значительным потоотделением.

Антиагрегантное действие. Все НПВП вызывают снижение продукции тромбоксана и торможение процесса агрегации тромбоцитов. Наиболее клинически значимое действие на тромбоцитарную функцию оказывает ацетилсалициловая кислота. Она необратимо ингибирует ЦОГ и блокирует синтез тромбоксана в безъядерных, а потому не способных синтезировать новые ферменты тромбоцитах на все время их жизни (от 5-8 до 11-14 дней). На практике же в связи с разным возрастом циркулирующих тромбоцитов подавление их агрегации сохраняется приблизительно на 8 дней. Если больному предстоит оперативное лечение, то прием ацетилсалициловой кислоты надо прекратить за неделю до операции. Антиагрегантный эффект других НПВП слабее и носит обратимый характер. Описаны случаи повышенной кровоточивости, обусловленной антиагрегантным действием кеторолака, что требует особой осторожности при его применении у послеоперационных больных.

НПВС обладают умеренным десенсибилизирующим действием, связанным со следующими механизмами:

· ингибирование простагландинов в очаге воспаления и лейкоцитах, что понижает хемотаксис моноцитов;

· снижение образования гидрогептанотриеновой кислоты, что уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления;

· торможение деления лимфоцитов, вследствие блокады образования простогландинов.

Наиболее выражен десенсибилизирующий эффект у индометацина, мефенамовой кислоты, диклофенака натрия и ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 21.2. Рекомендуемые обезболивающие дозы и кратность приема некоторых НПВП.

НПВП	Разовая доза (мг)	Интервал (час)	Максимальная суточная доза (мг)	Примечание
Ацетилсалициловая кислота	500–1000 (внутрь)	4–6	4000	Длительность действия после однократного приема – 4 часа.
Парацетамол	500–1000 (внутрь)	4–6	4000	Ульцерогенным действием не обладает.
Ибупрофен	200–400 (внутрь)	4–8	2400	По обезболивающей активности 200 мг = 650 мг ацетилсалициловой кислоты; 400 мг = 600 мг парацетамола + 60 мг кодеина.
Целекоксиб	100–200 (внутрь)	12–24	400	По обезболивающей активности 400 мг = 150 мг диклофенака.
Кетопрофен	25–50 (внутрь)	8	150	По обезболивающей активности 25 мг = 400 мг ибупрофена.
Диклофенак	Внутрь: 25–50 В/м: 75	Внутрь:8   В/м: 24 (при сильной послеоперационной боли – 12)	150	По обезболивающей активности сравним с ацетилсалициловой кислотой, но более длительного действия. Применять парентерально не более 2 дней.
Лорноксикам	Внутрь: начальная – 16, затем – 8. В/м: 8–16	12 (внутрь)     В/м: 24 (при сильной послеоперационной боли – 12)	32	Осторожно при профессиях, связанных с повышенной концентрацией внимания.
Кеторолак	Внутрь: 10 В/м, в/в: 10–30	4–6	Внутрь: 40 В/м, в/в: 90 (в группах риска – 60)	Применять не более 7 дней внутрь и не более 2 дней в/м, в/в.
Мелоксикам	7,5–15 (внутрь)	24	15	По обезболивающей активности равен диклофенаку.

 

Фармакокинетика.

Абсорбция. Все НПВП хорошо всасываются в ЖКТ, их биодоступность составляет 75–90%, а время достижения максимальной концентрации в крови – 2–3 часа. Прием пищи и антацидов снижает биодоступность большинства НПВП. Парентеральный путь введения используют для оказания неотложной помощи при выраженном болевом синдроме или при невозможности приема внутрь, например при рвоте.

Связь с белками плазмы. Большинство НПВП почти полностью связываются с белками плазмы (90-99%), вытесняя при этом другие лекарственные вещества из их связи с плазменными альбуминами. У пациентов с гипоальбуминемией требуется снижение дозы НПВП. Исключением являются ацетилсалициловая кислота и парацетамол, которые связывается с белками плазмы в меньшей степени.

Распределение в организме. НПВП широко распределяются в средах организма, достигая высокой концентрации во внеклеточной и синовиальной жидкостях. Они проникают через плаценту и в небольших количествах в грудное молоко.

Фармакокинетика НПВП описывается двухкамерной моделью, где одной из камер являются ткани и синовиальная жидкость. Терапевтический эффект препаратов при суставных синдромах в определенной степени связывают со скоростью накопления и величиной концентрации НПВС в синовиальной жидкости, которая возрастает постепенно и сохраняется значительно дольше, чем в крови после прекращения применения препарата. Однако прямой кореляции между концентрацией их в крови и синовиальной жидкости не отмечается.

Метаболизм и элиминация. Все НПВП подвергаются биотрансформации в печени, поэтому при нарушении ее функции, портальной гипертензии с раскрытием порто-кавальных анастомозов возможно повышение концентрации препаратов в крови и развитие токсических реакций. Интоксикации могут быть результатом и накопления токсических метаболитов. Так, из парацетамола кроме неактивных глюкуронида и сульфата в небольшом количестве образуется высокоактивный N-ацетилбензохинонимин, обезвреживающийся путем конъюгации с тиоловой группой глутатиона. При истощении запасов последнего несвязанный токсичный метаболит вызывает гибель печеночных и почечных клеток с развитием острой печеночной и почечной недостаточности.

Незначительная часть неизмененных НПВП и их неактивные метаболиты выводятся почками, главным образом путем канальцевой секреции, а также с желчью. Некоторые из них (индометацин, оксикамы) подвергаются повторному всасыванию в ЖКТ, что может вести к повышению их концентрации в крови.

Среди НПВП можно выделить препараты с коротким и длительным периодом полувыведения (табл. 21.3).

Таблица 21.3. Период полувыведения различных НПВП

Короткий период полувыведения		Длительный период полувыведения
НПВП	Т1/2 (час)	НПВП	Т1/2 (час)
Ацетилсалициловая кислота Диклофенак Кетопрофен Парацетамол Ибупрофен Лорноксикам Кеторолак	0,25 1,1 1,8 2,0 2,1 4,0 5–6	Целекоксиб Напроксен Мелоксикам	10-12 14 20

Препараты с более коротким периодом полувыведения требуют более частого приема (за исключением специальных ретардных форм). При использовании препаратов с более длительным периодом полувыведения возрастает риск нежелательных действий, особенно у пациентов пожилого возраста, с гипоальбуминемией, заболеваниями печени, почек.

Нежелательные действия.

НПВП относятся к группе препаратов достаточно часто вызывающих разнообразные нежелательные эффекты. Их значимость определяется, прежде всего, высокой частотой использования НПВП. Среди факторов риска развития нежелательных действий НПВП можно выделить:

1.    Пожилой и старческий возраст.

2.    Язвенная болезнь в анамнезе.

3.    Заболевания кишечника.

4.    Заболевания печени.

5.    Заболевания почек.

6.    Бронхиальная астма.

7.    Застойная сердечная недостаточность.

8.    Хроническая алкогольная интоксикация.

9.    Болезни крови.

10.  Прием препаратов, с которыми взаимодействуют НПВП.

11.  Лактация.

Повреждение слизистой оболочки желудка и кишечника (НПВН-гастропатия и НПВП-энтеропатия) относится к наиболее распространенным нежелательным эффектам НПВП.

- Является причиной 10 –15% острых кровотечений из верхнего отдела ЖКТ

- Приводит к тотальному поражению слизистой

- В 60% случаев осложняется ЖКК

- Приводит к развитию острого эрозивно-язвенного поражения желудка, имеет место у 80 – 90% больных отделений реанимации

Можно выделить два типа нежелатольного действия НПВП на слизистую ЖКТ:

1)   Прямое повреждение слизистой оболочки препаратом, находящимся в просвете ЖКТ, – так называемые, «таблеточные» гастрит, зэофагит, изжога, неприятные ощущения в эпигастрии. Избежать их развития можно назначением парентеральных или ректальных форм НПВП, а также кишечнорастворимые или быстрорастворимые таблетки, рекомендуя разжевывать обычные таблетки и запивать их большим количеством воды.

2)   Развитие острых эрозий и язв желудка и луковицы 12-перстной кишки в результате блокады синтеза ПГ в слизистой оболочке ЖКТ лекарственным веществом, доставляемым в слизистую с кровью (резорбтивный эффект). Путь введения не влияет на частоту нежелательного действия этого типа. Для них характерны латентное течение, отсутствие болевого, диспепсического синдромов. Ежегодно 1-2% больных, регулярно получающих НПВП, госпитализируются в связи с желудочно-кишечными кровотечениями и перфорациями. Летальность среди них достигает 10%. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и антациды не предупреждают эти осложнения. Синтетический аналог ПГ (мизопростол) уменьшает риск развития НПВП-гастропатий примерно на 50%, но он сам по себе способен вызывать нежелательное действие со стороны ЖКТ в виде болей в животе, тошноты, рвоты, диареи, запоров, метеоризма. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают существенно меньшим риском развития гастропатий, что делает эти средства препаратами выбора при лечении пациентов групп риска:

Факторы риска развития НПВП-гастродуаденопатий:

- пожилой и старческий возраст;

- пептические язвы в анамнезе;

- желудочно-кишечные кровотечения или перфорации ЖКТ в анамнезе;

- женский пол;

- одновременное применение ГКС или двух НПВП;

- большие дозы НПВП;

- сочетанное применение антикоагулянтов;

- курение;

- употребление алкоголя.

Для своевременного выявления гастродуаденопатий пациентам, систематически получающим НПВП, каждые полгода необходимо проводить гастроскопию.

Практические способы преодоления гастротоксичности без отмены НПВП:

- терапия гастроцитопротекторами и антацидами (сукральфат, Де-нол, маалокс, альмагель, мизопростол) на фоне терапии НПВП;

- терапия препаратами, блокирующими синтез HCl в желудке (ингибиторы протонной помпы, Н2-блокаторы);

- применение специальных лекарственных форм ацетилсалициловой кислоты для антиагрегантной терапии (энтеросолюбильные формы аспирина - тромбо-АСС или таблетки, содержащие кислотный буфер – Кардиомагнил);

- использование особенностей фармакокинетики НПВС (ибупрофен, лорноксикам);

- применение селективных ингибиторов ЦОГ2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб).

Нефротоксическое действие может реализовываться разными путями.

1)   Прямое повреждающее влияние НПВП на почечную паренхиму с развитием интерстициального нефрита, некрозом почечных сосочков, почечной недостаточностью («анальгетическая нефропатия»). Особенно ярко это проявилось на примере фенацетина, нефротоксическое действие которого послужило причиной запрещения его использования. Возможно развитие острого аллергического интерстициального нефрита.

2)   Блокада синтеза ПГ вызывает нарушение почечного кровотока и, как следствие, ишемию почек, снижение почечной фильтрации, развитие почечной недостаточности. Это ПД описано при приеме индометацина, фенилбутазона, кеторола и возможно при приеме других НПВП. Описано развитие почечной недостаточности при использовании геля, содержащего пироксикам для снятия болей в плече.

Факторы риска развития нефротоксичности НПВП:

- Пожилой и старческий возраст.

- Заболевание почек в анамнезе.

- Дегидратация.

- Снижение объема циркулирующей жидкости.

- Длительный прием НПВП и их комбинация.

Гематотоксичность. Токсическое влияние на костный мозг проявляется развитием агранулоцитоза, апластической анемии, цитопений. Оно наиболее характерно для производных пиразолона и пиразолидинов: метамизола натрия (анальгина, дипирона, баралгина), фенилбутазона (бутадиона), аминофеназона (амидопирина). По данным шведского исследования частота развития агранулоцитоза при приеме метамизола натрия составляет 1 случай на 1700 выписанных рецептов. Тяжесть и высокая опасность для жизни осложнений послужили основанием для запрещения или значительного ограничения применения этих НПВП в ряде стран.

Гепатотоксичность. Выше уже указывалось на возможное гепатотоксическое действие парацетамола. Обычно это наблюдается при передозировке препаратов в случае приема 10 и более граммов в сутки при максимально допустимой суточной дозе для взрослых – 4 г. В то же время существуют факторы, повышающие риск развития гепатотоксичности, что может вести к сужению терапевтического диапазона, развитию относительной передозировки: употребление алкоголя, исходное нарушение функции печени, сочетанное применение гепатотоксичных препаратов, несбалансированное питание и голодание. Токсические симптомы при абсолютной или относительной передозировке парацетамола проявляются через 1–2 дня. Пациенты подлежат срочной госпитализации. В ранние сроки им назначают антидоты (активированный уголь). Специфическое лечение предусматривает введение предшественников глутатиона, содержащих тиольную группу:

- в тяжелых случаях вводят в/в капельно ацетилцистеин – 140 мг/кг в первое введение, а затем по 70 мг/кг каждые 4 часа (общее количество 300 мг/кг в течение 20 часов);

- в легких случаях назначают внутрь метионин 2,5 г через 4 часа до достижения суммарной дозы в 10 г.

Другие НПВП вызывают поражение печени значительно реже по сравнению с парацетамолом. На фоне приема НПВП возможно преходящее повышение активности печеночных ферментов в крови.

Аллергические реакции в виде различных кожных проявлений, анафилактических реакций чаще наблюдаются при приеме пиразолонов и пиразолидинов.

Бронхообструкция, связанная с блокадой синтеза бронходилатирующих ПГ и аллергическими механизмами, чаще развивается при приеме ацетилсалициловой кислоты, но возможна на фоне применения и других НПВП, кроме парацетамола. Больные бронхиальной астмой относятся к группе риска, и назначение им НПВП требует особой осторожности и контроля. Ацетилсалициловая кислота им противопоказана.

Стоматиты развиваются при приеме любого НПВП. Частота и степень тяжести поражения слизистой оболочки полости рта зависит от длительности приема НПВП.

Синдром Рея – острая печеночная энцефалопатия может развиться у детей с вирусной инфекцией при приеме ацетилсалициловой кислоты.

Проктиты, обострение геморроя могут наблюдаться при использовании ректальных форм НПВП.

Нарушения психики при приеме НПВП могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания (наиболее часто на фоне приема индометацина, до 1,5-4% случаев, что связано с высокой степенью проникновения препарата в ЦНС). Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приеме ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.

Образование метгемоглобина и гемолиз возникают под влиянием парацетамола.

К редким нежелательным действиям НПВП относятся развитие колита при приеме мефенамовой кислоты, нарушение слуха и отек легких при приеме салицилатов, развитие аутоиммунных синдромов при приеме фенилбутазона, ибупрофена, неврологические и психические нарушения при приеме индометацина, сиалоаденит при приеме фенилбутазона.

Лекарственные взаимодействия см. табл. 21.4.

Таблица 21.4. Лекарственные взаимодействия НПВП

Препарат	НПВП	Эффект
Алюминийсодержащие антациды	Все НПВП	Снижение биодоступности НПВП
Прокинетики	Все НПВП	Повышение скорости всасывания НПВП
Непрямые антикоагуляты	Ацетилсалициловая кислота, кеторолак, возможно другие НПВП	Вытеснение антикоагулянтов из связи с белками плазмы, увеличение их концентрации и повышение риска кровотечений
Пероральные сахароснижающие средства	Ацетилсалициловая кислота, кеторолак, возможно другие НПВП	Вытеснение сахароснижающих средств из связи с белками плазмы, увеличение их концентрации и повышение риска гипогликемии
Дигоксин	Ацетилсалициловая кислота, возможно, другие НПВП	Повышение концентрации дигоксина в крови, риск развития дигиталисной интоксикации
Блокаторы бета-адренорецепторов	Все НПВП	Снижение гипотензивного действия
Ингибиторы АПФ	Все НПВП	Снижение гипотензивного действия, гиперкалиемия
Диуретики	Все НПВП	Снижение диуретического и гипотензивного действия, гиперкалиемия, возрастание нефротоксичности
Аминогликозиды	Все НПВП	Повышение риска развития нефро- и ототоксичности
Фторхинолоны	Все НПВП	Повышение риска развития головных болей, нарушений сна, судорожного синдрома
Флюконазол	Целекоксиб	Увеличение Т1/2 и повышение концентрации целекоксиба в крови
Опиоиды	НПВП	Усиление обезболивающего эффекта

Пищевые взаимодействия. Большинство НПВП являются слабыми кислотами, поэтому пища замедляет их всасывание, не влияя существенно на биодоступность. Прием пищи увеличивает биодоступность целекоксиба. Аминофеназон (амидопирин) при взаимодействии с пищевыми нитритами может образовывать канцерогенные соединения.

Противопоказания

1.    Индивидуальная непереносимость препарата в анамнезе.

2.    Обострение язвенной болезни (кроме парацетамола).

3.    Беременность (кроме парацетамола).

С особой осторожностью следует применять НПВП у пациентов групп риска, а при регулярном применении тщательно контролировать состояние пациентов.

---

Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 364; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!