Экспериментальные и клинические исследования.

Основные этапы развития биохимии и молекулярной био­логии селена освещены в коллективной монографии Селен (Тутельян, 2002), в обзоре А.Г. Мойсеенок «Селен, селеноа-минокислоты, селенопротеины: биодоступность, биосинтез, биохимические функции», Гродно, 2002, в зарубежных обзо­рах Sunde Roger A. (1999) и т.д.

Так уже в 1957 г. была открыта и доказана эссенциаль-ность селена в питании человека. 1973 г.— доказано, что глу-татионпероксидаза (GPX) типа I является селеноэнзимом. Ко­нец 1970-х гг.— установлено, что селен входит в состав GPX в виде остатка селеноцистеина (Se-Cys) в строго стехиометриче-ском соотношении. Начиная с 1976 г. и далее в 80-х гг.- изу­чение, вначале у бактерий, а затем у эукариот механизма котрансляционного включения Se-Cys в состав белков при участии кодона UGA и специфической, ацилируемой серином тРНК. В 80-х — 90-х гг.— идентификация у человека и мле­копитающих наряду с GPX I других специфических селенсо-держащих белков: селенопротеинов Р и W, GPX II, III и IV, ферментов семейства йодтирониндейодиназ, тиоредоксинре-дуктазы; доказательство наличия универсального механизма включения Se-Cys по кодону UGA в мРНК. В настоящее вре­мя установлены механизмы регуляции экспрессии мРНК для GPX под действием уровня селена в рационе с учетом роли нетранслируемого 3-концевопо фрагмента, несущего петлевую структуру SECYS, общую для всех генов селеноэнзимов, а также факторов трансляции Sel-A, В, С и D. В 90-х гг выска­зано предположение, что алиментарный дефицит селена мо­жет играть роль в патогенезе некоторых вирусных заболева­ний.

В многочисленных исследованиях показана дезинтокси-кационная роль микродоз селена. Крысы линии Вистар в те­чение шести недель получали полусинтетические рационы, содержащие селен в количестве 0,2, 1 или 5 мг/кг. Для ин­дукции дефицита селена крысы-отъемыши в течение 6 нед. получали рацион с содержанием селена менее 0,02 мг/ кг. К концу этого периода активность селен-зависимой глутатион-пероксидазы в печени селен-дефицитных крыс была снижена на 93%. Дезоксиниваленол (ДОН), его структурный метабо­лит (ДОМ-1), и конъюгированные формы дезоксиниваленола и ДОМ-1 определяли с помощью ВЭЖХ в моче и в кале после однократного введения дезоксиниваленола внутрь в количест­ве 8 мг/кг массы тела. Обогащение рациона селеном приводи­ло к умеренному увеличению суммарного количества экскре-тируемых метаболитов дезоксиниваленола и к значительному возрастанию доли конъюгированных форм. Так, образование и экскреция глюкуронидов дезоксиниваленол и ДОМ-1 усили­вались в 2-3 раза у крыс, получавших рацион с максималь­ным уровнем селена. При дефиците селена подавлялось обра­зование ДОМ-1, но суммарное количество метаболитов дезок­синиваленола возрастало как за счет усиления выведения свободного дезоксиниваленола, так и за счет усиления образо­вания и выведения глюкуронидов дезоксиниваленола. Актив­ность UDP-глюкуронозилтрансфераз была вдвое выше уровня контроля в печени крыс, получавших рационы как с избыт­ком, так и с дефицитом селена (Обольский О.Л. и др., 1998).

Селендефицит имеет четко выраженную эпидемиологию и зависит от содержания элемента в почве. Была изучена сте­пень обеспеченности селеном жителей Иркутской области по показателям содержания микроэлемента в сыворотке крови и волосах (п=216, 10 городов и населенных пунктов). В резуль­тате проведенного исследования авторы установили, что у жителей Приангарья критически низка обеспеченность селе­ном (с держание селена в сыворотке крови 63-84 мкг/л).

Концентрация селена в волосах жителей колебалась от 504 до 718 мкг/кг. Наименьшие значения зарегистрированы в Ше-лехове и Ангарске, наибольшие в поселках Карам и Мама. Установлены невысокие значения концентрации селена в ос­новных продуктах питания региона: зерновых - 49-89 мкг/кг, мясе - 234-489 мкг/кг сухого веса, хлебе - 106-180 мкг/кг сухого веса (Голубкина Н.А. и др., 1998).

После 48 часов культивирования клеток с высокими кон­центрациями селена - 10 и 25 мкМ, в питательной среде, их число уменьшалось на 35 и 70%, соответственно. Но при низ­ких концентрациях, 1 и 5 мкМ, количество их увеличивалось всего на 10 и 15%, соответственно. Концентрации селена, стимулирующие рост, приводили к значительной стимуляции росту уровней полиаминов. Авторы наблюдали значительное увеличение уровней глутатиона с 5 мкМ селена. Концентра­ции селена, ингибирующие рост, приводили к ингибированию уровней полиаминов. Увеличение содержания глутатиона бы­ло намного меньше с 1 мкМ селена по сравнению с 5 мкМ се­лена. Регуляция биосинтеза полиаминов селеном обусловлена действием этого микроэлемента на тиоловые группы, кото­рые, в свою очередь, требуются для активности орнитинде-карбоксилазы. Селен приводит к ингибированию синтеза ДНК, а более высокие концентрации - к фрагментации ДНК (Das В. at all, 1999). Таким образом знаменитый эффект селе­на — потенцирование эффектов глутатиона при высоких до­зах селена инвертирует: активность глутатиона падает.

В другом экспериментальном исследовании животные бы­ли подвергнуты радиационному воздействию, напоминающе­му модель облучения населения во время аварии на Черно­быльской АЭС. Проведенным экспериментом установлено, что у животных, получавших с рационом дополнительно органи­ческую форму селена, наблюдалась большая продолжитель­ность жизни и сниженный выход лейкозов и рака различных органов. Сроки возникновения опухолей также свидетельст­вовали об удлинении латентного периода проявления отда­ленных онкологических эффектов. Защитный эффект селена наблюдался как в случае одновременного с облучением обо­гащения рациона селеном, так и когда добавление селена к рациону начиналось спустя определенный срок после радиа­ционного воздействия. Авторы полагают, что защитный эффект селена нуждается в более' полном изучении, в том числе установлении оптимальной дозы селена, при которой наблю­дается максимальный профилактический эффект. Получен­ные материалы свидетельствуют о целесообразности обогаще­ния селеном рационов питания населения (Книжников В.А. и др., 1998).

Для изучения влияния дефицита селена на экспрессию глутатионпероксидазы (GSH-ПР) 1 и 2 проведено измерение активности фермента в сыворотке, печени и почках, а также иммунореактивности GSH-IIP2 и мРНК GSH-ITP1 и 2 почек. Результаты исследования показали, что в сыворотке крови была выявлена только GSH-IIP2, а в почках GSH-IIP2 было значительно меньше, чем GSH-IIP1. Иммунный сигнал сни­жался при дефиците селена. Активность сывороточной GSH-ПР в условиях недостатка селена через 1, 2, 3 и 4 недели снижалась до 33, 20, 10 и 9% от контроля. Также зарегист­рировано снижение уровня мРНК GSH-nPl и 2 в почках (Na-kane Takaya at all, 1998).

Концентрации селена в плазме были измерены с помощью плазменного спектрофотометра с использованием ICP у 46 женщин с карциномой матки из Германии и у 19 женщин с таким же диагнозом из Польши. Измерения проводили перед и через 3 недели после лечения, которое состояло из хирурги­ческого вмешательства, химиотерапии, облучения или из комбинации этих методов. Концентрация селена в плазме не­мецких женщин перед лечением была значительно выше, чем у польских (109,12 мкг/л и 59,06 мкг/л, соответственно). По­сле лечения в обеих группах было найдено около 30% увели­чения в концентрациях селена плазмы. У женщин, получав­ших только химиотерапию, концентрации селена понижались по сравнению с начальной величиной. Концентрации селена плазмы у немецких женщин с карциномой тела матки были намного выше, чем у польских. Таким образом, как полагают авторы, способ лечения, по-видимому, изменяет концентра­ции селена в плазме крови (Snopko Stanislaw at all, 1998).

К селеносодержащим белкам относятся такие, в которых селен находится в ковалентной связи с аминокислотами в ви­де Se-метионина или Se-цистеина. В последние годы выявлено 14 селенсодержащих белков и частично установлены их функции. Они функционально связаны в первую очередь с

центральной нервной системой, а также с эндокринной и дру­гими системами организма; необходимы для развития, роста и дифференцировки. К новым селенсодержащим белкам отно­сятся селенопротеин Р и тиоредоксин-редуктаза. Функция се-ленопротеина Р еще недостаточно ясна. Он обнаружен в плаз­ме крови и, вероятно, синтезируется в печени. Характерной особенностью Se-протеина является связывание с гепарином и экспрессия клетками эндотелия. Максимально быстро мечен­ный изотоп Se накапливается в клетках печени. Тиоредоксин-редуктаза представляет собой NADPH-зависимый флавопро-теин, играющий главную роль в поддержании редокс-баланса клетки. Благодаря влиянию на факторы транскрипции, тио­редоксин-редуктаза воздействует на рост, дифференцировку и защиту клеток. Вполне возможно ее участие в процессах кан­церогенеза (Schutze N. at all, 1998), особенно в канцерегенезе обусловленным мышьяком.

Определено содержание селена и активность глутатионпе­роксидазы в крови беременных и небеременных женщин. Со­держание селена и активность глутатионпероксидазы в крови и плазме беременных женщин было значительно ниже, чем у небеременных. Активность глутатионпероксидазы в первый триместр беременности составляла 0,78 от таковой в кон­трольной группе. Активность глутатионпероксидазы сохраня­лась низкой во второй триместр беременности и ее макси­мальное снижение было в период родов. Содержание селена и активность данного фермента в крови матери и пупочного ка­натика выражались сходными величинами. В амниотической жидкости активность глутатионпероксидазы была очень низ­кой или не определялась вовсе (Michailovic M. at all, 1998).

Изучена обеспеченность селеном жителей Алтайского края по показателю содержания микроэлемента в сыворотке крови. Средняя концентрация селена в сыворотке крови жи­телей составила в Рубцовском районе 964 мкг/л (п=72), Уг-ловском - 844 мкг/л (п=54), Тюменцевском - 864 мкг/л (п=79), Локтевском - 863 мкг/л (п=27). Данные распределе­ния наблюдаемых величин по районам предполагают сущест­вование в регионе двух групп населения со средними уровня­ми селена в сыворотке крови около 70-80 и 90-100 мкг/л. Показан высокий коэффициент корреляции (+0,820, Р<0,05) между обеспеченностью селеном рожениц и новорожденных.

Данные анализа отдельных продуктов питания региона вы­явили неоднородность уровней поступления микроэлемента в организм жителей, что особенно ярко проявилось в широком диапазоне концентраций селена в пшеничной муке 46-118 мкг/кг при среднем значении 9140 мкг/кг. Результаты опре­делили невысокий уровень обеспеченности населения Алтай­ского края селеном и необходимость коррекции поступления микроэлемента с продуктами питания (Голубкина Н.А. и др., 1998).

Для исследования противометастатического действия се­лена мышам за две недели до инъекции клеток меланомы и две недели спустя им давали селен с пищей в концентрации 2,5 ррт или 5 ррт в виде селенита или селенметионина. Про­веденным исследованием было выявлено, что селен в виде се­ленита и виде селенметионина уменьшает число и размер опухолей в легких у мышей, причем селенит оказывал боль­шее тормозящее действие на развитие экспериментальных ме­тастазов. Авторы полагают, что селенметионин, один из ос­новных источников поступления селена в организм, оказыва­ет выраженное противометастатическое действие на экспери­ментальные метастазы (Yan Lin at all, 1999).

Была измерена концентрация селена и активность глута-тионпероксидазы в плазме и эритроцитах у 86 больных забо­леванием Крона, у 60 больных язвенным колитом и у 39 больных различными другими заболеваниями органов пище­варительной системы. 27 больных получали общее паренте­ральное питание в домашних условиях. Концентрация селена в крови была снижена у 85% больных, получающих паренте­ральное питание, и у 20% больных при энтеральном питании. Почти у всех больных язвенным колитом концентрация селе­на в крови была в пределах нормы. Обнаружили корреляцию между концентрацией селена в плазме крови и всасыванием витамина В₁₂, массой кала, экскрецией жира с фекалиями, индексом массы тела и длиной сохраняющейся тонкой кишки (Rannem at all, 1998).

Обследовано 35 больных хроническим панкреатитом в связи со злоупотреблением алкоголем. Диагноз был поставлен на основе эндоскопической панкреатографии. Контрольная группа состояла из 14 здоровых людей. Показано, что при хроническом панкреатите снижен уровень гемоглобина, со-

держание селена в сыворотке крови и витаминов А и Е. В эритроцитах отчетливо понижена активность Se-глютатион-нероксидазы. В то же время наблюдали увеличение количест­ва эритроцитов в крови и повышение уровня меди в плазме. Не менялись количества холестерина, общих белков, железа, ферритина, цинка и малондиальдегида. Уровень витамина Е был достоверно ниже у лиц со стеатореей, а витамина А — при сопутствующем диабете (Van Gossum A. at all, 1995).

Исследовали влияние добавления селена на эхокардио-графически оцененные параметры гипертрофии левого желу­дочка (ГЛЖ) у 17 гемодиализных больных. Обследуемым ли­цам добавляли 500 мкг селенита натрия парентерально три раза в неделю после каждого гемодиализа в течение одного года. Раз в месяц перед диализом в сыворотке крови измеря­ли содержание ТБК-реактивных веществ, селена и активность фермента глутатионпероксидазы. Авторами работы сделан вывод о том, что применение селена в дозе 500 мкг паренте­рально 3 раза в неделю приводит к нормализации селенового статуса в сыворотке крови и к повышению активности глута­тионпероксидазы. Через один год наблюдения получены ре­зультаты, что терапия селеном не повлияла на выраженность гипертрофии левого желудочка сердца у гемодиализных боль­ных (Sperschneider Heide at all, 1998).

Параллельно исследовали 4 группы крыс: 1-я группа по­лучала селен (селенит натрия, 0,5 мг/кг per os) на протяже­нии пяти недель и ту же дозу селена плюс циклоспорин 20 мг/кг, внутримышечно в течение шести недель; 2-я группа получала только циклоспорин (20 мг/кг, внутримышечно в течение одной недели); 3-я группа получала селен (0,5 мг/кг per os, в течение шести недель), а 4-я группа животных была контрольной. Грудные аорты крыс исследовали в органных банях. По сравнению с контрольной группой, добавки селена не изменяли сокращений, индуцируемых ацетилхолином и нитропруссидом. Во 2 группе эндотелий-зависимые ацетилхо­лином расслабления были значительно нарушены, а эндоте­лий-независимые нитропруссидом расслабления были сдвину­ты вправо. При добавке селена (1 группа) реакции на ацетил-холин частично восстанавливались, тогда как сдвиг вправо кривых концентрация-реакция на нитропруссид сохранялся. Сделали вывод, что сосудистая токсичность циклоспорина связана с образованием кислородпроизводных радикалов, спо­собствующих повреждению релаксирующего фактора эндоте-лиального происхождения и что эта токсичность смягчается селеновыми добавками (Berkenboom Guy at all, 1997).

Растущих крыс кормили десятью полусинтетическими кормами, в которых содержание селена регулировали с по­мощью селенита натрия и содержащими 40; 70; 100; 150; 200; 300; 450; 600; 1000 и 3000 нг/г селена. Через 3 недели сбора фекалий и мочи животных забивали и определяли ис­тинное поглощение и эндогенную секрецию с фекалиями с помощью технологии разведения изотопа после инъекционно­го введения Se на седьмые сутки эксперимента. Авторами работы было выявлено, что гомеостатический контроль мета­болизма селена основан на экскреции его с мочой. Начало этой регуляции на уровнях селена в пище 100-150 нг/г сви­детельствует о переходе дефицитного к достаточному поступ­лению селена с кормом. Предполагается, что компенсаторная способность гомеостаза селена перегружается при содержани­ях селена выше 600 нг/г (Kirchgessner M. at all, 1997).

Кроме известных данных о том, что селен входит в состав глутатионпероксидазы и йодотирониндейодиназы, установле­но, что этот микроэлемент в составе тиоредоксинредуктазы регулирует внутриклеточный обмен веществ и необходим для выживания и пролиферации клеток. Имеются данные, что селен играет ключевую роль в иммунной системе и в количе­стве рецепторов к интерлейкину-2. Эпидемиологические све­дения указывают на значение селена в снижении риска рако­вых заболеваний (Rayman Margaret P., 1998).

Изучалась биологическая ценность неорганических и ор­ганических соединений селена (25 мкг/м² поверхности тела). Авторами проведенного исследования было показано, что по­требление неорганических соединений селена приводит к уве­личению его концентрации в крови до достижения плато, в то время как потребление соединения селенметионина приводит к постоянному увеличению без снижения показателей селена в течение 9 мес. У некоторых испытуемых выявлены неожи­данно высокие значения селена. Активность глутатионперок­сидазы в плазме и эритроцитах была подобной таковой после введения неорганических соединений селена. Авторы выска­зываются против потребления органических соединений селе-

на из-за непредсказуемо высокого увеличении концентрации селена в плазме крови (Lombeck Ingrid at all, 1998).

Много селена в продуктах из зерна, в морской и поварен­ной соли, в морепродуктах - рыбе, особенно сельди, крабах, креветках, лангустах и др. Богаты селеном свиные и говяжьи почки, печень, сердце; дрожжи, особенно пивные (Лифлянд-ский В.Г. и др., 1999).

Для оценки фармакокинетики селена в Faculty of Pharmaceutical Sciences, Chiba University, Japan, было произ­ведено исследование, при котором в сыворотке крови опреде­лялось содержание селенпротеина Р (СелР), внеклеточной пе-роксидазы глютамил-цистеинил-глицина (ГЦГ) и находящего­ся в организме естественного Se . Крысам внутривенно вво­дили радиоактивный Se .Содержание данных веществ на 1, 3, 6, 9, 12, 18 и 24 час после введения Se⁸² определялось в сыворотке крови, печени и почках. Проведенное исследование показало, что вскоре после введения содержание в крови ра­диоактивного селена возрастает и достигает максимума на 6-9 час. Уровень селена в ГЦГ продолжал увеличиваться и в последующие часы. Авторы работы полагают, что селен, со­держащийся в СелР, накапливается, преимущественно, в пе­чени крыс, а селен ГЦГ - в почках (Suzuki К.Т. at all, 1999).

В настоящем обзоре подчеркивается, что нормальная функция щитовидной железы зависит от наличия в организме многих микроэлементов. Хорошо известна роль иода в синте­зе гормонов щитовидной железой. Не менее важно присутст­вие в этом органе и селена, который входит в состав деиоди-наз, управляющих синтезом и разложением важного гормона ТЗ. Наряду с этим, селенопероксидазы и тиреодоксин редук-таза защищают щитовидную железу от перекисного окисле­ния. Роль железа, цинка и меди в щитовидной железе менее изучена, однако полагается, что дефицит этих микроэлемен­тов отрицательно сказывается на функции железы (Arthur J.R. at all, 1999).

Сера

Sulfur (S), химический элемент VI группы периодической системы Менделеева, атомный номер 16, атомная масса 32,06. Сера в самородном состоянии, а также в виде сернистых соединений, известна с древнейших времен. Она упоминается в Библии, поэмах Гомера и др.

Сера является непременным участником биологического круговорота веществ, входит в состав важнейших аминокислот растений — цистеина, метионина. Одной из функций серы яв­ляется поддержание в растении определенного уровня окисли­тельно-восстановительного потенциала клетки. Этот элемент входит в состав коэнзима А и витаминов (липоевой кислоты, биотина, тиамина). В организме человека сера - обязательная составная часть клеток и тканей, ферментов, гормонов, на­пример, инсулина; ее много в нервной, соединительной, кост­ной тканях. Серусодержащие соединения играют важную роль в выработке энергии, процессах свертывания крови, в синтезе коллагена, в работе многих ферментов. Существуют предположения, что иногда болезненность суставов, высокая гипергликемия, повышение уровня триглицеридов в сыворот­ке крови обусловлены недостатком серы как микроэлемента.

Одно из предназначений серы - способность образовывать SH- группы обеспечивающие защиту организма от радиаци­онного поражения, свободно-радикального повреждения. SH-группы связывают многие токсичные продукты метаболизма. Образующаяся в организме эндогенная серная кислота участ­вует в обезвреживании ядовитых соединений - фенола, кре­зола, индола, вырабатываемых микрофлорой кишечника из аминокислот. Кроме того, серная кислота связывает много­численные лекарственные препараты и их метаболиты, обра­зуют конъюгаты, которые выводятся из организма с мочой. Очень важную роль играет баланс серы с другими микроэле­ментами. Сера - экологопротектор при накоплении тяжелых металлов (Hg, Pb, Cd). Много серы содержится в каротине во­лос, в костях, в нервной ткани. Суточная потребность в сере взрослого человека около 3-4 грамм (ВОЗ, 2002).

Фармакологические препараты, содержащие серу, назна­чают при ревматизме, болезнях суставов, подагре, легочных, кожных и некоторых инфекционных заболеваниях.

Дефицит серы встречается при хронической интоксика­ции, при недостаточном и однообразном питании. Понижен­ное содержание серы приводит к системному дисбалансу мак­ро- микроэлементов в организме.

Щ 1 дефиците серы могут отмечаться следующие патоло-

гические состояния:

• снижение обезвреживающей функции печени;

• гиповитаминоз Вь

• ухудшение состояния волос и ногтевых пластин (тонкие ломкие волосы, ногти), задержка роста волос и ногтей, диффузная алопеция;

• аллергозы;

• астения - утомляемость, пониженное настроение, об­щая слабость, головокружение, другие нервные заболевания;

• депрессия;

• сахарный диабет (сера входит в состав инсулина).

У детей при дефиците серы отмечается повышенная склонность к невротическим реакциям и судорожным явле­ниям, к развитию хронической интоксикации.

Группа риска для формирования дефицита серы - люди, питающиеся недостаточно и однообразно, при увеличении по­требления фосфатов - лимонады, консервы, колбасы и др.

---

Дата добавления: 2020-01-07; просмотров: 135; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!