Токсические проявления химического элемента и его

Солей.

В настоящее время для лечения злокачественных опухо­лей яичка, рака яичников, шейки матки, эндометрия, моче­вого пузыря, пищевода, кожи и др. применяются препараты, содержащие платину. К ним относятся Цисплатин (КОНПО), Бластолем (CSC), Онкоплатин (Sun Pharma), Платидиам (La-chema), Платимит (Pliva), Платинол (Bristol-Myers Squibb), Цисанплат (Sanofi), Цисплатил (Rhclme-Poulenc Rorer), Цис-платин-Тева (Teva), Цисплатин-Эбеве (Ebewe). При примене­нии этих препаратов в отдельных случаях возможно появле­ние симптомов интоксикации: тошнота, рвота, анорексия, на­рушение слуха, нарушение экскреторной функции почек, а также миелосупрессия, тахикардия, гипокальциемия, гипо-магниемия, алопеция. Нередки аллергические реакции.

Препараты платины (Цисплатина, Ebewe, Австрия) уси­ливают действие гипогликемических препаратов.

Экспериментальные и клинические исследования.

Изучено взаимодействие in vitro радио- и хемопротекторп WR-2721, |Б-2-(3-аминопропиламино) этилфосфотиоевой ки­слоты], и/или его тиольного метаболита WR-1065 с аналогом цисплатина, ормаплатином (D,L-TpaHc-l, 2-диаминоцик-логексан(с!асп)тетрахлорплатиной (IV), (I). При изучении взаимодействия I с WR-2721 в плазме, внутрибрюшинной жидкости и тканях методами ВЭЖХ и {31}Р ЯМР показано, что основным продуктом биотрансформации является Pt(dach) WR-1065. Методом ЯМР показано, что в воде при ЗОС WR-2721 не превращается в WR-1065 в течение 24 часов. Однако при добавлении цисплатина наблюдалось быстрое превраще­ние WR-2721 в WR-1065, что, по мнению авторов, является доказательством быстрого фосфорилирования под действием цисплатина (Thompson D. Charles at all, 1995).

В экспериментах на крысах линии Вистар проведено изу­чение состояния потомства, полученного при скрещивании интактных самок с самцами, которым вводили за месяц до спаривания противоопухолевый препарат платидиам (одно­кратно, внутривенно, в максимально переносимой дозе). Ус­тановлено, что у крыс-самок, скрещенных с самцами опытной группы животных, не отмечалось увеличение показателей пре- и постимплантационной смертности. Однако, у разви­вающихся плодов наблюдались аномалии развития внутрен­них органов, задержка развития отдельных частей скелета. У части родившихся крысят отмечался пониженный мышечный тонус, снижение способности к обучению и экстраполяцион-ному поведению (Боровская Т.Г. и др., 1996).

При инкубации с плазмой крови человека JM216 или [бис(ацетато) амминдихлор(циклогексиламин) Pt(IV)] превра­щается в 6 различных продуктов биотрансформации, среди которых известны JM118 [аминдихлор(циклогексиламин) Pt(II)]. JM383 [бис(ацетато)аммин(циклогексиламин) дигид-роксо Pt(IV)] и JM518 [бис(ацетато)аминхлор (циклогексила-мин)гидроксо Pt (IV). За исключением метаболита, пока не-идентифицированного, который имеет при высокоэффектив­ной жидкостной хроматографии максимальное время элюции, тот же набор метаболитов обнаружен и после инкубации

.IM216 с плазмой мыши. При пероральном введении JM216 мышам это соединение детектируется в крови уже спустя 0,5 часов, у человека — через 2 часа. Из известных метаболитов максимальную аффинность к глобулину и альбумину имеют соединения 2-валентной платины, в т. числе и цисплатин, нремя полуреакции составляет 3—8 часов по сравнению с бо­лее чем 24 часов для Pt(IV), причем исходное соединение ЛМ216 с этими белками не связывается. JM118 и -518 при ннутрибрюшинном введении проявили более высокую проти­воопухолевую активность на модели мышей ADJ/PC6 с плаз-моцитомой, чем JM216 и -383. В случае перорального введе­ния максимальной эффективностью обладает JM216. Его по­казатель Ш[90] в 2—7 раз меньше, чем у JM118, -518 или -383 (Raynaud Florence I. at all, 1996).

На образцах тканей почек, печени, легкого, мышц, под­желудочной железы и нервной ткани, взятых на аутопсии у двух мужчин и двух женщин, получавших различные дозы цисплатина, определяли распределение платины. Выявлено, что количество платины в тканях зависит не только от общей дозы цисплатина, но и от времени между получением послед­ней дозы и смертью. Наиболее высокие концентрации плати­ны обнаружены в печени, почках и яичниках, причем кон­центрация значительно снижалась через 2 месяца после окончания лечения. Концентрация платины в нервной ткани была существенно ниже, чем в других тканях, что объясняет­ся действием гематоэнцефалического барьера (Heydorn К. at all, 1998).

Обследованы 34 рабочих обоего пола в возрасте, в сред­нем, 42 года, занятых на очистке платины и изготовлении катализаторов. Содержание солей платины в воздухе рабочей зоны у 15 из них составляло постоянно менее двух мкг/м . Содержание платины в моче рабочих, имеющих постоянный контакт с этим химическим элементом, составляло 330—5370 нг/г. У рабочих, в течение одного года не имевших контакта с платиной, суточная экскреция составляла 130-170 нг/г. Кон­такт с порошком, содержащим платину, в течение 4 часов, сопровождался последующим выведением ее с мочой, с пе­риодом полувыведения - 50 часов в среднем (Schierl Rudolf at all, 1998).

Для повышения эффективности терапии внутрипеченочных метастазов разработан способ лечения злокачественных опухолей в печени путем введения химиопрепаратов в кровя­ное русло в составе липосом. Показано, что при меньшей об­щей токсичности препараты комплексных соединений плати­ны в липосомах увеличивают продолжительность жизни мы­шей с метастазами в два и более раза, в то время как свобод­ные препараты - лишь на 30—60% по сравнению с нелеченым контролем. При этом часть животных, получавших препара­ты в липосомах, полностью излечивается. С целью внедрения способа в клинику разработан метод приготовления липосом из отечественных материалов, характеризующийся простотой и высокой эффективностью захвата препаратов.

Разработана также лекарственная форма противоопухоле­вых платиновых соединений в лиофилизированных липосо­мах, позволяющая использовать их без потери активности при хранении в течение более семи лет. По сравнению с ис­пользуемыми в клинике препаратами комплексных соедине­ний платины в свободном виде, липосомальные формы этих препаратов намного эффективнее при значительно меньшей общей токсичности (Каледин В.И. и др., 1997).

Сегодня трудно представить себе лечение многих злокаче­ственных новобразований без производных платины, однако значительное число побочных эффектов осложняет лечение. Препарат Цисплатина, Ebewe, Австрия имеет максимально высокий стандарт очистки препарата от примесей и его ис­пользование реже сопровождается развитием рвоты и други­ми осложнениями.

Платина выводится из организма очень медленно. У па­циентов, леченных по поводу метастатического тестикулярно-го рака цисплатином даже через 10 лет еще обнаруживался избыток платины в сыворотке крови. Предполагается, что это может быть причиной отдаленных побочных явлений лечения (Gietema J.A. at all, 2000).

6.28. Ртуть

Токсичность и, особенно, нейротоксичность ртути (Hg) была известна на протяжении многих веков. В 20 веке описа­на в том числе иммунотоксичность, канцерогенность, тератогенность, гемототоксичность ртути (Hg) (ВОЗ, 1968). Дефицит ртути не описан. Избыток ртути клинически

ртути не описан. Избыток ртути клинически проявляется по­ражением нервной, костной, кроветворной системы. Ртуть в организме провоцирует развитие патогмоничной триады сим­птомов: атаксия, дизартрия, сужение полей зрения.

При отравлении ртутью наблюдаются психические и нев­рологические нарушения (мозжечковая атаксия, клиническая маска атонически-астатической формы ДЦП). Фундаменталь­ные механизмы и природа биологического эффекта ртути на нервную систему стали проясняться лишь в последние деся­тилетия. Подобно Cd²⁺, Ni²⁺, Cr²⁺, ионы Hg ⁺ индуцируют ге­нерацию свободных радикалов, повреждающих ДНК, а также вызывают редокс-зависимую дисрегуляцию сигнальных путей роста и дифференцировки клеток (Goyer, 1995; Nakashima et al., 1994). Hg ⁺ индуцируют образование поперечных сшивок ДНК (Rossman, 1981) и хромосомные аберрации в лимфоци­тах человека и животных in vivo и in vitro (Vainio & Sorsa, 1981). Кроме того, ртуть вызывает деградацию структур ГЭБ и активизирует апоптоз нейронов, глиальных клеток и эндо-телиальных клеток сосудов мозга (Finkelstein, 1998).

Цитоархитектонические особенности накопления ртути в головном мозге связаны с закономерностями накопления дан­ного металла вблизи структур разрушенного ГЭБ, т.е. в об­ласти сосудистых сплетений, ствола мозга, и базальных ганг­лиев. Проникая через капилляры, металл ретроградным транспортом из окончаний нервов доставляется и аккумули­руется в моторных нейронах спинального тракта и ствола мозга. Так ртуть, через механизм ретроградного транспорта, может принимать участие в патогенезе некоторых нейродеге-неративных заболеваний мозга (Arvidson, 1998). Концентра­ция ртути у новорожденных крыс в норме в мозге составляет 0,04-0,53 ppm (Newland & Rasmussen, 2000). При внутрикле­точной аккумуляции ртуть может депонироваться в клетках мозжечка на протяжении многих лет (Warfvinge, 2000).

Подострая интоксикация ртутью проявляются разрушени­ем аксонов и миелиновой оболочки, реакцией нейролеммо-цитов и макрофагов, ультраструктурными изменениями ми­тохондрий, и клинически может проявляться клиническим симптомокомплексом сопровождающим снижение оксидант-ной защиты: раннее старение нейрона, атеросклероз сосудов мозга (Anthony et al., 1995). При хронической экспозиции малыми дозами метилртути, происходит преимущественное накопление экотоксиканта в астроцитах, что нарушает в них превращение эксайтотоксичной аминокислоты глутамата в менее токсичную глутаминовую аминокислоту. Воздействие малых доз ртути приводит к преимущественной гибели аст-роцитов (Allen et al 2001). Оказалось, что метилртуть пре­вращается в неорганические соединения ртути перед поступ­лением в нейроны в следствие биоконверсии в астроглии с участием глатаминсинтетазы. Мелатонин оказывает нейро-протективный эффект при повреждениях мозга, вызванных метилртутью (Kim et al., 2000). Вероятно, это связано с тор­можением превращения метилртути в неограническую ртуть, потому, что действие мелатонина реализуется через актив­ность катехол-О-метилтрансферазы.

Rice в 1996 доказал, что при отравлении ртутью может возникать расширение боковых желудочков, атрофия извилин головного мозга, наиболее выраженная в затылочных до­лях, а также в мозжечке. Патогистологические изменения при этом характеризуются деструкцией нейронов коры, осо­бенно в зрительных центрах затылочных долей. В тяжелых случаях отмечается полное опустошение нейронов коры с оча­гами спонгиоза. При менее выраженной интоксикации де­зинтеграция и смерть нейронов сопровождаются диффузной пролиферацией нейроглии. Характерной гистологической картиной для мозжечка является гибель нейронов зерни­стого слоя. Кроме того, в тяжелых случаях наблюдается также гибель грушевидых нейронов Пуркинье, иногда с очаговой пролиферацией нейроглии. Крайним проявлением интоксикации Hg является болезнь Минамата. Нейротоксич-ные металлы, такие как Hg, Pb, As, вызывают развитие кли­нического симптомокомплекса, напоминающего признаки це­ребрального паралича. Пионерская работа японского исследо­вателя Harada (1968) выявила у 22 новорожденных, родив­шихся вблизи залива Минамата (Япония), внутриутробное от­равление Hg, скрытое под клинической маской ДЦП. Дети были рождены от матерей, получивших хроническое отравле­ние липофильным соединением проникающим через плацен­тарный барьер и ГЭБ — алкилртутью.

Клинически нейротоксичность ртути проявляется тяже­лым поражением ЦНС с генерализованными судорогами, вы-

сокими рефлексами, слепотой, и глухотой. Заболевание полу­чило название болезни Минамата. Asakawa (1997) и Broadley (1997) описали химически индуцированный ДЦП, возникаю­щий в силу негативных экологических причин, производст-иенных и бытовых интоксикаций, ятрогенных причин, алко­голизма, наркомании, и неправильного питания матери. Ртуть, подобно инфекционным агентам, приводит к деструк­ции нервной ткани, явлениям дизонтогенеза, нарушениям цитоархитектоники мозга, и формируют устойчивые биохи­мические отклонения. Возникающие вследствие этого патоло­гические состояния, и особенно черепно-мозговая травма, ко­торая является «...лишь заключительным, хотя и тяжелей­шим, этапом в патогенезе ДЦП», закрепляет у новорожденно­го сформированный в период беременности негативный био­химический фон (Семенова, 1997). Исследования уровня рту­ти в цельной крови у 84 детей с тяжелой формой детского це­ребрального паралича не выявили превышения уровня эле­мента. В тоже время были обнаружены другие грубые откло­нения в обмене микроэлементов — избыток меди и марганца, на фоне глубокого дефицита селена и цинка (Громова, 2001, Семенова, Громова, Кулагина, Скальный, 2002).

Также при отравлении ртутью наблюдаются эретизм, ла­бильность пулься, тахикардию, гингивит, протеинурия, изме­нения со стороны крови, язвенно-некротический энтероколит, некротический нефроз. У пациентов с нарушением выводя­щей функции почек риск нейротоксичных эффектов ртути существенно выше. Выведение избытка ртути из организма от 12 мес. до 10 лет.

Пути поступления ртути хорошо известны: вода, пища (морская рыба, морепродукты), вдыхание паров ртути, кон­такт с кожей и слизистыми. Ртуть содержат средства для проращивания семян, пестициды, гербециды, люминисцентые лампы, низкосортный алкоголь, сулема, ртутная амальгамма, ртутные мази (применялись ранее, сейчас запрещены), неко­торые гомеопатические препараты.

С ртутью сопряжено ювелирное, зеркальное, скорняжное производство добыча и переработка золота. Ртуть выше ПДК может содержаться в воздухе промышленных городов.

Возможно локальное загрязнение ртутью при разлитии металла из медицинских ртутных термометров. ПДК ртути в воздухе составляет 0,3 мкг/мЗ (Россия), ПДК в питьевой воде - 0,001 мг/л (ВОЗ), ПДК в питьевой воде - 0,0005 мг/л (Рос­сия).

Допустимое недельное потребление общей ртути 0,3 мг/человек, 0,005 мг/кг веса тела взрослого человека, ме-тилртути - 0,2 мг/человек, 0,0033 мг/кг веса тела взрослого человека.

Максимальная токсичность наблюдается при экспозиции метилртути.

Группу риска по отравлению ртутью составляют работни­ки сельского хозяйства, моряки, медики, зеркальщики, скор­няки, люди работающие в производствах, связанных с ртутью и алкоголики. Плод и дети раннего возраста аккумулируют ртуть ускоренными темпами. Информативными субстратами для определения ртути являются кровь, моча, СМЖ, в значи­тельно меньшей степени волосы, ногти. Ртуть вытесняет из организма кальций, фосфор, магний и потенцирует токсич­ность свинца, кадмия, никеля и других токсичных металлов (Профессиональная патология, том. 2. М, 2001).

6.29. Рубидий

Rubidium (Rb), химический элемент I группы периодиче­ской системы Менделеева, атомный номер 37, атомная масса 85,4678. Серебристо-белый металл, относится к щелочным металлам. Рубидий открыли в 1861 г. Бунзен и Г. Кирхгоф при спектральном исследовании солей, выделенных из мине­ральных вод. Металлический рубидий получил впервые Бун­зен в 1863 г. Радиоактивный токсичный элемент (ВОЗ, 1959). Не образует собственных минералов, в связи с чем чрезвы­чайно рассеян по поверхности Земли. В природе существует преимущественно в виде изотопов Rb⁸⁷ (самопроизвольно ис­пускает бета-лучи) и превращается в изотоп стронция. Всегда сопутствует калию.

В организм человека рубидия поступает извне около 2 мг в сутки; он сопровождает калий и обладает подобным ему влиянием на органы и ткани. Период полуэлиминации 95 су­ток.

Соли рубидия использовались в терапевтических целях еще в конце 19 века. Было известно, что они обладают стиму-

лирующим эффектом на центральную нервную систему. Этот факт был подтвержден экспериментами на животных, при которых отмечалось повышение активности, возбудимости и иногда — агрессии. Гипотеза об антидепрессантных свойствах рубидия основывается на существовании у него свойств, про­тивоположных таковым у лития. Так, рубидий увеличивает высвобождение норадреналина, а литий — наоборот. Установ­лено, что антидепрессантное действие рубидия проявляется при его концентрациях в крови более 1 мэкв/л, причем вы­раженных побочных явлений не обнаружено.

Рубидий, предположительно, обладает несколькими био­логическими эффектами, близкими, если не идентичными многим лечебным свойствам известных антидепрессантов. Это проявляется при приеме внутрь препарата RbCl.

Группа риска — работники атомной промышленности, лю­ди занятые в производстве фотоэлемнтов, фотокатодов, в неф­тедобывающей промышленности, а также в органической хи­мии. Карбонат Rb используют при полимеризации аминокис­лот для производства полипептидных комплексов и т. д. Вы­сокое содержание рубидия отмечается в Каспийском море, Одесских лиманах, в минеральных источниках в Бразилии, в Соликамском бассейне. Концентраторы Rb - морские водо­росли, бразильский кофе, чай, табак.

Экспериментальные и клинические исследования. Эритроциты крыс помещали в растворы, содержащие К (3-6 мМ), Rb⁸³ и Rb⁸⁴ (0,3 мкМ-0,6 мМ) или Cs¹²⁹ (7 нМ-6 мМ) и инкубировали в течение одного часа при температуре 38 С. При этом измерялась скорость активного и пассивного транс­порта изотопов внутрь клеток. Проведенным исследованием было установлено, что активный транспорт ионов рубидия и калия в эритроциты, находящиеся в растворе, содержащем Rb⁸³n Rb⁸⁴, был в 3-4 раза выше, чем их пассивный транс­порт. Активный транспорт калия резко уменьшался при уве­личении концентрации рубидия. Активный транспорт цезия в эритроциты, находящиеся в растворе, содержащем Cs , был очень мал и меньше пассивного транспорта. Концентрация цезия не влияла на транспорт калия (Гсо N. at all, 1995).

Трансэпителиальный транспорт 3-0-метил-{3}Н-глюкозы и Rb⁺ исследовали на монослойных культурах клеток LLC-PK. Проведенным исследованием установлено, что апикальнобазолатеральный транспорт »3-0-метил-{3}Н-глюкозы был больше базолатерально-апикального транспорта и его ско­рость была в течение 60 минут близка к постоянной. В отно­шении транспорта Rb⁺ таких закономерностей не обнаружено. Исследовали влияние ионов металлов, добавленных к апи­кальной стороне, на трансэпителиальный перенос З-О-метил-{3}Н-глюкозы. На рост клеток почти не влияли кадмий, сти­мулировавший апикально-базолатеральный перенос, и инги-бирующий этот перенос ванадат натрия. На транспорт не влияли многие цитотоксичные металлы, включая МпС1г₍ CUSO4, SeC>2, РЫЧО3. Авторами работы сделано заключение, что монослои клеток LLC-PK[1] можно использовать в качест­ве модели для оценки токсического действия на почки при исследовании трансэпителиального переноса (Harada Hitoshi at all, 1996).

С помощью плазменной масс-спектрометрии в Institute of Analytical Chemistry (Medical School, Karl Franzens University, Graz, Австрия) было проведено исследование содержания в сыворотке крови лития, натрия, калия, рубидия и цезия до и после гемодиализа у больных с хронической почечной недос­таточностью. Результаты работы показали, что при гемодиа­лизе в крови уменьшилось количество рубидия на 69%, ка­лия - на 71%, лития — на 29%, цезия — на 50%. Одновре­менно увеличилось их содержание в диализируемой жидко­сти. Авторы обращают внимание на тот факт, что несмотря на проведенный гемодиализ, в плазме крови сохраняется почти нормальное количество рубидия, лития и цезия (Krachler M. at all, 1999).

Рутений

Рутений (Ru) 44 типичный токсичный элемент (ВОЗ, 2001). Рутений один из аналогов платины. В природе радиак-тивные изотопы рутения не образуются, но они появляется после взрывов атомных бомб и при работе ядерных реакторов. Рутений — один из самых неблагоприятных для здоровья че­ловека осколочных элементов. Наиболее неблагоприятные в

103            106

биологическом смысле изотопы Ru и Ru. (периоды по­лураспада 30,8 суток и 1,01 года). Рутений - многовалентный элемент; образует до 9 валентностей. Валентная вариабель-

ность обеспечивает микроэлементу при поступлении в орга­низм человека исключительную биологическую негативную активность. Установлены тератогенная и канцерогенная роли элемента в различных органах и тканях. Депо рутения в ор­ганизме человека не установлено.

Группу риска по интоксикации рутением составляют ра­ботники военных производств и ядерных реакторов, химиче­ских производств (Ru используют для синтеза синильной, азотной кислоты).

Ученые-гистологи используют окрашивание рутениевым красным срезов биологических тканей и органов.

Вдыхание соединений рутения (особенно Ru04) приводит к тошноте и рвоте, головокружению. У химиков при работе с соединениями рутения развивается экзема производств газо­разрядных трубок, катализаторов в органической химии, ка­тодов для фотоэлементов. Рутений мигрирует из мест захоро­нений с грунтовыми водами на очень большие расстояния в виде растворимых в воде нитрозосоединений.

Пути поступления рутения в организм человека — воз­душный, контактный через кожу и слизистые, пищевой, в том числе с водой. Концентраторы рутения — корневая сис­тема бобовых.

Селен

Selenium (Se), химический элемент VI группы периодиче­ской системы Менделеева, атомный номер 34, атомная масса 78,96. Неметалл. Элемент открыт в 1817 г. И. Я. Берцелиу-сом.

Этот микроэлемент стимулирует в нашем организме им­мунитет; является антиоксидантом и обладает защитным влиянием на цитоплазматические мембраны, не допуская их повреждения и генетического нарушения. Он способствует нормальному развитию клетки. Селен, наряду с кобальтом и магнием, является фактором, который противодействует на­рушению хромосомного аппарата.

Биологическая важность селена была установлена в пяти­десятых годах XX столетия в экспериментах на животных, при проведении которых было показано, что он предупрежда­ет развитие некрозов печени у крыс. Необходимость селена для организма человека была выявлена в Китае в 1979 г. при изучении этиологии и патогенеза кардиомиопатии, которая затем была определена как селендефицитная. Это состояние было названо болезнью Кешана.

Ионы селена активируют окислительно-восстановитель­ные ферменты митохондрий и микросом, глутатион-редуктазу, глутатион-пероксидазу, цитохром Р450; участвуют в синтезе гликогена, синтезе АТФ, в передаче электронов от гемоглобина к кислороду; поддерживают обмен цистеина; по­тенцируют работу а-токоферола; являются антидотом против тяжелых металлов, в том числе ртути, серебра, кадмия.

Селен расположен между серой и теллуром в периодиче­ской таблице. Элемент существует в условиях биологических систем в переменных валентностях: -2, 0, +2, +4 и +6. Биоло­гическая роль селена у млекопитающих, включая людей, при­писана присутствию селеноцистеина в каждом из четырех ка­талитических участках селенозависимых ферментов. Все ос­новные и многранные эффекты селена: анти-апоптотическое, противовирусное, антибактериальное, противоопухолевое, про­тивовоспалительное и антистрессорное действие, обусловлены экспрессией многочисленных внутриклеточных селен-зависимых ферментов (McKenzie et al., 1998). Среди наиболее важных ферментов выделяют глутатиопероксидазу (лишь изо-форма-6 зависит от селена и исключительно экспрессируется в мозге); тиоредоксинредуктазы, включая три цитозольные и две митохондриальные формы, присутствие которых наиболее вы­ражено в кислород-обогащенных органах (мозг, сердце, почки и др.); селенопротеин Р, который синтезируется в особенно больших количествах на поверхности эндотелия головного мозга и играет антиишемическую и антистрессорную роль в нейропротективных механизмах; селенопротеин W, основная биологическая функция которого связана с экспрессией в мы­шечной ткани; йодтиронин-5'дейодиназа (печень, почки) уча­ствующая в активации и биотрансформации тиреоидных гор­монов; а также ряд других недавно клонированных и пока еще не до конца изученных селено-зависимых белков (Arthur et al., 1995; Miranda-Vizuete et al., 2001; Mostert, 2000). В малых дозах селен обнаружен в ядрах клеток.

Селен содержащие белки могут быть разделены на 3 группы (табл. 62).

Таблица 62. Se -содержащие белки млекопитающихся (А.Г. Мойсеенок, 2003).

1	Белки, содержащие неспецифически инкорпорирован­ный Se
2	Белки, специфически связывающие Se
3	Белки содержащие Se-Cys

С помощью газхроматографии-масс-спектрометрии в соче­тании с техникой изотопного разведения и обработки образ­цов, проводящей к получению летучей формы CH3-Se-CN, удалось идентифицировать основной природный Se-содержащий компонент в дрожжах и в клейковине пшеницы - Se-метионин (Se-Met) до 73%). Около 80% селена в орга­низме человека присутствует в виде Se-L-цистеина (Se-Cys), получившей нарицательное название 21 аминокислоты (HSeCH2CHNHCOOH). Se-цистеин и Se-гомоцистеин в про­цессе связывания трансформируются в Se-Met. Высокоактив­ным донором селена является Se-фосфат, Se-протеин-Р, со­держащий 10 остатков Se-Cys в полипептидной цепи. Se-протеин-Р составляет 10% всего селена плазмы. Наиболее важным ферментом, содержащим Se-Cys является семейство глутатионпероксидазы (ГП) (Flone et al., 1973). ГП -1 клеточ­ная форма (найдена во всех клетках организма, локализуется в цитозоле, образует основное депо селена в организме. ГП-2 характерна только для эпителия ЖКТ, синтезируется в пече­ни, в ободочной кишке, осуществляет защиту от оксидантов поступающих с пищей. ГП-3 межклеточная изоформа фер­мента контролирует уровень перекисей вне клетки. ГП-4 — локализуется в основном в семенниках, но небольшая фрак­ция присутствует в мембранах и в цитозоле. Играет очень важную роль в репродукции у мужчин. ГП-6 специфическая изоформа фермента экспрессируется в мозге. Антиканцеро­генные эффекты селена опосредованы через действие селенсо-держащих белков. Эти эффекты селена могут блокированться антагонистическими компонентами и элементами. Для мак­симального интиканцерогенного эффекта применение селена должно быть начато как можно раньше и продолжаться по­жизненно. Антионкологическая (лечебная) доза селена выше среднесуточной потребности в элементе. Защита от рака может вовлекать один или более Еелензависимых ферментов. При этом антионкогенные функции Se могут быть нарушены некоторыми метаболитами Se. Поэтому для предотвращения рака индивидуумы даже с нормальным потреблением селена могут нуждаться в селеновых препаратах. Трехкратное по­вышение обеспеченности селеном за последние 10 лет в ре­зультате ввода Государственной программы по коррекции де­фицита селена, магния, цинка привело к двухкратному сни­жению ряда онкологических заболеваний в Финляндии.

Неорганическая селенатная форма селена отличается за­медленным усвоением и частичным выведением в мочу без биотрансформации в крови и в тканях. Известно, что боль­шинство БАД и ВМК, содержат именно неорганическую фор­му селена, однако выбор более качественных препаратов на- ' растает. В этом отношении интересен препарат Эбселен (2-фенил-1,2-бензизоселенозол-3) механизм действия которого заключается в имитировании активности глутатионперокси-дазы-3 (ГП-3). Препарат широко используется в лечении ви­русных заболеваний (в том числе СПИД), в патогенезе кото­рых участвуют вирусные Se-протеины. Внедряясь в кодирую­щий регион клетки, вирус кодирует экспрессию поврежден­ной ГП-зы а затем мониторирует и эксплуатирует селен для оптимизации собственной репликации (Taylor et al., 2000).

Таблица 63. Химические формы селена в различных

препаратах.

 

Препарат	Химическая форма селена		Валентность селена
1 покол	ение селен-содержащих препаратов
Центрум	натрия селенит		6
Витрум	натрия селенит		6
Мультитабс-Макси	натрия селенит		6
Мультитабс-Классик	натрия селенит		6
АлфаВит	натрия селенит		6
Теравит	натрия селенит		6
Селмевит	натрия селенит		6
Витамакс	натрия селенит		6       \
Витаспектрум	натрия селенит		6
Матерна		натрия селенит натрия селенит		6 6
2 поколение селен-содержащих препаратов Триовит                Se-в комплексе с дрожжами            4
Витасил-селен Селенохел		Se-в комплексе с дрожжами Se-в комплексе с дрожжами		4 4 4
Ультра Антиок-сидантная фор-		Селен метионин
МультиВита,		Селен метионин		4
		Селен метионин		4
Глутатио-		Селен метионин		4
Селекор		Ди-(3,4)-метилпиразолилселенид		2
Эбселен		2-фенил-1,2- бензизоселенозол-3, аналог ГП		2

Селено-зависимые белки синтезируются в клетках с уча­стием уникального механизма инкорпорации селено-цистеина в полипептидную цепь, в связи с чем селено-цистеин рассмат­ривают как незаменимую аминокислоту с особой биологиче­ской ролью. Тяжелые металлы (Hg, Cd, Pb, Ni и др.) могут выступать антагонистами данного процесса вследствие связы­вания селениольных групп. Внутриутробная интоксикация Hg вызывает повреждение селено-белков в мозге и щитовид­ной железе плода, что может играть роль в развитии врож­денной патологии нервной системы и гипотиреоза (Watanabe et al., 1999). Интересно, что пищевой дефицит селена приво­дит к значительному снижению (до 40-80%) активности Se-зависимых ферментов в многочисленных тканях эпителиаль­ного, железистого и лимфоидного происхождения. Однако в мозге активность Se-зависимых ферментов сохраняется на от­носительно стабильном уровне даже в условиях глубокого де­фицита селена в силу существования уникальной Se-транспортной системы ЦНС (белки депонирующие селено-цистеин, Se-транспортный белок аппарата Гольджи и др.). В мплгр отмечается экспрессия наиболее разнообразной популяции Se-содержащих белков. Баланс селена играет значитель­ную роль в нейротрансмиттерном обмене стриопаллидарной системы (продукция дофамина и N0) и продукции миелина олигодендроцитами. Селен в составе Se-содержащих белков (белок Р, W, глутатионпероксидазы, тиоредоксинредуктазы, низкомолекулярных Se-белков) сохраняется в условиях дефи­цита МЭ. Очевидно, что данное явление следует рассматри­вать как приобретенную в ходе эволюции защитную реакцию мозга в ответ на относительно нестабильное потребление дан­ного элемента в потребляемой пище (Allan et al., 1999; Gu et al., 1997, 2000; Hill et al., 1997; Romero-Ramos et al., 2000). У лиц пожилого возраста отмечается умеренный дефицит се­лена, который имеет некоторый уровень корреляции со сни­жением когнитивных параметров (данные 4-летнего исследо­вания на 1166 добровольцах — EVA) (Berr et al., 1999).

Оценивая цитоархитектонические особенности распреде­ления селена в головном мозге, необходимо отметить его пре­имущественную аккумуляцию в области сосудистых сплете­ний мозга, а также гипоталамо-гипофизарной и лимбической систем (Burk et al., 1993).

Суммирование известных в мировой литературе данных о нейрохимических эффектах селена приведено в монографии Громовой и Кудрина, 2001, «Нейрохимия макро- и микроэле­ментов», в монографии Тутельяна с соавт.(2002), «Селен в ор­ганизме человека. Метаболизм, антиоксидантные свойства, роль в канцерогенезе»:

1. Селен регулирует антиоксидантные процессы в ЦНС;

2. Селен потенцирует мозгоспецифичные эффекты йода в процессе органогенеза в период внутриутробного развития. Креатинизм у новорожденных — следствие комбинированного дефицита селена и йода (Arbur&Beckett, 1994, 2001);

3. Выступает ингибитором апоптоза, предупреждая нейро-дегенеративное поражения мозга при БА, БП, прионовых бо­лезнях (Ronai et al., 1996);

4.Является антиишемическим и ангиогенным фактором;

5. Тормозящий фактор при аутоиммуных процессах (нев­рологические нарушения при системных заболеваниях соеди­нительной ткани, рассеянный склероз);

6. Выполняет противоопухолевые функции при карцино­мах эпителиального происхождения и при опухолях нейрог-

лиального происхождения (глиомы, нейробластомы) через реализацию апоптоза опухолевых клеток (Sundaram et al., 2000; Zhang et al., 2000);

7. Играет роль антагониста нейротоксичных металлов и мышьяка, в том числе путем реализации антиканцерогенных и антимутагенных свойств. Назначение микродоз селена эли­минирует канцерогенный и генотоксический эффекты апопто-генных металлов: кадмия, ртути, свинца и др. (Andersen &

Nielsen, 1994).

Роль селена с возрастом меняется. Если в период органо­генеза удаление гена Sec тРНК у мышей приводит к гибели эмбрионов, то крысята получающие селендефицитную диету с рождения плохо развиваются, маловесны, у них отмечается деформация скелета, катаракта. Длительный дефицит селена у взрослых крыс не вызывает подобных аномалий и ограни­чивается антиоксидантной и антистрессовой защитой (Ту-тельян с соавт. 2002).

Каждый год открываются новые селенсодержащие белки - описано более 100 селенопротеинов. Таким образом, селен проявляет уникальные биологические свойства и является эс-сенциальным МЭ при осуществлении разнообразных функ­ций, включая деятельность мозга, процессы репопуляции нейронов, нейропротекции и формирования фармакотерапев-тической реакционноспособности. Без коррекции селенового гомеостаза невозможно добиться ожидаемых терапевтических эффектов от применяемых нейротропных средств.

Много работ посвящено изучению токсичности и биологи­ческой активности соединений селена с разной валентностью элемента. Так шестивалентные формы селена (натрия селе­нит), имеют высокую биодоступность, но токсичны (при их метаболизме образуется селеноводород). Селен-цистеин и се-лен-метионин (4-х валентные соединения селена) значительно менее токсичны, при этом селен-метионин — наиболее распро­страненная форма биологического селена, входящего в состав растений, водорослей и т.д. В последние годы в отечественной промышленности выпускается биологически активная добав­ка к пище — препарат Селекор. Селекор — это 2-х валентная форма селена, ди-(3,4)-метилпиразолилселенид. При этом пи-разолоновые кольца в составе этого соединения проявляют слабую противовоспалительную активность. При метаболизмеди-(3,4)-метилпиразолилселецида в организме человека не об­разуется токсичного селен-водорода. Препараты селена явля­ются весьма перспективными в фармакотерапии заболеваний мозга. Одним из препаратов, обладающим высокой превен­тивной активностью при сосудистых поражениях мозга и на­ходящимся в настоящее время на предрегистационной стадии в Японии как средство лечения церебральной ишемии и суб-арахноидальных кровоизлияний является Эбселен (Parnham & Sies, 2000). Доклинические испытания эбселена, имити­рующего эффекты Se-глутатионпероксидазы в эксперименте на крысах проведенные Мойсеенок с соавт. (2002) показали наиболее высокую антиоксидантную активность препарата, в сравнении с селен-цистеином и селен-метионином.

Интересные данные получены при изучении роли селена при ожирении. В жировой ткани присутствует Se-зависимый фермент дейодиназа П. При дефиците селена в эксперименте у животных, содержавшихся при комнатной температуре, не возникало каких-либо патологических изменений, однако, при помещении животных в условиях холода, когда, в норме, возникает 20—30-кратная стимуляция синтеза фермента, про­исходило резкое снижение резистентности к холоду (Arthur J.R. et al., 1993). Дефицит внутриклеточного селена в жиро­вой ткани может способствовать развитию ожирения за счет торможения мобилизации жиров. Дефицит селена в эндок­ринных железах способствует эндокринопатиям и, в частно­сти, гипофизарной недостаточности (Arthur J.R. et al., 1995). Селен наряду с антиоксидантами (витамин Е, эндогенные (церулоплазмин) и экзогенные флавоноиды, катехины) бло­кирует оксидацию липопротеидных частиц (Puhl H. et al., 1993). Селен участвует в метаболизме гормонов щитовидной железы. Se-содержащий фермент йодтиронин/дейодиназа осуществляет каталитическое удаление одного атома йода с гормонов щитовидной железы, что приводит к активации Т4 и дезактивации ТЗ. Распределение Se-содержащей йодтиро-нин/дейодиназы имеет тканевую специфичность. Максималь­ная концентрация фермента отмечена в головном мозге, бу­ром жире, надпочечниках и в плаценте.

Дефицит селена приводит к нарушению функции этого фермента, что клинически проявляется гипотериозом, сниже­нием подвижности сперматозоидов, отставанием в развитии

плаценты. Дети, рожденные от матерей с дефицитом селена маловесны, отстают в развитии. Выделены селен-содержа-щие протеины Р и W. В настоящее время идентифицирована роль селено-протеина-W, дефицит которого сопровождает дегенера­тивные процессы в мышцах (Громова, Кудрин, 2001, Тутель-ян с соавт., 2002).

Опосредованное влияние на обмен селена могут оказывать различные препараты. Так этиловый эфир аповинкаминовой кислоты (препарат Кавинтон) представляющий собой синте­тическое производное алкалоида винкамина, выделенного из лекарственного растения Малый Барвинок в исследованиях Голубкиной с соавт. (2001) проявил неожиданно мощный ре-гуляторный эффект, восстанавливающий гуморальное равно­весие селена (плазма крови-эритроциты) in vitro и in vivo. В работе проведенной на пожилых больных (60—75 лет) с выра­женным церебральными проявлениями атеросклероза и по­лучавших 2-х недельный курс кавинтона внутрь в таблетках по 5 мг 3 раза в день, регистрировались значения селена в плазме и в эритроцитах, а также определялось соотношение — Эеплазмы/Эеэритроцитов. Оказалось, что соотношение -Эеплазмы/Беэритроцитов фармакологически регулируемая ве­личина. Аналогичные данные о способности кавинтона регу­лировать гуморальное равновесие селена подтверждены в ост­ром лекарственном тесте с внутривенным введением кавинто­на в дозе 5 мг (пробы брали исходно, спустя 5, 30, 60 минут после инъекции кавинтона). Таким образом, известные эф­фекты кавинтона в отношении повышения толерантности к гипоксии, интенсификации дыхания клеток, регуляции Са⁺⁺-Na⁺- каналов клетки зависят от метаболизма селена.

В экспериментальной модели на крысах масс-спектромет-рическое определение содержания цинка в головном мозге показало, что назначение 0,12 М раствора цинка сульфата (10 дневный курс) с последующим 10 дневным курсом введения церебролизина (3 цл/г) приводило к увеличению цинка в лоб­ной коре, гипоталамусе и в обонятельной луковице у крыс. Накопление цинка при последовательном курсе было значи­тельно выше, в сравнении с наблюдаемыми сдвигами в со­держании металла во всех трех областях мозга при изолиро­ванном назначении сульфата цинка. Схема последовательного назначения цинка и церебролизина может быть использована при коррекции металло-лигандных нарушений в ЦНС. На­значение церебролизина приводило к значительному накоп­лению лития в гипоталамусе, марганца в лобной коре и уме­ренному накоплению селена во всех исследованных областях мозга. Модуляция МЭ гомеостаза может выступать одним из существенных компонентов нейропротективного эффекта це­ребролизина (Громова с соавт., 2003).

Селен наряду с Сг, Мо и I относится к группе так назы­ваемых анионных элементов. Все элементы этой группы эф­фективно абсорбируются желудком и выделяются из орга­низма в основном почками.

Суточная потребность организма в селене составляет 0,00001 г; в сутки с пищей и водой поступает около 150 мкг селена. В крови содержится 1,1 мг (2,9 мкмоль/л) этого мик­роэлемента. Он может накапливаться в сетчатке глаза. С мо­чой на протяжении суток выделяется, в среднем — 50 мкг, с калом — 20 мкг, с потом — 80 мкг.

Период полуэлиминации для разных органов варьирует от 11 до 100 суток.

Суточная потребность. РСД - британская: дети до 3 ме­сяцев — 10 мкг, от 4 до 6 мес. — 13 мкг, от 7 до 12 мес. - 10 мкг, до 3 лет - 15 мкг, 4-6 лет - 20 мкг, 7-10 лет - 30 мкг, девочки 11—14 лет — 40 мкг, 15 и старше - 60 мкг, мальчики 11-14 лет - 45 мкг, 15-18 лет - 70 мкг, старше 19 - 75 мкг; женщины во время кормления грудью - 75 мкг. Предельно допустимая доза применения селена с лечебной целью - 200 мкг (Тутельян, 2002). РНП — согласно Национальному Иссле­довательскому Совету для взрослых - 100-200 мкг; ВОЗ - 50 мкг.

Таблица 64. Расчетные пределы безопасного и адекватного

Потребления Se

 

 

		Возраст, годы		Суточное потребление Se, мкг
				US NAS / NRC, 1990		ГТПА 9ППЧ
JJeTH		6 мес.		10-40		10
		бмес—1 год		20-40		15
		1—3 года		20-80		20
		4—6 лет		30-100		20
		7-10 лет		50-100		30
	11-14 лет		50-100		Мальчики — 40 Девочки — 45
Взрослые	15-18 лет		50-100		50
	19 и старше		50-100		Мужчины - 70 Женщины — 55
Беременные					65
Кормящие грудью					75
Максимально допустимый уровень потребления					200

Дефицит селена возникает не только при низком поступ­лении, но и при хронической интоксикации тяжелыми ме­таллами, при заболеваниях печени, а также при лечении фе-нилкетонурии парентеральным и полусинтетическим питани­ем. Снижение уровня селена в сыворотке крови менее 0,4 мкмоль/л способствует повышению риска развития инфаркта миокарда в семь раз и в два раза - риска развития злокачест­венных опухолей.

Дефицит Se ускоряет развитие атеросклероза, ишемиче-ской болезни сердца; существенно повышается риск возник­новения инфаркта миокарда. Отмечена взаимосвязь между дефицитом селена и частотой внезапной «колыбельной» смер­ти у детей. Выявлена зависимость между частотой возникно­вения рака и дефицитом селена в рационе питания. Самая высокая корреляция отмечается между дефицитом Se и раком желудка >простаты>толстого кишечника>молочной железы, а также раком легких и лимфомой. При дефиците селена воз­растает вероятность мужского бесплодия, т. к. селен обладает выраженным защитным действием по отношению к спермато­зоидам и обеспечивает их подвижность. Дефицит селена часто наблюдается при облучении, практически всегда имеет место при острой лучевой болезни и при развитии опухолей вслед­ствие облучения.

Пищевой дефицит селена приводит к значительному сни­жению (от 40—80%) активности Se-зависимых ферментов в многочисленных тканях эпителиального, железистого и лим-фоидного происхождения. Однако в мозге активность Se-зависимых ферментов сохраняется приоритетно и остается на относительно стабильном уровне даже в условиях глубокого дефицита селена в организме. В мозге отмечается экспрессия наиболее разнообразной популяции Se-содержащих белков. Вал и i к; Н<! играет значительную роль в продукции дофамина, N0 и продукции миелина олигодендроцитами. Селен в составе Se-содержащих белков (глутатионпероксидазы, тиоредоксин-редуктазы и др. низкомолекулярных Se-белков) сохраняется в условиях дефицита МЭ и максимально солаколизуется в ги­поталамусе и гипокампе. Очевидно, что данное явление сле­дует рассматривать как приобретенную в ходе эволюции за­щитную реакцию мозга в ответ на относительно нестабильное потребление данного элемента в потребляемой пище.

У лиц пожилого возраста отмечается умеренный дефицит селена, который имеет некоторый уровень корреляции со снижением когнитивных параметров. В России к селен-дефицитным провинциям относятся, в первую очередь, Севе­ро-Западный регионы (Карелия, Ленинградская область), Ир­кутская область, Верхнее Поволжье — Ярославская, Костром­ская и Ивановская область, а также Удмуртия и Забайкалье. Дефицит селена наблюдается в Китае, Новой Зеландии, Фин­ляндии, штате Канзас (США). Избыток селена обнаружен в Южной Дакоте (США), на Южном Урале.

С дефицитом селена связано несколько заболеваний, генетически обусловленных и приобретенных:

Кашина-Бека болезнь (уровская болезнь; деформирующий остеоартроз эндемический): остеоартроз с множественной де­формацией суставов, позвоночника и конечностей, сопровож­дающийся малым ростом, гиперлордозом поясничного отдела позвоночника, брахидактилией.

Кешана болезнь (эндемическая миокардиопатия): увели­чение размеров сердца с очаговыми некрозами; прогресси­рующая сердечная недостаточность; поражение скелетных мышц. Чаще болеют дети, а также женщины в период бере­менности. Заболевание обусловлено эндемическим дефицитом селена в географических зонах от северо-востока до юго-запада Китая; в Ярославской, Читинской, Удмуртской, За­байкальской областях.

Гланцмана-Негели болезнь (наследственная тромбасте-ния). Для этого заболевания характерны кровоизлияния в кожу — петехии; носовые кровотечения и кровоизлияния в слизистые оболочки различных органов. Количество тромбо­цитов остается нормальным, но сами они деформируются. Увеличивается время ретракции сгустка крови при остальных

нормальных показателях ее свертывания. Отмечается дефи­цит глицеро-фосфат-ДГ и глутатион-пероксидазы тромбоцитов с провокацией перекисного окисления мембран тромбоцитов в случаях неспецифического стресса.

Помимо вышеописанного, были достаточно четко опреде­лены и другие особенности поведения селена в организме и применения препаратов его содержащих:

• селен и витамин Е являются синергистами, поэтому сейчас все чаще используют их препараты для лечения боль­ных с сердечно-сосудистой патологией;

• при дефиците селена в организме развивается дистро­фия поджелудочной железы, нарушается абсорбция жиров, возникает недостаток жирорастворимых витаминов, напри­мер, витамина Е;

• у больных раком отмечается относительно низкое со­держание селена в крови;

• при дефиците селена иногда наблюдается латентное те­чение иммунодефицитного синдрома с фиброзно-кистозными мастопатиями, папилломатозом, астенией и психастенией, блокадой правой ножки пучка Гисса. Причем застойная кар-диомиопатия может быть единственным признаком заболе­вания.

• у животных при недостатке в рационе селена нарушает­ся воспроизводительная функция; при введении им селенита натрия получен антиканцерогенный эффект; эксперименталь­ные и эпидемиологические исследования показали, что смертность от лимфом, рака органов пищеварения, легких, молочных желез меньше в районах, где отмечается высокое содержание селена в почве (0,76—1,27 мкмоль/кг), в противо­положность тем, в которых концентрация селена низкая (0,25—0,63 мкмоль/кг);

---

Дата добавления: 2020-01-07; просмотров: 165; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!