Токсические проявления химического элемента и его солей.

⇐ ПредыдущаяСтр 30 из 65Следующая ⇒

Избыток алюминия провоцирует нарушения со стороны костной системы (в том числе развитие витамин D-рези-стентного рахита). Также избыток алюминия может приводить к развитию микроцитарной анемии. У пациентов с нарушением выводящей функции почек риск нейротоксичных, оетеотоксичных эффектов алюминия существенно выше.

Алюминий известен более широко как экотоксикант и пейротоксичный металл.

Избыток алюминия клинически проявляется поражением нервной системы в виде снижения памяти, способности к концентрации внимания, снижения критичности, контроля за поведением, склонностью к суициду и т.д. (энцефалопатия, в том числе болезнь Альцгеймера, деменция, инсульт).

В норме содержание алюминия в головном мозге человека составляет 5—10 мг/г живого вещества, однако в патологических ситуациях его концентрации могут превышать средний уровень в десятки раз (McLachlan et al., 1990). Накопление нлюминия в нейронах и глии старого мозга происходит интенсивнее, чем в относительно молодых нейронах. Golub et al. (2000) в эксперименте на молодых мышах получавших высокие дозы алюминия с диетой (1000 мкг А1/г в сутки) не обнаружили ни изменения длительности жизни, ни развития ней-родегенеративных заболеваний, несмотря на более высокие концентрации алюминия в мозге у животных в сравнении с контролем. Однако при назначении алюминия 24-месячным мышам линии Swiss Webster было отмечено отчетливое снижение адаптационных возможностей нервной системы.

Выведение избытка алюминия из организма длится не менее 6 мес (до 10 лет).

Наиболее часто накопление алюминия отмечается у работников авиационных, лакокрасочных, горнорудных, бумажных, текстильных производств, заводов по производству Л1, а также у людей, работающих на свалках мусорных отходов. Накоплению алюминия подвержены больные, употребляющие алюминийсодержащие препараты (антациды типа Лльмагель, Маолокс, Фосфолюгель и др.), больные получающие диализ или находящиеся на искусственном парентеральном питании. Незначительные дозы алюминия могут поступать в организм при всасывании с поверхности кожи (бу мажные полотенца, салфетки, одноразовые простыни, дезодоранты, некоторые кремы, тальк, присыпки, губная помада), а также через желудочно-кишечный тракт с пищей при использовании алюминиевой посуды (кастрюли, вилки, ложки), алюминиевой фольги, а также через легкие (воздух промышленных городов).

К продуктам с высоким содержанием алюминия относится вода «из под крана», без предварительной очистки. Пищевые красители, особенно Е-541. 554, 555, 556, 559, колбасы, дрожжи. Потенцируется всасывание алюминия при высокой температуре и при кислом рН (например, горячий чай с лимоном).

Максимальная всасываемость А1 при повышенной кислотности желудочного сока. Высокое содержание алюминия в растениях, выращенных на кислых почвах и при воздействии «кислотных дождей». Алюминий входит в состав ряда лекарственных препаратов и в некоторые гомеопатические прописи (количества указываются на этикетке).

Алюминий способствует выведению из организма Са, Р, Mg, а также потенцирует токсичность Pb, Ni, Fe, Zn, Sc.

Экспериментальные и клинические исследования.

Klatzo et al. (1968) установили, что при введении в мозг кроликов и кошек растворов солей алюминия, в их нейронах образуются «узелки» из нейрофибрилл, напоминающие се-нильные бляшки при деменции, сопровождающей БА. Агрегаты нейрофибрилл возникают в цитоплазме клеток мышиной нейробластомы при высокой концентрации алюминия в питательной среде. Алюминий накапливается в ядрах нейронов и прочно связывается с ДНК вследствие высокого аффинитета к фосфатным группам ДНК и снижения стабильности синтеза ДНК, что оказывают токсическое действие на тубулярный аппарат клеток в процессе митоза (Ganrot, 1986). В микромолярных концентрациях ионы А1³⁺ медленно и необратимо накапливаются, главным образом, в долгоживущих клетках — нейронах и клетках костной ткани, вызывают дисрегуляцию фосфоинозитолового пути метаболизма и дисбаланс лизосо-мального аппарата (Ganrot, 1986; Haug et al., 1994).

Нарушения в метаболизме алюминия, железа, скандия и др. св. зываются с патогенезом БА. При шизофрении и боцшни Альцгеймера повышено содержание Al, Mn, Sc, Si в Норковых и подкорковых областях и снижено содержание Se и Zn и мозговой ткани этих областей (Corrigan et al., 1990; Horovitz, 1993). Дисбаланс геностабилизирующих МЭ (Zn, Se) и 1'сиотоксичных (Al, Sc, Cr) обнаруживался в гиппокампе пациентов с БА (Ни et al., 1993). Очаговые изменения в на-it пилении ртути были отмечены в гипофизе и гиппокампе вольных с нейродегенеративной патологией мозга (Cornett et nl., 1998).

11ри алюминиевой энцефалопатии, связанной с гемодиа-ИИЭОМ и длительным парентеральным питанием с использованием неочищенной от алюминия водопроводной воды, было Обнаружена накопление алюминия в цитоплазме нейронов, а ми и ядре нейронов, как это происходит при БА (Grapper et al. I¹»78). Отмечено совместное накопление А1³⁺ и Fe³⁺ в неиро-iiiix при нейродегенеративных процессах. Глиальные клетки способствуют предупреждению токсического эффекта алюминии, благодаря их большей, в сравнении с нейронами резистентности к оксидативному стрессу (Oshiro et al., 2000). Помимо известных проявлений токсичности А1³⁺ (остеоартропа-тия у гемодиализных больных, диализная деменция, микро-цитарная анемия, рефрактерность к лечению эритропоэти-iiiim), алюминий может вызывать нейродегенеративное поражение головного мозга (Gomez et al., 1990).

Работами Grapper et al. (1973) показано, что после введения в мозг кошек хлорида алюминия у животных развивается прогредиентное заболевание ЦНС, характеризующееся утратой памяти на недавние события (животные не могли найти спрятанную ими пищу). В экспериментах Grapper et al (1973) кошки погибали в течение 2—3 недель от эпилептических припадков.

Болезнь Альцгеймера — неизлечимая дегенеративная болезнь мозга, которую называют сейчас одной из «болезней вена», получает в последнее десятилетие все более широкое распространение. По данным ВОЗ, у 1,5% населения земного шара старше 70 лет в 1995 г. была диагностирована БА, однако, в последнее время, наибольшее количество случаев БА зарегистрировано у лиц в возрасте от 50 до 65 лет, известен также ряд случаев заболевания БА 27—30-летних людей. По данным здравоохранения США, на БА приходится более половины всех случаев заболевания старческим слабоумием. Болезнь может вызываться различными причинами, включал мини-инсульты, депрессивные состояния, заболевания щитовидной железы, недостаточность некоторых витаминов, осФ бенно Bi2, отрицательные реакции на лекарственные прей а раты, анемию и алкоголизм. Кроме того, причиной БА, как и ряда других неврологических заболеваний, могут являтьсл так называемые «медленные вирусы» - организмы, которые могут долго находиться в состоянии покоя и лишь спустя длительное время вызывать появление симптомов болезни (вирогены и прионы). Пока вирус БА не найден, но, по мнению специалистов, вирусы, наряду с токсинами и дефектными генами, относятся к числу возможных причин развития этой болезни (Remedium, 1997).

К основным феноменам болезни Альцгеймера относятся (Ganrot, 1986) грануловакуолярная дегенерация нейронов, обусловленная апоптозом и образование парных «солнечных» филаментов вследствие превращения предшественника амилоида в нерастворимую форму Р-амилоида, с формированием сенильных бляшек.

Данный процесс в условиях нормального функционирования нейронов зависит от сериновых протеаз (кальпаин), которые подавляются цинком, а алюминий может выступать активатором данных ферментов (Yang et al., 2000).

Несмотря на обнаружение у больных болезнью Альцгеймера генетических дефектов HLA-локусов (Gm регион 14 хромосомы и 6 хромосома); связи заболевания с первичными микротубулярными дефектами и болезнью Дауна (Cook et al., 1979; Heston, 1976; 1977; 1981), обнаружение дефектов в метаболизме алюминия при данном заболевании, а также при эндемическом БАС, синдроме Паркинсона и других нейроде-генеративных заболеваниях предполагается существование взаимоотношений генома, системы трансферрина, лизосо-мальной системы процессинга трансферрина и его аналогов с одной стороны, и дефектов в элиминации А1³⁺ и других ней-ротоксичных металлов из нейронов, с другой (Ganrot, 1986). Это подтверждает интимную связь метаболизма МЭ с геномом клетки. Данные, полученные при картировании трансферрина, полученного из ликвора больных БА, показывают, что в молекуле этого гликопротеина присутствуют дефекты, нарушающие аффинитет к Fe ⁺ и его ионам- «миметикам» — Л1^:", Ga³⁺, Sc , Zr⁴⁺, Sc³⁺, Y³⁺ и другим, что приводит к нарушению внутриклеточной трансдукции, интернализации и еекнестрации этих «побочных» металлов из нейронов (Perl, 1097). Данное открытие показывает существование естественной, эволюционно выработанной трансферрин-зависимой системы защиты генома от генотоксичного действия алюминия и подобных ему металлов.

Предполагают, что нарушение генетической экспрессии трансферрина в нейронах приводит к появлению у больных гюлезнью Альцгеймера особой аномальной формы трансферрина - подтип G2, которая благодаря дефекту аффинитета, ппсыщается в большей степени А1 ⁺, а не Fe ⁺, а поскольку процессинг подобных комплексов в лизосомах нарушен, то активируется перикисное окисление липидов и свободные радикалы пробивают поры в лизосомах. Начинается процесс дегенерации и программированной смерти нейронов (Van Rens-bnrg et al., 1995). Хроматографический анализ и гибридизация с помощью методов Northern Blot генов трансферринов, полученных из различных тканевых источников у больных 1!Л показали различную структуру и избыточную экспрессию аномальной изоформы трансферрина в мозге (Joshi et al., 1994).

А1³⁺ не только провоцирует генотоксичные события вслед-етвие индукции свободнорадикального повреждения ДНК, но и активирует сериновые протеазы, обеспечивающие амилои-догенез, расстраивает различные метаболические процессы в нейронах (пентозофосфатный шунт, обмен глутатиона), обеспечивающие поддержание эндогенного пула антиоксидантов, потенциирует глутамат-индуцированное накопление внутриклеточного кальция в нейронах (Joshi et al., 1994, Matyja, 2000). Напротив, аполипротеин Е может выполнять функцию антиоксиданта при БА и наличие мутации в одной из его форм предрасполагает к развитию оксидативных повреждений нейронов (Christen 2000). Введение алюминия в культу-ральную среду для астроцитов вызывало значительное подавление глутамин-синтетазы. Таким образом, обмен глутамата в мозге для токсического действия алюминия. Алюминий также нарушает обмен различных нейромедиаторов: ацетилхолина и биогенных аминов в структурах ствола мозга, тип-покампа и коры (Struys-Ponsar et al., 2000).

В соответствии с этими данными, были проведены эпидемиологические исследования по применению десферрокса-мина (DFO) — хелатора Al³⁺, Sc³⁺ и других металлов при БА (McLachlan et al., 1991), показавшие частичную эффективность препарата. Показано, что удаление алюминия из организма больных болезнью Альцгеймера с помощью специфических хелаторов алюминия замедляет прогрессирование заболевания, однако не приводит к излечению или ремиссии. Сравнительные испытания DFO, проводившиеся в течение бо-1 лее 2 лет на 25 больных, результаты которых были опубликованы в Великобритании, показали значительное замедление прогрессирования заболевания. При этом в контрольной группе больных психическая деградация протекала в два раза быстрее, чем у лиц, получающих соответствующее лечение. DFO является природным сидерофором, продуцируемым некоторыми видами грибов, который они используют для по- ] глощения железа из окружающей среды, и эффективным хе-латирующим агентом трехвалентных металлов, способным связывать как железо, так и алюминий. Сообщалось об успешном его применении у больных, страдающих пост-диализной энцефалопатией; этот препарат около 20 лет применяется также для терапии талассемии. К недостаткам DFO относятся возможные побочные эффекты и высокая стоимость. Терапевтическое действие DFO при БА, вероятно, определяется не только хелированием алюминия, но и тем, что DFO может ингибировать образование свободных радикалов или действовать как противовоспалительное средство, замедляя, таким образом, развитие заболевания. Дальнейшей целью является разработка безопасной и эффективной формы препарата для перорального применения. Длительный прием DFO является эффективным методом лечения для тщательно отобранного контингента больных с ранней стадией заболевания.

На модели мышей, воспроизводящей болезнь Альцгеймера, было показано, что пептид YY достаточно эффективно (на 80%) снижал уровень алюминия в мозге (Berg et al., 2000);

Основной стратегией в разработке лечения болезни Альц-гемера являются высокоспецифичное хелирование алюминия (DFO и другие потенциальные хелаторы), подавление апопто-Ш1 (ингибиторы каспаз, антиоксиданты), торможение амилои-нтснеза, нормализация микроэлементного обмена в нейронах постановление антиоксидантных и геностабилизирующих IVK) (Se, Zn, Си) и элиминация прооксидантных и нейроток-сичных металлов (Al, Hg, Cd, Pb) (Громова, Кудрин, 2001).

Барий

Жизненная необходимость бария (Ва) не обнаружена (ВОЗ, 1991).

Барий синергист ацетилхолина. Депо бария обнаружено в г.ледующих тканях: пигментная оболочка глаза> костная> мышечная ткань> легкие> сердце, мозг, печень. Дефицит оария (гипобаритоз) у человека не описан.

Дата добавления: 2020-01-07; просмотров: 148; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 25 26 27 28 293031 32 33 34 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!