Порошки для ингаляций, их испытания: размер частиц, число доз в многодозовом ингаляторе.
Порошки для ингаляций содержат одну или несколько доз порошка. Для более эффективного их использования, действующие вещества могут быть в смеси с носителями. Как правило, порошки вводят с помощью порошковых ингаляторов. В системах, имеющих дозаторы, порошок используется в капсулах или в других удобных дозированных формах. В приспособлениях, содержащих резервуар для порошка, доза лекарственного средства отмеряется автоматически.
ИСПЫТАНИЯ
Однородность высвобождаемой дозы. Ингалятор используют, как описано в инструкции по применению. Аппарат для сбора дозы позволяет автоматически отмерять количество лекарственного средства. Аппарат для сбора дозы аналогичен тому, который описан для дозированных аэрозолей, находящихся под давлением. Размеры его фильтра и соединительной трубки должны соответствовать скорости потока. Если нет других указаний в частной статье, следует определить скорость потока и продолжительность с помощью собирательной трубки. Ингалятор готовят, как указано в инструкции по применению и соединяют его с аппаратом при помощи адаптера, убедившись в герметичности соединения. Лицевую сторону адаптера совмещают с лицевой поверхностью собирательной трубки. Соединяют одно отверстие манометра со шкалой давления, Р1 , а второе оставляют открытым. Включают насос, открывают клапан. С помощью контрольного клапана устанавливается давление ингалятора на уровне 4,0 кПА (40,8 см H2O). Отсоединяют ингалятор от адаптера мундштука и, не нажимая контрольный клапан, присоединяют измеритель расхода к выходному отверстию аппарата. Если скорость потока составляет более 100 л/мин, с помощью контрольного клапана регулируют этот показатель в пределах 100±5 л/мин. Замечают объемную скорость потока воздуха (тестируемая скорость потока, Q, л/мин). Замеряют продолжительность потока (Т, сек.) – время, в течение которого 4 л воздуха проходят через ингалятор. Следует проверить скорость потока. При скорости потока, Q, измеряют абсолютное давление с обеих сторон контрольного клапана (точки замера давления Р2 и Р3 представлены на рисунке 0671.-2). Если отношение Р2/Р3 ≤ 0,5 – это критическая скорость потока. При этом следует переключиться на более сильный насос и повторить измерение скорости потока. Системы предварительного диспергирования. Ингалятор готовят, как указано в инструкции по применению, и присоединяют к аппарату, используя адаптер для герметичного соединения. Пропускают воздух через ингалятор. Повторяют процедуру до тех пор, пока выделяется минимальное рекомендуемое количество лекарственного средства. Собирают содержимое и определяют количество действующего вещества. Процедуру повторяют 9 раз. Резервуар. Ингалятор готовят, как указано в инструкции по применению, и присоединяют к аппарату, используя адаптер для герметичного соединения. Пропускают воздух через ингалятор. Повторяют процедуру до тех пор, пока выделяется минимальное рекомендуемое количество лекарственного средства. Собирают содержимое и определяют количество действующего вещества. Процедуру повторяют 2 раза. Опорожняют приспособление до тех пор, пока не останется (n/2)+1 доз (n – число доз, указанных на этикетке). Собирают 4 дозы, используя описанную методику. Опорожняют приспособление до тех пор, пока не останется 3 дозы. Собирают 3 дозы, используя описанную методику. Для лекарственных средств, содержащих более одного действующего вещества, выполняют испытание на однородность высвобождаемой дозы для каждого действующего вещества. Лекарственное средство выдерживает испытание, если 9 из 10 результатов находятся в пределах от 75% до 125% среднего значения, а все результаты находятся в пределах от 65% до 135%. Если 2 или 3 результата выпадают из пределов 75% - 125%, испытание повторяют с использование двух других ингаляторов. Не более 3 их 30 значений должны выходить за пределы 75% - 125% и все значения должны быть в пределах 65%-135%. В строго регламентированных случаях границы могут быть расширены, но не должны превышать 150% и быть менее 50% среднего значения.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Размер частиц. Используют аппарат и методику, описанную в статье«Аэродинамические испытания мелких частиц» (2.9.18 – аппарат С или D).
АППАРАТ С - МНОГОСТУПЕНЧАТЫЙ ЖИДКОСТНОЙ ИМПИНДЖЕР
Многоступенчатый жидкостной импинджер состоит из сжимающих ступеней 1 (пре-сепаратор), 2, 3 и 4 и основной ступени фильтра (5) (см. Рисунки 2.9.18.-4/6). Сжимающая ступень состоит из верхней горизонтальной металлической
перегородки (В), через которую выступает входное отверстие трубки (А) со сжимающей пластинкой (D), стеклянного цилиндра (Е) с отверстием для отбора проб (F), образующего вертикальную стенку ступени, и нижней горизонтальной
металлической перегородки (G), через которую трубка (Н) соединяется со следующей ступенью. Трубка 4 ступени (U) завершает многоступенчатую конструкцию. Сжимающая пластинка (D) крепится на металлической раме (J),
которая соединена двумя проволоками (К) к втулке (L), соединенной с распылителем (С). Горизонтальная поверхность собирающей пластинки перпендикулярна оси распылителя и расположена по центру. Верхняя
|
|
|
поверхность сжимающей пластинки немного приподнята над краем металлической рамы. Выемка по периметру горизонтальной стенки предназначена для стеклянного цилиндра. Стеклянные цилиндры напротив горизонтальных стенок закрыты сальником (М) и скреплены между собой шестью болтами (N). Отверстия для отбора проб закрыты пробками, дно нижней стенки 4
ступени имеет концентрическое выпячивание с резиновым уплотнительным кольцом (Р), которое вставлено напротив края фильтра, который вставлен в специальный держатель. держатель фильтра (R) выполнен в виде резервуара с концентрическим углублением, в котором смонтирована перфорированная подпорка для фильтра (S). Держатель фильтра имеет размер, позволяющий
вставлять фильтры диаметром 76 мм. Конструкция, включающая все ступени, зафиксирована на держателе фильтра двумя защелками (Т). Правая отводная металлическая трубка входного отверстия (Рисунок 2.9.18.-7) соединена с первой ступенью импинджера. Резиновое уплотнительное кольцо распылителя обеспечивает герметичность соединения с входным отверстием. Для герметичного соединения ингалятора и входного отверстия используется
специальный мундштук адаптера. Передняя поверхность наконечника ингалятора должна совладать с передней поверхностью входного отверстия.
Вставляют низко резистентный фильтр для собирания действующего вещества на ступени 5 и собирают прибор. Присоединяют прибор к системе регулирования потока в соответствии со схемой, представленной на Рисунке 2.9.18.-8. Если нет других указаний, выполняют испытание при скорости потока, Q (±5 %), как в испытании на определение однородности дозы, пропускают через прибор 4 литра воздуха.
Соединяют измеритель потока, откалиброванный для объемного измерения выходного потока и входное отверстие, оставляя метр. Клапан регулирования расхода настраивают на постоянную скорость потока, Q (±5%), через систему. Отключают поток. Гарантируют, что критический поток контролируется в клапане регулирования потока во время проведения процедуры. Устанавливают ингалятор и при установленной испытательной скоростью потока измеряют абсолютное давление с обеих сторон контрольного клапана (давление в точках Р2 и Р3 на Рисунке. Соотношение Р3/Р2 ≤ 0,5 свидетельствует о критическом потоке. В этом случае переключаются на более мощный насос и измеряют испытательную скорость потока, если критический поток не обозначен. 20 мл растворителя, указанного в частной статье, предназначенного для растворения действующего вещества, распределяют по четырем верхним ступеням прибора и закрывают пробками. Наклоняют аппарат, чтобы смочить пробки для нейтрализации электростатического заряда. Мундштук адаптера вставляют в конец выходного отверстия. Готовят порошковый ингалятор в соответствии с инструкцией по применению. При работающем насосе и закрытом двустороннем клапане, вставляют наконечник в ингалятор через специальный мундштук адаптера. Высвобождают порошок в прибор, открывая клапан на необходимое время, Т (± 5%). Повторяют процедуру. Количество высвобождений должно быть минимальным, как правило, не более десяти. Через 5 с после последнего высвобождения отключают насос. Демонтируют ступень фильтра прибора. Аккуратно извлекают фильтр и смывают действующее вещество растворителем. Отсоединяют выходное отверстие и мундштук адаптера от прибора и смывают действующее вещество растворителем. При необходимости ополаскивают внутреннюю поверхность распылителя ступени 1 растворителем, позволяя растворителю течь в ступень. Смывают действующее вещество с внутренних стенок и помещают пластинки всех четырех верхних ступеней прибора в раствор соответствующей ступени, осторожно поворачивая аппарат. Следят, чтобы жидкость не проникала из одной ступени в другую. Используя аналитический метод, указанный в частной статье, определяют количество действующего вещества в каждом из шести собранных объемов растворителей.
Рассчитывают концентрацию мелких частиц по формуле:
АППАРАТ D
АППАРАТ D - ПРОБООТБОРНИК «АНДЕРСЕН»
«Андерсен» 1 ACFM состоит из 8 алюминиевых ступеней и фильтра. Ступени соединены уплотнительными кольцами. В конфигурациях, используемых в ингаляторах под давлением (Рисунок 2.9.18.-9), входная часть пробоотборника соединена с прямоугольным металлическим коленом (Рисунок 2.9.18.-7). Для обеспечения герметичности соединения ингалятора и входного отверстия используют специальный мундштук адаптера. Передняя поверхность наконечника
ингалятора должна совпадать с передней поверхностью входного отверстия. В конфигурациях, используемых в порошковых ингаляторах, пре-сепаратор располагается над верхней ступенью для сбора порошка, не попавшего в дыхательные пути. Он соединяется с входным отверстием (Рисунок 2.9.18.-10). Чтобы обеспечить быстрое прохождение потока через пробоотборник,
выступающий сосок, который используется для соединения пробоотборника с вакуумной системой, удлиняется, и его внутренний диаметр составляет ≥ 8 мм.
Чтобы оценить порошковый ингалятор, пробоотборник «Андерсен» не обязательно включать со скоростью 28,3 л/мин. В этом случае данные предыдущей калибровки неприменимы. Поэтому необходимо перед испытанием откалибровать прибор в данных условиях. Соединяют пробоотборник «Андерсен» с пре-сепаратором и соответствующим фильтром и проверяют герметичность системы. Для обеспечения эффективного поглощения частиц каждую пластину смазывают глицерином Р или аналогичной жидкостью с высокой степенью вязкости, не содержащей летучих растворителей. Пре-сепаратор должен быть обработан тем же способом или должен содержать 10 мл растворителя, указанного в частной статье. Соединяют прибор с системой регулирования потока как указано на схеме, представленной на Рисунке. Если нет других указаний, пропускают через прибор 4 л воздуха. При высокой скорости потока может понадобиться отсоединение нижних стеклянных ступеней. Соединяют измеритель скорости потока, отрегулированный на измерение объема, оставляя метр, с входным отверстием. Регулируют контрольный клапан таким образом, чтобы достичь постоянной скорости потока через систему, Q (± 5%). Контролируют критический поток в контрольном клапане, как описано в процедуре для ПРИБОРА С. Отключают поток воздуха. Готовят порошковый ингалятор как указано в инструкции по применению. При включенном насосе и закрытом двустороннем клапане вставляют наконечник ингалятора в адаптер. Высвобождают порошок в прибор, открыв клапан на необходимое время, Т (± 5%). Повторяют процедуру. Количество высвобождений должно быть минимальным, как правило, не более десяти. Через 5 с после последнего высвобождения отключают насос. Демонтируют аппарат. Аккуратно извлекают фильтр и смывают действующее вещество растворителем, указанным в частной статье. Удаляют пре-сепаратор, входное отверстие и мундштук адаптера от прибора и смывают действующее вещество растворителем. Смывают действующее вещество с внутренних стенок и помещают пластинки всех четырех верхних ступеней прибора в количество растворителя, указанное в частной статье. Используя аналитический метод, указанный в частной статье, определяют количество действующего вещества в каждом из девяти собранных объемов растворителей. Рассчитывают концентрацию мелких частиц по методике, приведенной ниже.
Оценка результатов
При испытании растворов рассчитывают массу действующего вещества, полученную на каждой ступени и массу действующего вещества в одном выбросе во входном отверстии, мундштуке адаптера и, если используется, в пре-сепараторе. Общая масса действующего вещества должна быть не менее 75% и не более 125% средней дозы, определенной при однородности дозирования. Если общая масса выходит за эти пределы, испытание повторяют. Начиная с фильтра, определяют кумулятивную массу на диаметр соответствующей ступени. Методом интерполяции рассчитывают массу действующего вещества менее 5 мкм. Это концентрация мелких частиц (КМЧ – Концентрация Мелких Частиц). Если необходимо строят график зависимости общей фракции действующего вещества и диаметра на разрезе (Таблицы 2.9.18.-5/6) на логарифмической бумаге. Этот график используют для определения значений средней массы аэродинамического диаметра (СМАД – Средняя Масса Аэродинамического Диаметра) и стандартного геометрического отклонения (СГО – Стандартное Геометрическое Отклонение). Для расчетов можно использовать соответствующие компьютерные программы.
Число доз в ингаляторе. Берут один ингалятор и выпускают его содержимое с определенной скоростью потока. Отмечают полученное значение. Полученное количество доз должно быть не меньше значения, указанного на этикетке (это испытание можно выполнять одновременно с определением однородности высвобожденной дозы).
Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 337; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!