Промышленное производство глазных капель. Стадии и операции технологического процесса производства глазных капель.
Технология производства глазных капель в стеклянных флаконах состоит из следующих основных стадий и операций:
подготовка производства (подготовка производственных помещений, вентиляционного воздуха, оборудования, персонала и спецодежды и др.);
подготовка первичной тары и укупорочпых средств;
приготовление раствора (B случае необходимости - стабилизация, изотонирование или введение консервантов) и его стерильная фильтрация;
наполнение флаконов и их герметизация;
термическая стерилизация флаконов с раствором;
маркировка флаконов; упаковка готовой продукции.
По данной технологии работает оборудование, которое можно закупить в Германии, Италии, Швейцарии. Ведущие зарубежные фирмы Германии (группа Бош, фирма Рота), Индии (фирмы Клейпдзайдс, Форчуп), Италии (Фармомак), России (фирмы ВИПС-Мед, НПФ Сакта) и др. производят автоматические технологические линии, обеспечивающие весь комплекс операций по подготовке стеклотары, пробок и колпачков, разливу растворов, укупорке флаконов
и дальнейшей их упаковке в групповую упаковку. Монтаж такого оборудования должен производиться в чистых помещениях определенных классов чистоты. Использование автоматических линий гарантирует высокое качество производимого продукта, стерильность,
практически полную автоматизацию процессов, минимальное участие персонала и др.
В последние годы определилось и стало стремительно развиваться направление производства глазных растворов в полимерных контейнерах. В настоящее время благодаря полимерным унаковкам появились реальные возможности выпуска ПП для одноразового применения, позволяющих еще на стадии производства изолировать ЛФ от влияния вредных факторов окружающей среды, надежно обеспечив тем самым ее стерильность и стабильность, и донести АФИ непосредственно до места применения без нарушения герметичности.
|
|
|
Пластмассовые контейнеры для глазных лекарственных средств (тюбики- или флаконы-капельницы) вырабатываются из одного или нескольких полимеров, не содержащих вредных для организма веществ, которые могли бы экстрагироваться помещенными в них жидкостями и оказывать токсическое действие.
Впервые в СССР производство глазных капель в полимерных тюбиках-канельпицах было организовано на Каунасском заводе эндокринных препаратов (Литва) в 70-х годах прошлого столетия. Это был принципиально новый подход к производству и упаковке стерильной продукции.
Тюбик-канельпица представляет собой полиэтиленовый контейнер емкостью 1,5 - 0,15 мл для упаковки, транспортировки, стерильного хранения и инстилляции водных растворов лекарств для глаз
|
|
|
(рис. 21.3). Она состоит из корпуса, герметизируемого в асентических условиях после заполнения стерильным раствором, и защитного колпачка с прокалывающим устройством.
Способ применения тюбика- или флакона-капельницы очень прост: при проворачивании защитного колпачка до упора происходит прокалывание укрепленным в колпачке штырем герметически запаянного полиэтиленового корпуса, после чего колпачок снимают
и слегка нажимают на эластичные стенки корпуса с целью выдавливания и введения капли раствора в глаз.
Корпус тюбика-капельницы или флакона изготавливается из полиэтилена высокого давления, не содержащего стабилизаторов и красителей. Защитный колпачок получают из нестабилизированного полиэтилена низкого давления или других полимерных материалов.
Полиэтилены высокого и низкого давления характеризуются оптимальным сочетанием полезных свойств и сравнительно высокой химической индифферептпостью в отношении лекарственных
веществ самого разнообразного химического строения. Полиэтилен, особенно высокого давления, отвечает многим современным требованиям, предъявляемым к упаковочным материалам, используемым в медицине. Ценным свойством полиэтилена высокого давления является надежное экранирование содержимого упаковки от возможной контаминации микроорганизмами, механическая прочность, хорошие диэлектрические свойства, легкость, безвредность.
|
|
|
В настоящее время на некоторых фармацевтических заводах используют техпологию «выдувание - наполнение - герметизация» при производстве офтальмологических препаратов в полимерной
упаковке. Оборудование для этой технологии представляет собой сложный комплекс специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластического гранулята происходит формование, наполнение и герметизация контейнеров в пределах одного автоматического комплекса.
Общая технология производства глазных растворов в полимерных тюбиках или флаконах-капельниц состоит из таких стадий и операций:
подготовка производства (подготовка производственных помещений, вентиляционного воздуха, оборудования, персонала и спецодежды);
формирование защитных колпачков;
изготовление полимерных стерильных корпусов;
приготовление раствора и его стерильная фильтрация;
наполнение корпусов и их герметизация;
маркировка корпусов (чаще методом рельефного тиснения);
|
|
|
сборка и комплектация корпусов и защитных колпачков;
упаковка готовой продукции.
Стабилизация и консервирование глазных капель, характеристика консервантов. Использование буферных растворителей в производстве глазных капель. Пролонгирование действия глазных капель метилцеллюлозой, поливиниловым спиртом, полиакриламидом и др.
Необходимым условием для производства глазных капель является стабильность, т. к. крупносерийное производство требует, чтобы сроки годности препаратов были достаточно продолжительными. Разрушение ЛВ в каплях может происходить при тепловой стерилизации и длительном или неправильном хранении.
Основными причинами нестабильности водных глазных капель являются гидролиз ЛВ, их окисление и загрязнение растворов микроорганизмами. К стабилизирующим факторам относятся: введение буферных растворов, состав и рН которых в максимальной степени обеспечивают не только стабильность ЛВ, но и проявление его максимального терапевтического эффекта; консерванты и антиоксидапты.
Соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований, а также другие вещества, устойчивые к гидролизу и окислению в кислой среде, рекомендуется в глазных каплях стабилизировать 1,9-2 % раствором борной кислоты. Борная кислота является недостаточно эффективным стабилизатором для глазных капель: раствора атропина сульфата, пилокарпина гидрохлорида, скополамипа гидробромида, дикаипа и новокаина. В связи с этим для подобных веществ была рекомендована в качестве стабилизатора комбинация растворов борной кислоты и левомицетина, обладающая консервирующим и изотонирутощим свойствами. Так, растворы пилокарпина гидрохлорида l % и атропина сульфата 1 %, приготовленные на 1,9 % растворе борной кислоты с 0,2 % раствором левомицетина, устойчивы в течение 16-24 месяцев.
В щелочной среде устойчивы сульфацил-натрий, норсульфазол и др. Их можно стабилизировать раствором гидроксида натрия, натрия гидрокарбонатом, натрия тетраборатом и буферными смесями со щелочным значением рН. Лекарственные вещества, устойчивые в нейтральной или слабощелочпой среде, стабилизируют в растворах различными буферными смесями, цитратом натрия и т.п.
Для стабилизации водных растворов легкоокисляющихся веществ в качестве антиоксидантов применяют сульфит и метабисульфит натрия и др.
Некоторые нестойкие препараты могут выпускаться в виде стерильных навесок сухого вещества во флаконах, которые растворяют в стерильпом растворителе перед применением.
Биологическая доступность глазных ЛС в значительной степени зависит от времени контакта ЛВ с тканями в предроговичной области глаза. Увеличение длительности действия АФИ позволяет уменьшить дозу и частоту приема лекарственного средства, нередко избежать побочного действия.
С целью предупреждения вымывания и продления действия ЛВ в глазных каплях предпринимались попытки увеличения вязкости растворов применением натуральных масел (стерильпое персиковое, миндальное), однако широкого распространения эти растворители
не получили. К их недостаткам относят образование жировой пленки на глазном яблоке, неполное высвобождение веществ, повышенное слезоотделение, что быстро вымывает действующие вещества. На сегодня рекомендуемая вязкость глазных капель должна быть в пределах - 15-30 мПа - с при 37 °С, а показатель преломления должен составлять 1,334- 1,338.
В последние годы для замены воды с целью продления действия глазных капель используются биорастворимые полимерные материалы синтетического происхождения - поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВС), полиакриламид и др. Широкое использование получили водные растворы метилцеллюлозы в концептрации 0,5-2 %, обладающие высокой вязкостью и коэффициентом преломления (1,336), близким к показателю воды (1,334), что имеет
существенное значение для обеспечения нормального зрения. Однако метилцеллюлоза задерживает процессы регенерации эпителия ротовицы, в некоторых случаях вызывает раздражение тканей глаза; в связи с этим наметилась тенденция к сокращению производства глазных капель с использованием метилцеллюлозы. В настоящее время на основе метилцелпюлозы выпускают глазные капли: 0,25 % растворы гидробромидов гоматропина и скополамина, 1 % раствор пилокарпина гидрохлорида и 30 % раствор сульфацил-натрия растворимого.
Для пролонгации действия глазных капель используют и другие производные целлюлозы - карбоксиметилцеплюлозу, a также ее соль натрий-КМЦ, метилоксипропилцеллюлозу, которые хорошо растворимы в воде и легко смешиваются со слезной жидкостью.
Для повышения вязкости водных глазных канель используют ПВС в концентрации 1,5 %. Он не раздражает слизистую оболочку глаза, не нарушает целостность эпителия роговицы и ускоряет эпитализацию эрозированной роговицы, а также способствует заживлению язв и ожогов роговицы. Растворы ПВС можно вводить в открытую глазную рану, он совместим с большинством лекарственных веществ и консервантов. Вязкость его растворов ниже, чем у эфиров целлюлозы, что положительпо влияет на глаз, поскольку на его поверхности образуется более тонкая пленка, которая не мешает нормальному зрению.
Применение ПВП и ПВС вызывает некоторое снижение поверхностного натяжения и обеспечивает более длительный контакт растворенных в них веществ с тканями глаза. Чтобы лекарственный раствор равномерно распределялся но роговице, его поверхностное натяжение должно быть близким 31 мН/м. Поверхностное натяжение слезной жидкости нри 32,1 °С (средняя температура роговицы) составляет 46,29 мН/м.
Использование 5-10 % растворов ПВС для получения глазных капель с антибиотиками обеспечивает не только пролонгированное действие, но и повышение скорости их проникновения в жидкую среду глаза, сохраняя активность нестабильных антибиотиков при отсутствии раздражающего действия.
Для пролонгации глазных капель с противовирусными веществами предложено применять стерильные 1 % водные растворы полиакриламида и полиглюкина. Перспективным растворителем для получения глазных капель пролонгированното действия, увеличивающим биологическую доступность препаратов, является 25 % раствор ПЭГ-400, который позволяет получать устойчивые в течение 18 месяцев растворы местных анестетиков (дикаин, повокаин и др.) после стерилизации паром под давлением в течение 8 мин.
Вероятность микробного загрязнения глазных ЛФ в значительной степени возрастает при многократном их использовании, требующем частого раскрытия упаковки и отмеривания раствора пипеткой. Уже при первом применении после открытия флакона капли обсеменяются микрофлорой. В связи с этим наряду с термической обработкой и стерилизующей фильтрацией, в их состав вводят консерванты, обладающие бактерицидным или бактериостатическим действием.
В качестве консервантов для глазных капель используют: спирты фенилэтиловый (0,3-0,5 %), бензиловый (0,9 %), нипагин (0,025-0,05 96), нипазол (0,03-0‚08 96) и их смесь (0,18 96 и 0,2 % соответственно), сорбиновую кислоту (0,05-0‚2 %), левомицетин (0,15 %), соли четвертичных аммониевых оснований - бензалкония хлорид, этопия хлорид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин (в концентрациях 0,005-0,01 96), мертиолат (0,005 96) и другие.
При изучении консервантов было установлено, что многие из них оказывают значительное раздражающее действие на глаза. Поэтому в каждом конкретном случае следует не только учитывать совместимость консерванта с ЛВ, но и возможность использования его при
том или ином патологическом процессе органа зрения.
При исключении консервантов предотвратить микробное обсеменение офтальмологических препаратов можно использованием упаковок одноразового использования.
Технология производства глазных капель практически полностью повторяет общий технологический процесс получения парентеральных растворов во флаконах.
При применении глазных ЛФ большое значение имеет показатель рН среды. Среднее значение рН слезной жидкости - 7,4. Офтальмологические средства с таким значением рН наиболее благоприятны с точки зрения переносимости. Однако относительно «комфортны» и препараты, имеющие рН от 5,8 до 9,0. Глазные лекарственные средства с иными значениями рН вызывают сильное слезотечение, чувство яокепия, рези. Для регулирования значения рН глазных канель
применяют буферные растворители (фосфатные, боратно-ацетатные, цитратно-фосфатные и др.), стремясь при этом обеспечить как терапевтический эффект, так и хорошую переносимость капель при инстилляциях.
Применение буферных растворителей наряду с увеличением химической стабильности в ряде случаев способствует повышению терапевтической активности лекарственных компонентов глазных капель, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазного яблока. Изготовление глазных капель на буферных растворителях осуществляется путем выбора такого буферного раствора, состав и рН которого в максимальной степени обеспечивают стабильность
ЛВ в лекарственной форме. Правильно подобранные растворители позволяют регулировать концентрацию водородных ионов не только с целью стабилизации растворов, но и для создания такой величины рН, при которой ЛС проявляет максимальный терапевтический эффект.
Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 1273; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!