Перспективы развития производства стерильных лекарственных форм. Пути повышения сроков годности лекарственных средств для парентерального применения.
Совершенствование лекарственных форм для инъекций
Совершенствование осуществляется по всем направлениям (в соответствии с требованиями, предъявляемыми к ним). Это внедрение приборов, аппаратов и средств малой механизации: дистилляторов, сборников воды для инъекций, мерников- смесителей и мешалок для изготовления инъекционных растворов, аппаратов для фильтрования, устройств для контроля, приспособлений для обжима колпачков на флаконах, стерилизаторов; расширение ассортимента стабилизаторов; внедрение современных методов физико-химического анализов, а также укупорки, упаковки материалов и т.д.
Значительному повышению качества инъекционных растворов, изготовляемых экстемпорально, будет способствовать создание специализированных аптек, построенных по специальным проектам и оснащенных современными аппаратами, приборами и средствами малой механизации.
Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки. Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из некачественного стекла происходит переход силиката натрия и калия из стекла в раствор. Это приводит к увеличению значения рН среды и образованию так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении рН соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминазина, эрготала, ПАСКа, викасола, витаминов, антибиотиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.
|
|
|
Стабилизация ЛС. Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией. Используют два метода стабилизации лекарств — физический и химический
Физические, химические, биологические процессы, протекающие в лекарственных средствах для инъекций. Стабильность лекарственных средств. Факторы, влияющие на стабильность лекарственных средств.
Протекающие в лекарственных средствах процессы можно условно классифицировать на:
· физические;
· химические;
· биологические.
Условность заключается в их взаимосвязи: химические превращения могут стать причиной изменения физических свойств. Физические изменения становятся причиной нежелательных химических процессов. Биологические же процессы сопровождаются как химическими, так и физическими превращениями.
К физическим процессам, протекающим преимущественно при хранении, относятся:
Ø укрупнение частиц дисперсной фазы;
Ø расслаивание;
Ø изменение консистенции;
|
|
|
Ø испарение;
Ø сублимация.
Химические процессы протекают нередко при производстве лекарственных средств (особенно при термической стерилизации). Они сопровождаются разнообразными химическими реакциями:
· гидролиз;
· омыление;
· окислительно-восстановительные процессы;
· фотохимические превращения;
· полимеризация;
· изомеризация.
Биологические процессы обусловлены жизнедеятельностью микроорганизмов. Они часто приводят к нежелательным химическим превращениям действующих веществ, иногда они приводят к изменению внешнего вида лекарственной формы.
Стабильность лекарственных средств зависит от:
o температуры хранения;
o освещенности;
o состава окружающей атмосферы;
o Способа производства;
o вспомогательных веществ;
o вида лекарственной формы (особенно ее агрегатного состояния);
o контейнеров
стабильность лекарственного средства - это способность биологически активного вещества сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного нормативно правовыми актами и технологической документацией.
Методы стабилизации лекарственных средств: физические и химические. Основной принцип стабилизации лекарственных средств. Срок годности готового лекарственного средства.
|
|
|
Основной принцип стабилизации препаратов предусматривает максимальное устранение факторов, способствующих изменению ЛВ.
Используемые в настоящее время методы стабилизации ЛС химический и физический - нередко применяются в комплексе, дополняя друг друга. Химические методы основаны на добавлении
химических веществ - стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов. Физические методы базируются на защите АФИ от неблагоприятных воздействий внешней среды, применении лекарственных и вспомогательных веществ высокой степени очистки, неводных
растворителей, обезвоживании препаратов, ампулировании в токе инертных газов, использовании современного технологического оснащения и результатов научных исследований в технологии парентеральных ЛФ и др.
Химические методы стабилизации. Стабилизация гомогенных дисперсных систем основана на подавлении процесса разложения ЛВ за счет связывания или нейтрализации тех химических соединений, которые активируют деструкцию АФИ. Такие соединения могут находиться в растворе в незначительных количествах либо переходить в раствор из материала унаковки (стекла, полимера, укупорочных средств) при его технологической обработке и хранении.
|
|
|
Одним из факторов, влияющих на стабильность многих ЛВ, является первичная упаковка, которая непосредственно контактирует с препаратом.
Влияние качества стекла упаковки на стабильность веществ. Медицинское стекло представляет собой твердый раствор, полученный в результате охлаждения расплавленной смеси силикатов, оксидов металлов и некоторых солей. В зависимости от качественного и количественного соотношения оксидов металлов в стекле различают классы и марки медицинского стекла, обладающие различной химической устойчивостью.
На поверхности стекла ампул или флаконов при контакте с водными растворами во время хранения и особенно при тепловой стерилизации в зависимости от его марки и значения рН раствора может происходить процесс выщелачивания или растворения верхнего слоя
стекла. Выщелачивание - это выход из стекла преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов, благодаря высокой подвижности ионов этих металлов по сравнению с высоким зарядом четырехвалентного иопа кремния. По этой причине иоп натрия даже
при комнатной температуре может замещаться другими ионами. При более глубоких процессах выщелачивания ионы щелочных металлов легко перемещаются из внутренних слоев стекла на место ионов, вступивших в реакцию. Выщелачивание из стекла компонентов и их
гидролиз ведут к увеличению или уменьшению величины рН раствора. Это приводит к изменениям свойств ПВ, в основе которых лежат различные химические процессы: гидролиз, окисление, восстановление, омыление, декарбоксилирование, изомеризация и др.
Оптимальная концентрация водородных ионов в парентеральных растворах является существенным стабилизирующим фактором. Она достигается путем добавления стабилизаторов, предусмотренных НД, а также использованием комплекса технологических приемов в процессе приготовления парентеральных растворов.
Стабилизаторы могут замедлять или ускорять нежелательные химические реакции, создавать определенные значения рН растворов, повышать растворимость ЛВ или удерживать последние во взвешенпом состоянии. Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от природы АФИ.
Среди требований, предъявляемых к стабилизаторам, можно отметить: терапевтическую индифферентность, хорошую растворимость в растворителе, эффективность в применяемых концентрациях, химическую чистоту, доступность.
Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов, проходящих в растворах, лекарственные вещества, требующие стабилизации,можно условно разделить на три группы:
l. Растворы солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами.
2. Растворы солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами.
3. растворы легкооксляющихся веществ.
Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот. К этой группе относятся растворы солей алкалоидов азотистых и синтетических азотистых оснований (Alc), которые занимают значительное место в ассортименте инъекционных растворов. В зависимости от силы основания растворы имеют нейтральную или слабокислую реакцию. Последняя объясняется гидролизом соли, сопровождающимся образованием слабодиссоциированного основания и сильнодиссоциируемой кислоты, т.е. образующимися ионами гидроксония он;. Это явление усиливается при тепловой стерилизации.
Прибавление избытков ионов OH; (т.е. свободной кислоты) понижает степень диссоциации воды и подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:
Alc * НСl + Н2О -› Alc+ + OH- + Cl
HCI + H Н2О -› OH- + СГ
Уменьшение концентрации ионов OH; B растворе, вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации увеличивает степень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачивания стекла, вызывает усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.
В растворах солей очень слабых оснований, малорастворимых в воде, незначительное повышение рН приводит к образованию осадка. Это наблюдается в растворах сгрихнина нитрата, нанаверина
гидрохлорида, дибазола и др. При значительных увеличениях рН раствора (сильно щелочное стекло) иногда наблюдается выделение сильных свободных оснований, например, новокаина.
Если основания алкалоидов являются сильными или хорошо растворимыми в воде, то при повышении рН выделение осадка не происходит (основания - эфедрина, кодеипа, пилокарнина). Иногда свободное основание не выпадает в осадок, т.к. снособно реагировать со щелочью с образованием растворимых продуктов (морфин, аноморфин, адреналин). Кроме того, в слабощелочной среде данные растворы нодвергаются окислению с изменением окраски
(раствор морфина желтеет, аноморфина - зеленеет, адреналина розовеет).
Если алкалоид или синтетическое азотистое основание имеют сложноэфирные или лактонные группировки (атропин, сконоламин, новокаин, дикаин), то нри нагревании слабощелочных или
нейтральных растворов происходит омыление сложного эфира или лактона, сопровождающееся изменением фармакологического действия. Так, после стерилизации растворов новокаина появляется свободная нарааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. При уменьшении рН до 8 количество разложившегося новокаина в растворе увеличивается до 11 %. В литературе отмечаются сообщения о наличии анилина в растворах
новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием нараамипобепзойной кислоты. Применение новокаина с примесью анилина вызывает повышенную болезненность. Аналогичные процессы образования анилиновых производных отмечены также для дикаина.
Вышеуказанные изменения вызывают необходимость стабилизации растворов многих алкалоидов и азотсодержащих оснований. Большинство из них стабилизируют добавлением 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной, которая нейтрализует щелочь, выделяемую стеклом, и смещает рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, нренятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных и альдегидных грунн. Количество кислоты,
необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств ЛВ. Наиболее часго добавляют 10 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной на 1 литр стабилизируемого раствора, что соответствует образованию 0,001 моль/л раствора кислоты (рН 3-4). Это количество 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной рекомендовано для атропина сульфата, стрихнина нитрата, аноморфина гидрохлорида, кокаина гидрохлорида, дибазола, дикаина и др.
Для нолучения устойчивого раствора новокаина гидрохлорида для инъекций с концентрацией 0,5-2,0 % необходимо добавление 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной до рН 3,8-4‚5‚
что соответствует 3,4-9,0 мл 0,1 моль/л раствора кислоты на 1 литр раствора. Для приготовления стабильного раствора новокаина (1-2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида следует до-
бавить 5 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной на 1 литр.
Для стабилизации растворов веществ со сложной эфирной груннировкой (атронин, новокаин и др.) нредложено уменьшение количества 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной до 3-4 мл на 1 литр раствора. Это связано с тем, что нодкисление растворов местных анестетиков нриводит к уменьшению их фармакологической активности. При снижении рН растворов от 5 до 3,2 активность новокаина надает в 8 раз.
1-5 % растворы морфина гидрохлорида стабилизируют добавлением 10-20 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной на 1 литр. Как указывалось выше, морфина гидрохлорид и другие
алкалоиды с содержанием фенольных гидроксидов при нагревании, особенно в слабощелочной среде, окисляются. Поэтому для нолучения устойчивых растворов необходимо добавление антиокислителей (антиоксидантов), т.е. веществ, нренятствующих окислению. Добавлением антиоксидантов стабилизируют растворы адреналина гидротартрата и гидрохлорида, норадреналина гидротартрата, этилморфина гидрохлорида.
Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных оснований. В водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Гидролитические нроцессы усиливаются в кислой среде, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида. Для нодавления реакции гидролиза добавляют 0,1 моль/л расгвор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.
Приготовление раствора натрия нитрита проводят с добавлением 2 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида на 1 литр (рН 7,5-8‚2). Более устойчивы растворы натрия тиосульфата, натрия кофеин-бензоата и теофиллина. Раствор натрия тиосульфата имеет среду, близкую к нейтральной, и нри незначительном понижении рН разлагается с выделением серы:
Стабильные растворы нолучают путем добавления 20,0 г натрия гидрокарбоната на l литр (рН 7,8-8,4). При изготовлении растворов натрия кофеин-бензоата следует добавлять 4 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида на 1 литр (рН 6,8-8,6).
Эуфиллин, являясь комплексной солью очень слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин), легко разлагается в кислой среде; добавление сильной щелочи к раствору эуфиллина также нриводит к разложению соли. Для получения стойкого раствора иснользуегся эуфиллин сорта «для инъекций» с новышенным содержанием зтилендиамина (18-22 % вместо 14-18 %). Вода для инъекций должна быть освобождена от углерода диоксида нутем ки-
нячения.
При необходимости онтимальное значение рН расгвора ноддерживают нри номощи буферных растворов, однако нрименение их ограничено, т.к. многие из них реагируют с лекарственными веществами в растворе. Буферами и буферными растворами называются растворы, способные сохранять ночти постоянное значение рН при добавлении к ним кислоты или щелочи в незначительных количествах.
Влияние новерхностно-активных веществ на кинетику химических реакций. Изменение рН среды - не единственный снособ защиты лекарственных веществ от гидролиза. В носледнее
время ноявились работы но изучению влияния ПАВ на кинетику химических реакций. Показано, что неионогенные и анионоактивные ПАВ тормозят, а катионоактивные ПАВ ускоряют нроцесс
гидролиза целого ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ уменьшение или увеличение скорости реакции обусловлено образованием мицеллоассоциатов молекул ПАВ.
Мицеллы ПАВ имеют большие коллоидные размеры и обладают большей объемной емкостью. В нустоты мицелл нод влиянием сил межмолекулярного нритяжения могут нроникать относительно
небольшие молекулы ЛВ. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают вглубь мицеллы. Гидрофильная молекула занимает ноложение между отдельными молекулами мицеллы. Гидрофильная молекула ЛВ присоединяется к внешней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают большей устойчивостью, чем АФИ. В связи с этим используют ПАВ для подавления гидролиза ЛВ, например, анестетиков, антибиотиков и др. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов требует тщательного изучения при введении их в состав инъекционного раствора.
За рубежом стабильные растворы теофиллина для инъекций нолучают путем добавления амипопропилепгликоля или диметиламинонропилентликоля (0,75-1‚5 г на 1 r теофиллина). Высокомолеку-лярпые соединения также используют для стабилизации натриевых солей барбитуровой кислоты. Для стабилизации фенобарбитала натриевой соли, этаминал-натрия применяют нолиэтиленгликоль, растворы барбамила предлагают стабилизировать добавлением 5 % твина-80
Используются и другие пути, позволяющие поддерживать рН в растворе без заметных колебаний. Так как амнульное стекло вызывает изменение рН растворов, то с целью повышения химической
стойкости ампул используют силиконовые покрытия внутренней новерхности ампул или замещают стекло полимерами.
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. Присутствие кислорода, находящегося B растворенном состоянии и в газовом нрострапстве над раствором B ампуле, является одной из основных нричип окисления АФИ в растворах.
Окислепию подвергаются многие ЛВ: производные ароматических аминов и фенотиазипа, алкалоиды и азотистые соединения с фенольными оксигрупнами и аминогруннами, ряд витаминов, а также другие соединения с подвижным атомом водорода. В процессе окисления образуются неактивные, а иногда и ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния, концетрации веществ в растворе, материала первичной упаковки и т.д.
Весьма важным фактором, влияющим как на скорость окисления, так и на процессы гидролиза, является концентрация водородных ионов, которая может изменяться под влиянием различных марок ампульпого стекла. Установлено, что нейтральность стекла в основном обусловливается содержанием борного ангидрида, процентное содержание которого в ампульном стекле марки 1103 значительно меньше, чем в немецком, американском, чешском. А поскольку изменения рН раствора в ампулах стекла НС-З, УСН-1 наименьшие по сравнению с другими марками стекла (НС-1, НС-2, АБ-1), то для получепия стабильных растворов с легкоокисляющимися веществами
целесообразно использовать ампулы 1 класса.
Характеристика глазных лекарственных средств: глазные капли, вставки, примочки.Требования стабильности, отсутствия посторонних механических примесей, значения рН, комфортности и др. к глазным каплям и примочкам.
Глазные лекарственные средства - стерильные жидкие, мягкие или твердые лекарственные средства, предназначенные для нанесения на глазное яблоко и/или конъюнктиву или для введения в конъюнктивальный мешок.
Глазные лекарственные средства можно классифицировать как (ГФ РБ):
- глазные капли;
- глазные примочки;
- порошки для приготовления глазных капель и примочек;
- глазные мягкие лекарственные средства;
- глазные вставки
Глазные капли - стерильные водные или масляные растворы или суспензии, содержащие одно или более действующих веществ и предназначенные для инстилляции в глаз.
Глазные примочки - стерильные водные растворы, предназначенные для смачивания и промывания глаз, а также для пропитывания материалов, накладываемых на глаза.
Порошки для приготовления глазных капель и примочек - сухое стерильное лекарственное средство, которое перед применением растворяют или суспендируют в предписанной стерильной жидкости.
Глазные мягкие лекарственные средства - однородные, стерильные мази, кремы или гели, предназначенные для нанесения на конъюнктиву. Они содержат одно или более действующих веществ, растворенных или диспергированных в подходящей основе.
Глазные вставки - стерильные твердые или мягкие лекарственные средства соответствующего размера и формы, предназначенные для введения в конъюнктивальный мешок для создания окулярного эффекта.
Также к глазным ЛФ относятся:
Офтальмологические инъекции и ретробульбарные инъекции за глазное яблоко
Мази для век
Жидкости для обработки контактных линз
Таблетки
Присыпки
Карандаши глазные
Растворителями служат: водя для инъекций и стерильные жирные масла.
При многих заболеваниях глаз изменяется проницаемость мембран и часто в слезной жидкости снижается количество лизоцима, что уменьшает защищенность от м/о, поэтому наряду с общими требованиями к ним предъявляются повышенные требования в области стерильности, стабильности, изотоничности, отсутствия механических включений, отсутствия раздражительного действия, точности дозирования. Производство глазных ЛФ осуществляется так же как и ЛФ для инъекций. Наиболее ответственные операции: приготовления раствора, наполнения флаконов и их укупорка, производящиеся в помещениях класса чистоты А в ламинарном потоке стерильного воздуха на автоматических или полуавтоматических линиях при минимальном контакте с окружающим воздухом. Особенно это относится к асептически изготавливаемым ЛС не подвергающиеся стерилизации.
Основные требования, которым должны соответствовать глазные капли:
Стерильность – достигается такими же методами, что и для РДИ. Приготовление в асептических условия с использованием стерилизации. Для ЛВ устойчивым к температурному воздействию применяется термическая стерилизация: без добавления стабилизаторов или с добавление. Для термолабильных веществ используются микропористые стерильные фильтры. Капли могут загрязняться в процессе использования, поэтому к ним добавляют консерванты, которые препятствуют росту и размножению м/о и способствуют сохранению стерильности в течение всего времени применения.
Консерванты:
o хлор-бутанол гидрат - 0,5%
o левомицетин - 0,2% в сочетании с борной кислотой - 2%
o спирт бензиловый (0,9 %)
o кислота сорбиновая (0,05—0,2 %)
Химическая стабильность – основные способы стабилизации:
o регулирование значений рН (буферные растворы, чаще применяется борная кислота 1,9-2%)
o введение в состав раствора, содержащего легкоокисляющиеся вещества, антиоксидантов (трилон Б, сульфит натрия)
Достаточно длительная терапевтическая активность (пролонгирование действия) – глазные капли смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, тем самым создавая условия для инфицирования. Для пролонгации используют:
o Вязкие растворители (масла)
o Более эффективные синтетические гидрофильные ВМС (метилцеллюлоза, натриевая соль КМЦ)
Комфортность (изотоничность, оптимальное значение рН) – дискомфорт обусловлен несоответствием осмотического давления и значением рН глазных капель таковым слезной жидкости. Осмотическое давление должно быть такое же как плазма крови и как изотоничный раствор хлорида натрия (рН=4,5-9,0; оптимально=7,4)
Отсутствие механических включений – достигается фильтрованием через фильтры с одновременной стерилизацией. Поскольку при фильтрации происходят большие потери, а это отражается на точности концентрации веществ, то прибегают к использованию концентрированных растворов. ВВ, которые вводятся не должны отрицательно влиять на основное терапевтическое действие, отрицательно влиять на глаза, должны быть совместимы с другими ЛВ.
Если глазные капли представляют собой растворы – должны быть практически прозрачными и свободными от частиц, если в виде суспензии – могут образовывать осадок, который быстро ресуспендируется при взбалтывании образуя суспензию, которая должна обеспечить необходимую дозу при введении. Глазные капли для хирургических процедур не должны содержать антимикробных консервантов.
Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 820; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!