ФункЦионирование моноаминергических систем при моДелировании эпилептиформной активности
Поздеев В.К.
НИИ гриппа,
Санкт-Петербург
Цель исследования. Выяснение особенностей функционирования моноаминергиче-ских систем ЦНС при моделировании эпилептиформной активности посредством элек-трической и химической (дифенилгидантоиновой) киндлинг-моделей (kindling models).
Материалы и методы. В ткани мозга белых крыс-самцов определялось содержа-ние катехоламинов и их метаболитов флуориметрическим методом (n=36, Me, нмоль/г, значимость различий относительно контроля по V-критерию Манна-Уитни, p<0,01), свободных аминокислот методом ионообменной хроматографии (n=4, M±m, мкмоль/г, p<0.05, t-тест Стьюдента относительно контроля). Электрические стимуляции (ЭС) про-изводились через корнеальные электроды монофазным импульсным током, длительно-стью импульса 0.2 мс, 60 Гц, 30 В, 20мА, дважды в день в течение трех недель. В конце третьей недели сразу после очередной стимуляции у животных начинались тонико-кло-нические судороги. Дифенилгидантоин (ДФГ, Parke Davis, USA) вводился внутрибрю-шинно в повышенной дозе (75мг/кг) дважды в сутки в течение трех дней. В результате у большинства животных развивалась атаксия, тонико-клонические судороги.
Результаты исследования. Электрическая модель–наиболее массивные измененияуровней функционирования медиаторных систем проявились в стриатуме: относительно контроля снижены: концентрация норадреналина (НА, 0.59нмоль/г, контроль – 0.75) на 21%
|
|
|
и гомованилиновой кислоты (ГВК, 3.9нмоль/г, контроль- 4.9) на 20%, на фоне повышения на 118% уровня γ-аминомасляной кислоты (ГАМК, 3.2±0.8мкмоль/г, контроль -1.4±0.4), на 71% Глу (3.6±0.2мкмоль/г, контроль - 2.1±0.4) и на 175% таурина (Тау, 4.4 ±1.1мкмоль/г, кон-троль - 1.6±0.1). В гиппокампе уровень НА также снижен на 18% (2.8нмоль/г, контроль – 3.4)
и дофамина (ДА) на 44% (0.34нмоль/г, контроль – 0.61). В среднем мозге повышен уровень ГАМК на 80% (4.5±0.5мкмоль/г, контроль 2.5±0.2) и Тау на на 50% (2.1±0.1мкмоль/г; кон-троль - 1.4±0.2). Уровни серотонина (5-ОT , в среднем мозге 2.2-2.4 нмоль/г; в гиппокампе 1.5-1.3) и 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК, в среднем мозге 9.3-10.2 нмоль/г; в гиппокампе 7.5-7.6) в этих структурах мозга остались в пределах контрольных величин.
152
Дифенилгидантоиновая модель – в ткани целого мозга повышены концентрации: на
20% Глу (8.15±0.16 мкмоль/г, контроль - 6.74±0.02), Гли на 45% (1.42±0.09 мкмоль /г, кон-троль – 0.98±0,11) и Сер на108% (1.45±0.16 мкмоль/г, контроль – 0.68±0,05), на 16% ГАМК (2.37±0.08 мкмоль/г, контроль – 2.05±0,06). Снижен уровень Тау на 50% (1.22±0.1мкмоль /г, контроль – 2.42±0,1). Уровень 5-ОТ повышен на 29% (1.53±0.07нмоль/г, контроль – 1.19±0,05), 5-ОИУК на 51% (2.45±0.27нмоль/г, контроль – 1.62±0,08). Уровни НА и ДА не изменились в ходе эксперимента: НА - 2.18±0.24нмоль/г, контроль – 2.31±0,03; ДА - 7.02±0.24нмоль/г, контроль – 7.1±0,14.
|
|
|
Обсуждение . Наиболее адекватными для изучения эпилептогенеза являютсякиндлинг-модели – электрические или химические, когда пароксизмальная актив-ность мозга формируется с помощью повторных возбуждающих стимулов [Morimoto K. et al, 2004]. Содержание медиаторов, продуктов их инактивации в структурах го-ловного мозга определяется взаимным влиянием медиаторных систем посредством их проекционных связей, активности и специфики пре-, постсинаптических рецепторов. Воздействие на любое структурное и метаболическое звено приводит к перестройке всех систем мозга. В частности, состояние моноаминергических систем определяется влиянием нейромодуляторов (Тау, Гли, D -Сер), глутамат-, и ГАМК- ергической меди-ации. Моноамины могут высвобождаться в коре головного мозга из несинаптических расширений аксонов и, диффузно распространяясь по коре головного мозга , оказы-вать модулирующее влияние на большое количество рецепторов. (Descarries L. et al., 1977). 5-ОT регулирует процессы развития нейронов и глии, синаптогенез, созревание префронтального кортекса, некоторых отделов лимбической системы, затем в каче-стве нейротрансмиттера принимает участие в формировании эмоций, памяти, обуче-ния [Sodhi M.S., 2004]; ДА стимулирует внимание, память , положительные эмоции; НA контролирует внимание, запоминание, мотивированное поведение, двигательную активность, эмоции, мышление [Кулинский В. И., Колесниченко Л.С., 2002; Liu X., 2013]. Дофаминергическая система модулирует эпилептиформную активность: через D1-рецептор осуществяется эпилептогенное действие дофамина, а через D2-рецептор
|
|
|
– противосудорожное. Физиологический эффект определяется балансом активности метаболических цепей (death/survival cascades) на уровне внутриклеточных сигналь-ных систем [Bozzi Y., Borrelli E., 2013]. Посредством активации D2-рецепторов дофа-мин предупреждает пароксизмальную активность и апоптоз нейронов гиппокампа, возникающие под влиянием глутаматной экcайтотоксичности, контролирует парок-сизмальную активность лимбических структур. Селективные агонисты D2-рецепторов (бромокриптин, перголид), используемые при терапии паркинсонизма, проявляют противосудорожное свойство [Bozzi Y. et al, 2000]. 5-ОT и активирование его рецеп-торов оказывают существенное влияние на эпилептогенез: гиперполяризация глута-матергических нейронов посредством активации 5-HT1А-рецепторов; деполяризация ГАМК-ергических нейронов через 5-HT2С-рецепторы; ингибирование 5-HT3 и 5-HT7-рецепторов антагонистами снижают пароксизмальную активность в ряде структур головного мозга. Истощение (снижение уровня) 5-ОТ в структурах головного мозга провоцирует конвульсии. Ряд противосудорожных препаратов повышают концен-трацию эндогенного экстрацеллюлярного 5-ОT [Bagdy G. et al, 2007]. Блокирование 5-HT1А-рецепторов снижает порог судорожной готовности мозга [Sarnyai Z. et al, 2000]. Антидепрессант флуоксетин - селективный ингибитор обратного захвата 5-ОT - по-
|
|
|
153
вышает противосудорожное действие фенитоина, карбамазепина, вальпроата, фено-барбитала [Borowicz K.K. et al, 2006], кратковременно в минимальных дозах может быть использован в клинической практике при лечении эпилепсии [Watanabe K. et al, 2000]. Часто депрессии и суициды предшествуют эпилепсии при атрофии гиппокам-па и amygdale (теменно-долевая эпилепсия) и лобной доли (лобно-долевая эпилепсия) на фоне сверхактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и подъема уровня кортикостерона в крови, дефицита серотонин- и норадренергической медиа-ции [Kanner A.M., 2009], снижения активности 5-HT1А-рецепторов [Sargent P.A.et al, 2000]. НА модулирует пароксизмальную активность мозга. Интенсивно обсуждаются его про- и антиконвульсантное свойство. С помощью технологии удаления опреде-ленного гена (gene knockout studies) установлен эпилептогенный эффект при блоки-ровании НА-синтеза (удаляется ген DA-β-гидроксилазы, уровень НА в ткани мозга резко снижается). Противосудорожное действие проявляется при блокировании гена НA-транспортера (в синапсах увеличивается уровень НA) [Kaminski R. et al, 2005]. В то же время , снижается порог судорожной готовности мозга при заболеваниях, сопро-вождаемых активацией высвобождения и синтеза НA при гипертензии, маниакально-депрессивном психозе в период мании, феохромоцитоме. Истощение НА в структурах головного мозга провоцирует пароксизмальную активность [Georgi F.S. et al, 2004].
Выводы. В обеих моделях активирована глутаматергическая система(эпилепто-генное действие) - и ГАМК-ергическая (противосудорожное действие).
и ДФГ-модели существенно повышены уровни аминокислот-нейромодуляторов – Гли, Сер(D-Ser), активирующих NMDA-глутаматный рецептор (и эпилептогенез) и рез-ко снижен уровень Тау, ингибирующего этот рецептор, концентрации 5-ОТ и 5-ОИУК повышены (противосудорожное действие), НА и ДА в пределах контроля (компенсиро-ванное состояние этих систем).
и электрической модели уровень Тау повышен в стриатуме и среднем мозге (проти-восудорожное действие), уровни НА, ДА, ГВК снижены, в стриатуме и гиппокампе (ис-тощение НА и ГАМК-ингибирование дофаминергической системы). Во всех структурах уровни 5-ОТ и 5-ОИУК в пределах контроля (компенсированное состояние серотони-нергической системы).
Интегральный эффект сложного и разнонаправленного взаимодействия (патоген-ного и компенсаторного характера) медиаторных систем и нейромодуляторов в резуль-тате киндлинг-моделирования – это тонико-клонические судороги.
Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 149; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!