Генные заболевания. Классификация. Диагностика.
Генные болезни встречаются чаще, чем хромосомные.
Моногенные болезни могут иметь тип наследования:
·Аутосомно – доминантный – встречается в каждом поколении родословной и распределяется между больными и здоровыми часто составляет 50:50, но вероятность может быть 100,75%. Клинические проявления могут проявится не сразу после рождения, а спустя много лет.
·Аутосомно – рецессивный – правильному анализу способствуют указания на родственный брак (двоюродный брат и сестра). Разработана и рекомендована к практическому применению следующая классификация:
1. Наследственные нарушения обмена аминокислот (фенилкетонурия – у новорожденных детей берется кровь, на фильтрованной бумаге посылают в лабораторию, где с помощью хроматографического метода определяют содержание фенилаламинина, реже используется проба Феллинга: к 2-5мл свежей мочи ребенка добавляют 10 и др.);
2. Наследственные нарушения обмена углеводов (гликогенная болезнь – первый тип гликогеноза – гепаторентальный или болезнь Гирке, в период новорожденности основными симптомами являются гипогликемические судороги и гипатомегалия. Задержка роста начинает отмечаться с 1-го года жизни. Характерен внешний вид больных: большая голова, «кукольное лицо», короткая шея, вывступающий живот, диагноз подтверждают после исследования биопсийного материала печени, второй тип или болезнь Помпе, самый неблагоприятный. Его называют генерализованным, так как накопление гликогена происходит не только в печени, но и в скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке, надпочечниках, стенках сосудов, нейронах. Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. Определяют активность специфических ферментов в амниотической жидкости и ее клетках (определение кислой а-1,4-глюкозидазы);
|
|
|
галактоземия - накопление в крови галактозы и проявляется отставанием в физическом и умственном развитии, тяжелым поражением печени, нервной системы, глаз и др.органов. Диагностика: исследование в эритроцитах ферментов галактоза-1- фосфата и галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы, галактозы в крови и моче);
3. Наследственные нарушения обмена липидов (болезни Ниманна – Пика- накопление сфингомиелина в мозге, печени, ретикуло-эндотелиальной системе. Диагностика - на глазном дне у 20-30% детей отмечается пятно вишневого цвета, в анализах крови- анемия, тромбоцитопения, вакуолизированные лимфоциты, увеличение холестерина, лецитина, сфингомиелина;
болезнь Гоше – в клетках нервной, ретикулоэндотелиальной системы накапливаются цереброзиды. Детский тип проявляется в первые месяцы жизни задержкой умственного и физического развития, увеличением живота, печени и селезенки, развитием дыхательной недостаточности (инфильтрация легких клетками Гоше), гипертонией мышц, наблюдаются судороги и ребенок погибает на первом году жизни.и др.);
|
|
|
4. Наследственные нарушения обмена стероидов (адреногенитальный синдром – развивается в результате наследственного дефекта фермента 21-гидроксилазы , приводящего к нарушению биосинтеза гормонов коры надпочечников.
Солътеряющая форма развивается в первые недели жизни. Проявляется отказом ребенка от груди, рвотой, а иногда и учащением стула, что способствует значительному обезвоживанию организма. При этом у ребенка могут развиться коллаптоидное состояние, судороги, нарушение сердечной деятельности, что приводит к летальному исходу.
Лабораторное исследование сыворотки крови выявляет гипонатриемию. Типохлоремию и гиперкалиемию. У новорожденных девочек отмечается различная степень маскулинизации от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки. Внутренние половые органы таких больных сформированы правильно, кариотип – 46XX. Отмечается гиперпигментация окодатсковой и генитальной областей. У мальчиков основным клиническим симптомом является преждевременное половое развитие, закрытие зон роста эпифизов, в связи с чем больные имеют низкий рост. Во всех случаях отмечается повышение в моче уровня 17-кетостероидов.
|
|
|
Вирильная форма АГС развивается вследствие избыточного образования андрогенов при недостатке гидрокортизона. Значительное увеличение клитора, полового члена, оволосение по мужскому типу характеризуют эту форму АГС, которая может наблюдаться у детей младшего и дошкольного возраста. Истинное половое развитие задерживается, так как андрогенные гормоны тормозят секрецию гонадотропина гипофизом и половые железы не развиваются.
Гипертоническая форма имеет такую же клиническую картину, как и вирильная, но сопровождается увеличением артериального давления, гипертрофией левого желудочка, что ведет в последующем к изменению в сосудах, поражению почек. Лабораторные исследования выявляют повышение экскреции с мочой 17-оксикортикостероидов и 17-гидроксикортикостероидов, снижение в крови кортизола и альдостерона.. );
5. Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов (синдром Леша – Найяна Наследственные дефекты обмена пуринов и пиримидинов рассмотрим на примере синдрома Леша-Найхана.
|
|
|
Синдром Леша-Найхана обусловлен недостаточностью фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который катализирует присоединение свободных пуриновых оснований (гуанина и гипоксантина) к нуклеотидам. Синдром встречается редко (1: 300 000 рождений); тип наследования - Х-сцепленный рецессивный. Локализация гена - Xq26-q27.
При недостаточности фермента ГФРТ конечным продуктом превращения пуриновых оснований является мочевая кислота. В первые месяцы жизни отмечаются задержка развития двигательных навыков, а также экстрапирамидные хореоатетоидные движения, гиперрефлексия, клонус стоп и спастичность конечностей. Болезнь сопровождается олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей, несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах. и др.);
6. Наследственные нарушения обмена соединительной ткани (мукополисахаридозы Соединительная ткань выполняет в организме опорную, трофическую и защитную функции, обеспечивает постоянство внутренней среды живого организма. Выделяют три компонента соединительной- ткани: а) клеточные элементы, б) коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна, в) аморфное основное вещество.
Болезнь Марфана. Это наследственное заболевание, характеризующееся 2-системным поражением соединительной ткани.. Для больных типичны высокий рост, длинные (паукообразные) пальцы, воронкообразная или килевидная грудная клетка, плоскостопие Нередко встречаются бедренные и паховые грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная гипотония. При обследовании выявляются врожденные пороки сердца, а с возрастом развивается расслаивающаяся аневризма аорты. Зрение у таких больных снижено, при осмотре выявляется миопия, отслойка сетчатки, подвывих хрусталика, катаракта, косоглазие. В моче определяется повышенное количество мукополисахаридов и их составных частей, которые играют важную роль в формировании коллагена и эластических волокон.
Мукополисахаридозы. Гаргоилизм. Для заболеваний этой группы общим является нарушение метаболизма кислых гликозаминогликанов. Это приводит к тому, что патологические продукты обмена откладываются в соединительной ткани, а также в печени, селезенке, роговице, клетках центральной нервной системы., синдром Марфана и др.);
7. Наследственные нарушения гемма- и порфирина (гемоглобинопатии - Биосинтез порфиринов является одним из универсальных биологических процессов, так как порфирины в виде комплексов с металлами (металлопорфирины) составляют основу гемоглобина и миоглобина, а также жизненно важных энергетических ферментов (цитохромы В и С, цитохромоксидаза, каталаза, пероксидаза). Порфирины способны нейтрализовать токсичные для клетки эндо- и экзогенных веществ и играют важную роль в сохранении гомеостаза. Название этой группы веществ связано с их свойством - темно-красной окраской в кристаллическом виде (porphyros -- пурпурный).
Синтез порфиринов происходит в эритробластах костного мозга, митохондриальном аппарате печени и почек, в клетках центральной нервной системы. Основная часть порфиринов идет на синтез гема, который представляет сложный энзиматический процесс, каждый этап которого регулируется определенным ключевым ферментом.
Участвующие в синтезе гема ферменты можно разделить на три группы. Первая группа связана с синтезом АЛК в янтарно-глициновом цикле. Ключевой фермент - синтетаза АЛК, коферментом этой реакции служит пиридоксальфосфат, производное витамина В6. Вторая группа ферментов осуществляет превращение АЛК в ПБГ. Ключевой фермент -- дегидратаза АЛК. Третья группа ферментов связана с заключительным этапом синтеза гема. Ключевые ферменты - декарбоксилаза и гемсинтетаза.
Ряд ферментов, регулирующих процесс биосинтеза гема, содержит
- сульфгидрильные (SH),
- карбоксильные (СООН) и
- аминные (NH2) группы.
8. Наследственные нарушения обмена в эритроцитах (анемия Минковского – Шоффара - Заболевание обусловлено генетическим дефектом эритроцитов, в частности врожденной недостаточностью липидов оболочки, что приводит к проникновению в клетку ионов натрия и потере АТФ. Измененные эритроциты разрушаются в селезенке, в результате чего происходит образование токсического непрямого билирубина. Заболевание характеризуется триадода синдромов: анемия, желтуха и спленомигалия. В клинической картине следует выделять хроническое течение с триадой синдромов и острые формы, связанные с усиленным гемолизом., Особые трудности для диагностики представляет болезнь в периоде новорожденности. Изучение родословной в таких случаях оказывает существенную помощь.
Для диагностики используют исследование крови: в анализах отмечаются микросфероцитоз, ретикулоцитоз, снижается осмотическая стойкость эритроцитов, изменяется структура кислотной эритрограммы.);
9. Наследственные аномалии обмена металлов (болезнь Коновалова – ВильсонаПримером нарушения метаболизма металлов может служить изменение обмена меди.
Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) обусловлена генной мутацией, в результате которой развивается дефицит фермента, тормозящего синтез белка церулоплазмина. Последний, в свою очередь, обеспечивает транспорт меди в организме. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Частота заболевания - 2: 100 000 новорожденных.
При недостатке церулоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит накопление ее в тканях печени и мозга (в подкорковых узлах, прежде всего в чечевицеобразных ядрах) с последующей их дегенерацией. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функций печени (желтуха, рвота, диспепсия, постепенно развивается цирроз), ЦНС (снижение интеллекта, изменение поведения: эйфория, плаксивость), иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Появляются дрожание рук, нарастает тонус мускулатуры, возникают выраженная ригидность, амимия: движения становятся замедленными. Ригидность осложняется контрактурами. Возникают клонические и тонические судороги. Появляются насильственные движения: гиперкинезы типа атетоза, насильственный плач, смех. Типично появление по периферии роговицы зеленовато-желтого или зеленовато-коричневого пигмента (кольцо Кайзера-Флейшера). У детей наблюдаются несколько форм заболевания. Диагностика основана на выявлении сочетанного поражения нервной системы и печени, нарушений психики, насильственного плача и смеха, а также обнаружении кольца Кайзера-Флейшера. Подтверждением диагноза служат повышение концентрации меди в моче до 1000 мкг (при норме до 100 мкг), определение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови.
10. Наследственные нарушения обмена билирубина (синдром КриглераНайяра СИНДРОМ КРИГЛЕРА-НАЙЯРА. Выделяют два типа: I - тяжелое аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание, возникающее при отсутствии фермента билирубинглюкуронилтрансферазы и сопровождающееся накоплением в крови большого количества неконъюгированного билирубина без изменений остальных функциональных проб печени. Происходят тяжелые изменения головного мозга (центральных ядер), приводящие к смерти в течение первого года жизни; II тип возникает у больных с умеренной недостаточностью фермента и менее тяжелым заболеванием. Сывороточный неконъюгированный билирубин значительно ниже, желтуха может не появляться до зрелого возраста.);
11. Наследственные нарушения всасывания в пищеварительном тракте (муковисцидоз-это наследственное заболевание, причиной которого является нарушение секреторной функции всех эндокринных желез, выражающееся в повышении вязкости секрета. Тип наследования муковисцидоза — аутосмно-рецессивный. Частота заболеваемости по данным различных авторов от 1из 2000 до 1 из 2500.
Выделяют следующие основные клинические формы заболевания:
1) мекониальныйилеус (у новорожденных);
2) бронхолегочная форма с развитием хронического воспалительного процесса и потерей массы тела;
3) желудочно-кишечная форма с развитием дистрофии;
4) смешанная форма.
Для диагностики заболевания в периоде новорожденности можно исследовать меконий на концентрацию в нем белка — альбумина (в норме содержание альбумина в меконий до 20 мг/г сухой массы). У более старших детей исследуют потовую жидкость на концентрацию натрия и хлора. Потовую жидкость получают с помощью электрофореза с пилокарпином. Для муковисцидоза характерно увеличение в 2—5 раз концентрации электролитов в поту (норма 35 ммоль/л). ,
целиакия -ведущим клиническим признаком данного заболевания является тяжелая дистрофия, а также увеличение живота, учащение стула, анорексия, отставание в росте. Первые признаки заболевания появляются после включения в питание ребенка блюд, приготовленных из круп, муки злаковых (рожь, пшеница, овес, ячмень).,
непереносимость лактозы - это наследствётгное заболевание, связанное с отсутствием или снижением активности фермента лактазы, расщепляющей молочный сахар до глюкозы и галактозы. Негидролизованная лактоза почти не всасывается и ускоряет перистальтику кишечника. При лактазной недостаточности тонкой кишки с первых дней жизни у ребенка наблюдается упорное послабление стула, беспокойство (колики), срыгивание, обезвоживание, отсутствие прибавки в массе тела. В крови отмечаются значительные электролитные нарушения (снижение уровней калия, натрия, кальция). Нагрузка лактозой выявляет низкий (менее 1,1 ммоль/л) подъем уровня гликемии (при сравнении с исходной концентрацией), рН кала сдвигается в кислую сторону. -).
·Х – сцепленный. - При Х-сцепленном типе наследования мутантный ген расположен в X-хромосоме. Если при этом мутация обладает доминантным эффектом, то больными могут быть как мужчины, так и женщины. Однако от больного отца заболевание с вероятностью 100% передается только девочкам, но не мальчикам, получающим от отца Y-хромосому. Вероятность передачи доминантной Х-сцепленной мутации от больной матери детям составляет 50%. Болезнь с равной вероятностью может быть унаследована как дочерью, так и сыном. К доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования относится известная детским врачам патология витамин Д-резистентный рахит (синонимы: гипофосфатемия, семейная-Х-сцепленная гипофосфатемия, фосфатдиабет). Диагноз этого тяжелейшего рахита, который не проходит под воздействием больших доз витамина Д, подтверждается наличием подобного заболевания у части родственников как мужского, так и женского пола.
Ген и его свойства.
Ген - представляет собой мельчайшую единицу наследственности, которая обеспечивает преемственность в потомстве того или иного элементарного признака организма. У высших организмов ген входит в состав особых нитевидных образований –хромосом, находящихся в нутрии ядра клетки. Совокупность всех генов организма составляет его геном. В геноме человека насчитывается около ста тысяч генов.
По своим химическим характеристикам ген представляет собой участок молекулы ДНК (у некоторых вирусов РНК), в определенной структуре которого закодирована та или иная наследственная информация. Каждый ген содержит некоторый рецепт, который обеспечивает соответствующий синтез определенного белка, и таким образом совокупность генов управляет всеми химическими реакциями организма и определяет все его признаки.
Важнейшим свойством гена является сочетание высокой устойчивости, неизменяемости в ряду поколений со способностью к наследуемым изменениям – мутациям, которые являются источником изменчивости организмов и основой для действия естественного отбора
Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 529; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!