Генные болезни. Этиопатогенез генных болезней. Типы наследования патологии. Заболевания с доминантным, рецессивным и сцепленным с полом типом наследования.
Генные болезни - разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне.
Этиология генных болезней. Причинами генных болезней являются генные мутации, которые могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, а также ферменты.
Генные мутации - это молекулярные изменения структуры ДНК.
По типу молекулярных изменений различают следующие виды генных мутаций:
– делеция-утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена;
– дупликация -удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена;
– инверсия - поворот на 180° сегмента ДНК размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов;
– инсерция-вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена;
– трансверсия- замена пуринового основания на пиримидиновое или наоборот в одном из кодонов;
– транзиция- замена одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое пиримидиновое в структуре кодона.
В зависимости от того, сколько генов повреждается в процессе мутации, выделяют моногенные и полигенные мутации.
В зависимости от типа наследованиявыделяют генные болезни:
1) аутосомно-доминантные;
2) аутосомно-рецессивные;
3) Х-сцепленные доминантные;
4) Х-сцепленные рецессивные;
5) Y-сцепленные (голандрические);
6) митохондриальные (передает только мать).
|
|
|
Патогенез генных болезней. Основные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом:
мутантный аллель → патологический первичный продукт - белок (качественно или количественно) → цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм.
Таким образом, механизм развития генных болезней следует рассматривать на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях строения организма.
На молекулярном уровне первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в четырех вариантах:
1. Отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка). Этот вариант наследственной патологии встречается наиболее часто. В этих условиях нарушается какой-либо процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза, что выражается в накоплении токсичных продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонуриииз-за отсутствия фенилаланингидроксилазыв крови накапливаются фенилаланин и продукты его патологического метаболизма -фенилпировиноградная кислота.
2. Синтез аномального белка вызывает нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия, при которой синтезируется цепь молекулы глобина с валином, заменившим глютамин. Замены одной аминокислоты оказывается достаточно, чтобы изменить функциональные свойства Hb (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой Hb уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры и т. д.
|
|
|
3. Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка). Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы (например, гемофилия (А, В) - заболевание, сопровождающееся массивными кровотечениями и кровоизлияниями в результате недостаточной выработки соответственно VIII и IX факторов свертывания крови).
4. Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка). Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни в целом будет обусловлен именно усиленной генной активностью. Наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен.
|
|
|
Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в его первичных звеньях. Для многих болезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень. Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разворачиваются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозологической формы. Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, различные при разных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны).
Органный уровень патогенеза наследственных болезней является производным от молекулярного и клеточного. При различных болезнях мишенью патологического процесса служат разные органы. Так, отложение меди в печени и экстрапирамидной системе головного мозга при болезни Вильсона является первичным процессом, а гемосидероз паренхиматозных органов при талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов.
В организме в целом взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетано на молекулярном, клеточном и органном уровнях.
|
|
|
Таким образом, патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов хотя и сходен по первичным механизмам и этапам, но формируется строго индивидуально.
Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной затрагивает сравнительно небольшой участок генетического материала, то обычно сопровождается менее грубыми нарушениями. Репродуктивная функция носителя при этом сохраняется, и поэтому такие заболевания чаще передаются в поколениях, т. е. являются наследственными в полном смысле слова.
По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокращающие продолжительность жизни и поэтому мало подверженные отбору. Такими аномалиями могут быть короткопалость, многопалость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривление ногтей, отсутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигматизм.
Из тяжелых болезней по доминантному типу передаются врожденная катаракта, отосклероз, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гетингтона, ахондроплазия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением тела. К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный полипоз толстой кишки, имеющий тенденцию к злокачественному перерождению, и нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена).
Некоторые болезни передаются по типу неполного доминирования. Типичным примером является серповидно-клеточная анемия. Ген, ответственный за передачу серповидно-клеточности эритроцитов, является доминантным, т. е. изменение эритроцитов проявляет себя в гетерозиготе, но в связи с тем, что при этом наряду с HbS синтезируется и нормальный НbА, такие больные могут и не знать о наличии у них патологического гемоглобина. Только при гипоксии (например, высотной, под наркозом) заболевание может проявиться распадом эритроцитов. В гомозиготном состоянии ген HbS проявляет себя резкой анемией уже при рождении ребенка, что обычно заканчивается смертью.
Большинство наследственных болезней передается по рецессивному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патологический ген от обоих родителей. Сами же родители, являясь гетерозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у потомства имеет кровное родство родителей, имеющих большую вероятность обладания одинаковым рецессивным патологическим геном. К этой группе болезней относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментный ретинит и др. По такому же типу наследуются ферментопатии.
Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное наследственной недостаточностью фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей фенилаланин в тирозин, в результате чего блокируется этот путь обмена и усиливается превращение фенилаланина в фенилпировиноградную кислоту, которая выделяется с мочой. Заболевание выражается в повышенной возбудимости, судорожных припадках, умственной отсталости, микроцефалии, уменьшением пигментации кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз. Младенец с этим заболеванием в условиях обычного, нормального питания уже через несколько месяцеввыявляет признаки тяжелого поражения центральной нервной системы, а вдальнейшем оказывается необратимослабоумным. Однако, своевременный перевод ребенка на специальную диету, лишенную фенилаланина, обеспечивает ему нормальное развитие.
Общий альбинизм - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное наследственной неспособностью меланоцитов образовывать меланин вследствие недстатка активности тирозиназы. Заболевание проявляется отсутствием меланина в луковицах волос, коже и клетках эпителия сетчатки. Просвечивание кровеносных сосудов обуславливает красноглазие.
Алкантонурия – рецессивная анамалия, встречается очень редко. Обусловлена снижением или полным отсутствием активности фермента оксидазы гомогептизиновой кислоты. Проявляется окрашиванем хрящевых тканей (охронозом) и наступающим в старости артритом.
Наследование, сцепленное с половой хромосомой, проявляется у человека около 60 патологическими наследственными признаками, связанными с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это значит, что в более выгодном положении находятся женщины, у которых наличие Х-хромосомы с патологическим геном компенсируется наличием второй нормальной Х-хромосомы. Следовательно, болезнь проявляется только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого признака (могут передавать его своему мужскому потомству). По такому типу передается гемофилия (не синтезируется антигемофильный глобулин), дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зрительных нервов, юношеская глаукома, гемералопия (отсутствие сумеречного зрения).
Полигенное наследование. Большинство признаков в организме определяется не одним, а многими генами, причем их аддитивное (дополняющее) действие не зависит от того, аллельны они или нет, сцеплены или нет, доминантны или рецессивны. Установление физиологического гомеостаза в этих случаях в значительной степени зависит от внешних условий. Когда говорят о роли наследственной предрасположенности в патогенезе таких заболеваний, как гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, бронхиальная астма, сахарный диабет, атеросклероз, то надо иметь в виду, что они наследуются полигенно.
Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 1477; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!