Классификация форм наследственной патологии. Хромосомные и генные болезни.
В связи со сложной природой наследственной патологии существует два основных принципа ее классификации: клинический и генетический.
Клинический принцип классификации подразумевает деление наследственных форм патологии в зависимости от органа или системы, наиболее вовлеченных в патологический процесс. В соответствии с этим критерием выделяют наследственно обусловленные заболевания нервной системы, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, крови и др.
В основу генетической классификации наследственных болезней положен этиологический принцип, а именно тип мутаций и характер их взаимодействия со средой. В соответствии с этим критерием всю наследственную патологию можно разделить на группы:
1) генные болезни, вызываемые генными мутациями;
2) хромосомные болезни, возникающие в результате хромосомных или геномных мутаций;
3) болезни с наследственной предрасположенностью (многофакторные) - развиваются у лиц с соответствующим сочетанием «предрасполагающих» наследственных и «проявляющих» внешних факторов;
4) генетические болезни соматических клеток;
5) болезни генетической несовместимости матери и плода.
Каждая из этих групп, в свою очередь, подразделяется в соответствии с более детальной генетической характеристикой и типом наследования.
По типу наследования различают доминантные, рецессивные, сцепленные с полом и полигенные.
|
|
|
Хромосомные болезни. Этиопатогенез хромосомных болезней. Характер их наследования. Синдромы, связанные с изменением количества и структуры половых хромосом и аутосом.
Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наследственных болезней, занимающих одно из ведущих мест в структуре наследственной патологии человека. Как правило, при хромосомных болезнях отмечается внутриутробная гибельэмбрионов и плодов или врожденные патологии развития.
Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных и некоторые геномные мутации.
Хромосомные мутации- это структурные изменения отдельных хромосом. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десятков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора.
Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромосомные и межхромосомные, отдельно выделяют изохромосомы и ring-хромосомы.
· Внутрихромосомные мутации - это аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся:
– делеции- утрата одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального);
– инверсии- встраивание на прежнее место участка хромосомы после поворота его на
|
|
|
180°;
– дупликации- удвоение какого-либо участка хромосомы.
· Межхромосомные мутации (мутации перестройки, или транслокации) представляют собой обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. К ним относятся:
– реципрокная транслокация - две хромосомы обмениваются своими фрагментами;
– нереципрокная транслокация -франгмент одной хромосомы транспортируется на
другую;
– «центрическое слияние» - соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.
· Изохромосомыпредставляют собой аберрантные моноцентрические хромосомы с двумя генетически идентичными плечами. Они образуются в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры.
· Ring-хромосомы - это хромосомы, образованные в результате разрывов коротких и длинных хромосомных плеч, утраты терминальных участков с последующим замыканием их в кольцо.
Что касается геномных мутаций, то у человека обнаружено только два их типа: полиплоидии (тетраплоидии, триплоидии) и анеуплоидии (трисомии, полисомии и моносомии).
Полиплоидия - увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному набору (3n, 4n, 5n и т. д.) Причиной этих нарушений являются двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. Тетраплоидии(92, ХХХХ) приводят к развитию хромосомной болезни. Триплоидии(69, ХХХ — девочка или 69, ХYY — мальчик) приводят к прерыванию беременности (репродуктивная потеря) и являются летальными состояниями.
|
|
|
Анеуплоидия - изменение (уменьшение (моносомия) или увеличение (трисомия, полисомия)) числа хромосом в диплоидном наборе (2n + 1, 2n – 1 и т. д.). Эти нарушения вызваны нерасхождением хромосом при делении или их «анафазным отставанием». Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомиипо аутосомам (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса и др.), полисомиипо половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомийвстречается только моносомия Х (синдром Шерешевского-Тернера).
Патогенез хромосомных болезней, несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики, даже в общих чертах остается открытым. Ключевое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выявлено.
Основным звеном патогенеза хромосомных заболеваний является несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов, развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями физического и психического здоровья.
|
|
|
Большинство хромосомных болезней возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3–5% из них.
Синдромы, связанные с аномалиями в количестве половых хромосом
Изменение числа половых хромосом может возникать в результате нарушения расхождения как в первом, так и во втором делении мейоза. Нарушение расхождения в первом делении приводит к образованию аномальных гамет, когда в одной клетке оказываются две половые хромосомы, а в др. – они отсутствуют: у женщин - ХХ и 0 (в последнем случае яйцеклетка не содержит половых хромосом); у мужчин - ХY и 0.
Синдром Шерешевского–Тернера (моносомия Х-хромосомы, т.е. нехватка Х-хромосомы) - это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная частота - 1 : 3000 новорожденных девочек.
Клинические проявления. Ребенок с данным синдромом рождается только в случае утраты отцовской Х-хромосомы. При утрате материнской эмбрион погибает на ранних этапах развития. Синдром проявляется в трех направлениях:
1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков (гипоплазия матки, первичная аменорея, недоразвитие молочных желез, недостаточность эстрогенов и др.);
2) врожденные пороки развития(ВПР) сердца и почек;
3) низкий рост (1 м 30 см - 1 м 50 см).
Внешний вид больных имеет характерные симптомы: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий.
Синдром полисомии Х-хромосомы (синдром «суперженщины»). Популяционная частота - 1 : 1000 новорожденных девочек. Цитогенетически выявляются формы 47,ХХХ, 48,ХХХХ и 49,ХХХХХ.
Клинические проявления. Женщины в основном имеют нормальное физическое и психическое развитие, интеллект - в пределах нижней границы нормы. Как правило, не отмечается отклонений в половом развитии, характерна нормальная плодовитость (крайне редко отмечаются нарушения репродуктивной функции). С увеличением числа X-хромосом нарастает степень отклонений от нормы.
Синдром Клайнфельтера (добавочная Х-хромосома). Популяционная частота - 2 : 1000 мальчиков. Цитогенетические варианты синдрома могут быть различны: 47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др. Чаще встречается вариант 47,XXY. Отмечены как полные, так и мозаичные формы.
Клинические проявления. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинекомастией и оволосением по женскому типу. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм, гипогенитализм, бесплодие (в результате нарушения сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения продукции женских половых гормонов). Коэффициент интеллекта ниже 80 (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено отклонение от нормы).
Синдром полисомии Y-хромосомы (синдром «супермужчины»). Популяционная частота - 1 : 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные и мозаичные формы.
Клинические проявления. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых мужчин. Обычно они имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства ХYY-индивидов нет. В 30–40 % случаев отмечаются определенные симптомы - грубые черты лица, выступающие надбровные дуги и переносица, увеличенная нижняя челюсть, высокое небо, аномальный рост зубов, большие ушные раковины, деформация коленных и локтевых суставов. Интеллект или несколько снижен, или в норме.
Синдромы, связанные с аномалиями в количестве аутосом
Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21) - наиболее часто встречающийся хромосомный синдром. Впервые описан в 1866 г. английским врачом Дауном. Популяционная частота составляет 1 : 600–700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет.
Клинические проявления. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8–10 % ниже средних величин). Минимальными диагностическими признаками являются: умственная отсталость, мышечная гипотония, плоское лицо, монголоидный разрез глазных щелей, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины, «обезьянья» складка на ладони, отведенный («хватательный») большой палец на стопе и др. Дети с синдромом Дауна трисомной формы чаще рождаются у женщин старше 35 лет. Транслокационные формы, наоборот, чаще встречаются у молодых родителей.
Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13) впервые описан в 1960 г. американским генетиком К. Патау. Популяционная частота - 1 : 5000–7000 новорожденных.
Клинические проявления. Дети рождаются с истинной пренатальной гипоплазией. Основными признаками являются: низкий скошенный лоб, узкие глазные щели, запавшее переносье, низко расположенные и деформированные ушные раковины. Типичный признак синдрома Патау - расщелины верхней губы и неба (обычно двусторонние). Всегда обнаруживаются пороки нескольких внутренних органов в разной комбинации: дефекты перегородок сердца, незавершенный поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдается двусторонняя полидактилия. ЦНС поражается в 100 % случаев.
В связи с тяжелыми ВПР большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95 % - до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Однако все эти дети имеют тяжелую умственную отсталость.
Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18)впервые описан в 1960 г. английским ученым Эдвардсом. Популяционная частота составляет 1 : 6500 новорожденных.
Клинические проявления. Для синдрома характерны множественные ВПР лицевой части черепа, сердца, костной и мочевой систем (сращение и удвоение почек, кисты почек), половых органов. Отмечается гипоплазия нижней челюсти и микростомия, узкие и короткие глазные щели, маленькие низкорасположенные ушные раковины, выступающий затылок, характерное сгибательное положение пальцев кисти, аномально развитая стопа (пятка выступает, свод провисает), первый палец стоп короче второго.
Продолжительность жизни больных с синдромом Эдвардса резко снижена. На первом году жизни погибают 90 % больных, к 3-летнему возрасту — более 95 %. Причиной смерти являются пороки сердечно-сосудистой системы, кишечника или почек.
Все выжившие больные имеют глубокую степень олигофрении (идиотию).
Синдром трисомии хромосомы 8 впервые описан в 1962 г. Популяционная частота — 1 : 5000 новорожденных. Синдром возникает в результате нерасхождения хромосом на ранних стадиях бластулы.
Клинические проявления. Дети с трисомией 8 рождаются доношенными. Для болезни наиболее характерны отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного аппарата и мочевой системы. При клиническом обследовании выявляются выступающий лоб, косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое небо (иногда расщелина), толстые губы, вывернутая нижняя губа, большие ушные раковины с толстой мочкой, аплазия надколенника, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, четырехпальцевая складка. Аномалии ануса. При УЗИ выявляются нарушения позвоночника, аномалии формы и положения ребер или добавочные ребра.
При трисомии 8 прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет. Со временем у больных проявляются умственная отсталость, гидроцефалия, паховая грыжа, новые контрактуры, новые изменения скелета.
Синдромы, связанные с изменениями в структуре хромосом.
Синдром «кошачьего крика» описан в 1963 г. Дж. Леженом. Популяционная частота — 1 : 50 000. Возникает в результате делеции короткого плеча 5 хромосомы.
Диагностическими признаками заболевания являются: крик детей напомнает мяуканье кошки, что возникает в результате недоразвития гортани, имеет место микроцефалия, умстенная отсталость, монголоидный разрез глаз, низкое расположение ушных раковин, мышечная гипотония, слабо выраженные вторичные признаки.Большинство больных умирают в первые годы, около 10 % достигают 10-летнего возраста. Немногие доживают до 50 лет.
Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р–) описан в 1965 г. Популяционная частота — 1 : 100 000. Обусловлен частичной делецией короткого плеча 4 хромосомы.
Клинические проявления. Дети с синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно рождаются у молодых родителей, доношенные, но со значительно сниженным весом (около 2000 г). Для таких детей характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. У них наблюдаются умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные низкорасположенные ушные раковины, вертикальныескладки кожи впереди ушных раковин, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раздражения, судорожные припадки. Отмечаются также расщелины верхней губы и неба, деформации стоп, аномалии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущенными уголками.
Из внутренних органов чаще поражаются сердце (пороки развития) и примерно в половине случаев - почки (гипоплазия и кисты). Большинство детей умирает на первом году жизни. Максимальный известный возраст пациентов с синдромом Вольфа-Хиршхорна — 25 лет.
Дата добавления: 2018-08-06; просмотров: 1413; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!