Биотрансформация лекарственных веществ. Реакции I и II этапов метаболизма. Индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (примеры).
Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛВ и их физико-химических свойств под действием различных ферментов.
В результате, как правило, структура меняется ЛВ и переходит в более удобную для выведения форму – водную.
Например: этнолаприн (лечат гипертоническую болезнь) – ингибитор АПФ, только после биотрансформации переходит в активный этнолаприлат, более активную форму.
Чаще всего все это происходит в печени. Также в стенке кишечника, легких, мышечная ткань, плазма крови.
Этапы биотрансформации:
1. Метаболическая трансформация – образовываются метаболиты. Несинтетические реакции. Например: окисление (Аминазин, Кодеин, Варфорин), восстановление (Нитрозипам, Левомицетин), гидролиз (Новокаин, Лидокаин, Аспирин).
«Летальный синтез» - образуются метаболиты, которые более токсичны (Амидопирин, приводил к раку; Парацетамол, при повышенной дозировке).
2. Конъюгация – синтетические реакции. Что-то присоединяется, либо к ЛВ, либо к метаболитам. Такие реакции как: ацетилирование (Сульфадимезин); метилирование (Гистамин, Катехоламины); глюкуронидация (Морфин, Парацетамол – взрослые); сульфатирование (Парацетамол – дети).
Микросомальные ферменты печени – локализованы в саркоплазматическом ретикулуме клеток печени.
Индукторы микросомальных ферментов: Фенобарбитал, Гризеофульвин, Рифампицин и др. Действие индукторов неоднозначно, т.к при увеличении метаболизма витаминов, развивается гипервитаминоз – это минус. А плюс – фенобарбитал индуцирует микросомальные ферменты, и тем самым помогает при гипербилирубинемии.
|
|
|
Ингибиторы: Циметидин, Эритромицин, Левомицетин и др.
3. Выведение (экскреция):
· почки (диуретики);
· ЖКТ (с желчью), они могут повторно всасываться и вновь выделяться в кишечник – энтеродипатическая циркуляция. Например: Тетрациклин, Дифинин.
· Легкие
· С секретами потовых желез (Бромиды, их передозировка - угревая сыпь), слюнных (Иодиды), бронхиальными, слезными (Рифампицин), молочными (снотворные, анальгетики – для кормящих матерей) и другими.
Элиминация – биотрансформация и экскреция.
Количественных характеристики процессов элиминации:
· Константа элиминации – какая часть вещества в процентах к введенному количеству элиминирует в единицу времени. Нужна для расчета поддерживающей дозы.
· Период полуэлиминации (Т ½) – время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.
· Системный (общий) клиренс – объем крови, который освобождается от вещества в единицу времени (мл/мин).
Ненаркотические анальгетики
Отличие от наркотических – всем!
|
|
|
Нет у ненаркотических: психотропного, снотворного, противокашлевого действия, эйфории не вызывает и ЛЗ. Не угнетает дыхательный центр. По показаниям они купируют преимущественно боли воспалительной природы.
Например: зубная, головная, суставная, мышечная боль, боли связанные с воспалительными заболеваниями органов малого таза.
Основные эффекты
Анальгезирующий эффект
Противовоспалительный
Жаропонижающий
Классификация
1. Неизбирательные ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназа)
Производные салициловой кислоты – салицилаты: Ацетилсалициловая кислота (Аспирин), Аспирин Каардио, Тромбо АСС (аспирин в сниженной дозировке, для лечения ИБС), Салициламид, Метилсалицилат, Ацелизин, Отинум (содержит холинсалицилат).
Комбинированные с Цитрамоном: Цитрамон П, Цитрапар, Цитрапак, Аскофен, Алька-Зельтцер, Алька-прим, Аспирин УПСА с витамином С.
Производные Пирозолона: 1. Матамизол (Анальгин), комбинированные (анальгин+спазмолитики) – Баралгин, Спазган, Триган; 2. Бутадион – более выражен противоввл=оспалительны эффект, можно использовать при подагре (увеличивает выведение).
Производные Анилина (парааминофенола, парацетамола): парацетамол; комбинированные – Колдрекс, Фервекс, Солпадеин, Панадол экстра, Цитрамон, Аскофен.
|
|
|
НПВС – производные усксусной кислоты: индолуксусной кислоты – Индометацин (Метиндол); фенилуксусной кислоты – Диклофенак – натрия (Вольтарен, Ортофен).
Производные пропионовой кислоты: фенилпропионовой – Ибупрофен (Бруфен, Нурофен); Нафтилпропионовой – Напроксен (Напросин).
Оксикамы: Пироксикам: производные антраниловой кислоты – Мефенамовая кислота; проивзодные пирролизин-карбоксиловой кислоты – Кеторолак (Кетаов, Кеторол).
2. Избирательные ингибиторы ЦОГ-2: Мелоксикам (Мовалис), Целекоксиб (Целебрекс), Нимесулид (Найз).
Выраженная обезболивающая активность:
· Кеторолак
· Ибупрофен
· Напроксен
· Парацетамол
· Анальгин
Механизм противовоспалительного действия
Все ингибирут циклооксигеназу (ЦОГ) à нарушается образование простагландиноа Е2, I2 (они накапливаются в очаге воспаления), и потенцируют действия других медиаторов воспаления.
ЦОГ взялся:
Фосфолипиды + фосфолипаза А2, ингибируется ГК àАрахидоновая кислота + ЦОГ-1,2 (ингибируется НПВС) = образуются простагландины – I2, и другие, Тромбоксаны.
Арахидоновая кислота + Липооксигеназа = Лейкотриены.
*НПВС – нестероидные противовоспалительные препараты.
|
|
|
ЦОГ существует в виде нескольких изоферментов:
· ЦОГ-1 – фермент сосудов, слизистой оболочки желудка, почек. Участвует в образовании Pg (простагландинов), регулирующих физиологические процессы в организме.
· ЦОГ-2 – активируется при воспалении.
· ЦОГ-3 – участвует в синтезе Pg ЦНС.
Влияние на фазы воспаления
o Альтерация:
Стабилизируют лизосомы и препятствуют высвобождению гидролитических ферментов – протеаз, липаз, фосфатаз
Ингибируют (снижают) ПОЛ (перекисное окисление) в лизосомальной мембране.
o Экссудация:
Снижается активность медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин), гиалуронидазы.
Уменьшается проницаемость стенки сосудов à уменьшается отек, улучшение микроциркуляции, т.е. рассасывающее действие.
o Пролиферация:
Ограничивают активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин), т.е. снижается образование соединительной ткани.
Нарушают энергопродукцию, обеспечивающую пролиферацию (ограничивают биоэнергетику воспаления, снижает синтез АТФ).
Снижается формирование соединительной ткани, и синтез коллагена.
Механизм анальгезирующего действия
Периферический (основной) – обусловлен противовоспалительным компонентом: уменьшает отек, и уменьшает раздражение болевых рецепторов.
Центральный (не ведущий, и выражен в меньшей степени) – ограничивает накопление Pg в головном мозге – ингибирует ЦОГ-3 (парацетамол); уменьшает проведение болевых импульсов по восходящим волокнам; снижает передачу болевых импульсов в области таламуса.
Механизм жаропонижающего действия
Лихорадка – носит защитный характер.
Pg Е1 и Е2 преоптической области гипоталамуса – накопление цАМФ – нарушение соотношения Na и Ca – сосуды суживаются – преобладает теплопродукция.
Блок ЦОГ à уменьшение синтеза Pg и à восстановление равновесия между теплопродукцией и теплоотдачей.
Показания к применению:
Ревматоидный артрит, артрит неревматоидной природы, анкилозирующий спондилоартрит, миалгия, невралгия, зубная боль, головная боль, алгодисменория, послеоперационные боли.
Салицилаты:
Салициловая кислота: антисептическое действие, отвлекающее, раздражающее, кератолитическое (против мозолей).
Ацетилсалициловая кислота:
Дополнительно к 3 эффектам – угнетение образования тромбоксанов – антиагрегатное действие. Для профилактики тромбообразования при ИБС (малые дозы).
Побочные эффекты салицилатов
o Ульцерогенное действие – способность изъязвлять слизистые, т.к. неизбирательное действие.
o Кровотечения (желудочные, носовые, маточные, кишечные)
o Бронхоспазм (больше для астматиков)
o Синдром Рейе (до 12 лет) – энцефалопатия, некроз печени на фоне вирусных заболеваний
o Неврологические и психические расстройства
o Тератогенное действие
Пиразолоны
Побочные эффекты:
- угнетение кроветворения
- аллергические реакции
- ульцерогенное действие
- нефротоксичность, гепатотоксичность – в основном для Бутадиона
Производное анальгина – парацетамол –считается самым безопасным анальгетиком
· Нет противовоспалительного действия, т.к. ингибирует ЦОГ-3 в ЦНС, в периферических тканях синтез простогландинов не нарушается.
· Хорошая переносимость
· Небольшая терапевтическая широта
Особенности биотрансформации (взрослые):
~ 80% конъюгация с глюкуронидом
~ 17% гидроксилироавние (цитохром Р-450)
è В результате образуется активный метаболит – N-ацетил-бензохинонимин (токсичен!) à он же конъюгирует с глютатионом (терапевтические дозы)
Токсические дозы – N-ацетил-бензохинонимин инактивируется частично
При передозировке:
o Накопление N-ацетил-бензохинонимина – некроз клеток (гепато- и нефротоксичность)
Лечение: (в первые 12 часов!)
§ Ацетилцистеин – способствует образованию глутатиона
§ Метионин – активирует конъюгацию – присоединение веществ, которые образуют метаболиты
Дети до 12 лет:
· Недостаточность цит Р-450
· Сульфатный путь биотрансформации
· Нет токсичных меаболитов
Индометацин –внутрь, в мышцу, ректально и местно
Один из самых эффективных противовоспалительных, способствует выведению мочевой кислоты (при подагре).
Высокая токсичность:
§ Ульцерогенное действие
§ Угнетение кроветворения
§ Отеки, повышение АД
§ Неврологические и психические расстройства
§ Может угнетать родовую деятельность
Противопоказан детям до 14 лет, но назначают даже новорожденным – однократно, максимум 1-2 раза при открытом артериальном протоке, ускоряет развитие закрытия артериального – Боталлого протока.
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 3241; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!