Аминогликозиды, левомицетины. Мех-м и спектр д-я. Применение, побочные эффекты.
Циклический спирт, аминоциклитол + аминосахара.
Классификация по поколениям:
1. Стрептомицин, канамицин, неомицин (вн., местно).
2. Гентамицин.
3. Амикацин, Тобрамицин, Сизомицин.
Спектр действия АГ –антисинегнойная акт-ть, инф. МВП (гентамицин), и т.д.
Мех-м д-я: нарушают синтез белка в клетке (снижают прониц-ть ЦПМ и увеличивают свое поступление, тем самым нарушая синтез), бактерицидный тип.
Особенности по поколениям
¾ Стрептомицин – микобактерии туберкулеза, возбудители ООИ: чума, туляремия, бруцеллез, некоторые штаммы протея.
¾ Канамицин – устарел! – микобактерии туберкулеза.
¾ Гентамицин – синегнойная палочка.
¾ Амикацин – выше активность в отношении Гр- м\о (синегнойная палочка), tbc.
¾ Тобрамицин – выше антисинегнойная активность; Гр- м\о.
Побочные эффекты:
¾ Ототоксичность – детям противопоказаны.
¾ Нефротоксичность.
¾ Курареподобное действие – противопоказаны при миастении, может привести к остановке дыхания.
¾ Нарушение всасывания многих веществ.
Особенности АГ:
~ Плохо всасываются, плохо проникают через ГЭБ.
~ Пневмококки устойчивы к АГ!
~ Применение – гнойно-септические заболевания (инфекции МВП, ЖВП, сепсис, перитонит, эндометрит).
~ Хорошо проникют через плаценты и с молоком матери.
Левомицетин - вн., местно:
· Левомицетина сукцинат – в\в.
· Левомицетина стеарат (Эулевомицетин) – эфиры левомицетина – лишен горького вкуса.
|
|
|
Проникает ГЭБ (при менингите).
Сальмонеллез (брюшной тиф), риккетсиозы (сыпной тиф).
Синтамицин – свечи, мази. Левомиколь – мазь. Глазные капли левомицетина.
Побочные эффекты левомицетина:
¾ Угнетение кроветворения.
¾ Гепатотоксичность.
¾ Диспепсические расстройства.
¾ У детей при лечении менингита – развитие серого коллапса – отравление неметаболизированным левомицетином. За несколько часов нарушается сердечнососудистая деятельность, падает давление, оттенок кожи – серый. Лечение: отмена препараты, переливание ЗПК (заменное переливание крови).
Билет 5
Основные принципы и методы испытания новых лекарственных веществ. Понятие о плацебо и «слепом» контроле.
При изучении нового лекарства всегда соблюдается последовательность проведения исследований: от клеток и тканей к животным, от животных к здоровым добровольцам, от небольшого числа здоровых добровольцев к больным. Несмотря на несомненную ограниченность сведений, полученных при исследованиях на лабораторных животных, препарат исследуется на них, прежде чем будет впервые применен у человека (доклинические испытания). Основной их целью является получение информации о токсичности нового лекарства. Изучают острую токсичность при приеме одной дозы и подострую токсичность при многократном приеме препарата; исследуют мутагенность, влияние на репродуктивную и иммунную системы. Плацебо - вещество без явных лечебных свойств, используемое в качестве лекарственного средства, лечебный эффект которого связан с верой самого пациента в действенность препарата. Плацебо в фармакологии Используется как контрольный препарат в клинических испытаниях новых лекарственных препаратов, в процедуре количественной оценки эффективности лекарств. Одной группе испытуемых дают тестируемый препарат, проверенный на животных (см.доклинические испытания), а другой — плацебо. Эффект от применения препарата должен достоверно превышать эффект плацебо, чтобы препарат сочли действующим. Плацебо используется также для изучения роли внушения в действии лекарственных препаратов. Типичный уровень положительного плацебо-эффекта в плацебо-контролируемых клинических испытаниях в среднем составляет 5-10 %, при этом его выраженность зависит от вида заболевания. В большинстве испытаний проявляется и отрицательный плацебо-эффект (эффект ноцебо): 1-5 % пациентов ощущают те или иные формы дискомфорта от приема «пустышки» (больной считает, что у него аллергия, желудочные или сердечные проявления). У некоторых людей неприятные ожидания от нового лекарства могут принять форму выраженной фармакофобии или фармакофилии.
|
|
|
|
|
|
Антиаритмические средства
Противоаритмические средства при передозировке СГ (сердечные гликозиды):
· Дифенин
· Лидокаин (экстрасистолы)
· Атропин (А\В блок)
Причины аритмий:
1. Поражение сердца (90%) – ИБС, пороки, миокардит, инфаркт миокарда;
2. Инфекционно-токсические факторы – ревматизм, вирусные инфекции, интоксикация СГ, интоксикация наркозными средствами;
3. Электролитные, гормональные, нейрогенные нарушения – тиреотоксикоз, нарушения метаболических процессов;
Антиаритмические
1) Этиотропные (воздействующие на причину) – СПВС, НПВС, противовирусные, транквилизаторы и т.д.
2) Истинные – воздействующие на проводящую систему сердца, независимо от причины:
a) При тахиформах – мерцительная аритмия, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия;
b) При брадиформах – А\В блок;
Проводящая система сердца:
~ Водитель ритма – синусовый узел
~ Р-клетки (pace maker) – автоматически во время диастолы генерируют потенциал действия
|
|
|
В структуре МП выделяют 5 фаз:
Фаза 4 – спонтанная деполяризация – вход Са и < Na через медленные каналы в клетку.
Фаза 0 – быстрая деполяризация с развитием положительного ПД – состояние мембраны «овершут» (наружная поверхность +).
Фаза 1 – быстрая – начало восстановления ПП – вход в клетку Cl-.
Фаза 2 – медленная – выход К+ и медленный вход Na+ и Са2+.
Фаза 3 – поздняя – Na+-К+ АТФ-азы (-3 Na+ в обмен на 2 К+).
Эффективный рефрактерный период (ЭРП) – минимальный временной интервал между двумя стимулами, вызывающими ПД.
Аритмии могут быть связаны не только с изменениями ПСС, а зависеть и от тонуса пара- и симпатической нервной системы. Скорость спонтанной деполяризаяии будет зависеть от состояния вегетативной нервной системы,т.е активация симпатической будет увеличивать скорость, а активация парасимпатической будет способствовать гипреполяризации и замедлению гиперполяризации и замедлению ЧСС.
Классификация по механизму действия
A. При тахиформах –
1. Мембраностабилизирующие – блокаторы Na каналов:
~ 1А: снижающие проницаемость мембран для Na К и Ca
Это - Хинидин, Новокаинамид, Аймалин, Дизопирамид (Ритимлен)
Механизм действия 1А:
- Блокирует Na каналы à меньше натрия идет в клетк в диастолу à меньше скорость спонтанной деполяризации (ф4) à уменьшение автоматизма.
- Снижение скорость (ф0) и медленной реполяризации (ф2) – блок К каналов à уменьшение проводимости и рост ЭРП.
Замедление процесса деполяризация и реполяризации в целом – более широкая кривая.
- Блок поступления Са в клетку à отрицательное инотропное действие à уменьшение сократимости.
~ 1В – уменьшающие проницаемость мембран для Na+ и повышающие для К+ - Лидокаин, Фенитоин (Дифенин), Мексилетин.
Механизм действия 1В:
- блок поступления Na в клетку в диастолу à снижается скорость спонтанной деполяризации (ф4) à уменьшение автоматизма – полезны при тахиформах аритмии (экстрасистолы).
- ускорение ф2 реполяризации – облегчается выход К из клетки à меньше ЭРП.
Кривая более обрезанная.
Эти препараты не замедляют процессы реполяризации и деполяризации в целом, и практически не влияют на проводимость и сократимость (нет блока К и Na каналов).
~ 1С – снижает проницаемость мембран для Na+ - Пропафенон (Ритмонорм), Флекаинид, Этмозин, Этацизин.
Механизм действия 1В:
- В результате блока Na каналов à уменьшается скорость деполяризации ф0 и ф4.
- Снижается проводимость.
- Мало влияют на реполяризацию и ЭРП.
- Смешанность действия:
Пропафенон – ББ (бета-блокаторы) и БКК (блокаторы кальциевых каналов)
Этмозин – 1С + 1А + 1В
Этацизин - +БКК
У всех – наличие ритмогенного эффекта!
Поэтому назначают при рефрактерности к другим ААС!
2. Блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа - можно использовать по разным показаниям (аритмии, ИБС), в зависимости от химической структуры:
· Фенилалкиламины (на Са каналы мембраны кардиомиоцитов) - можно для купирования тахиформ аритмии – Верапамил (Финоптин, Изоптин) вн и в\в; Фендилин (Сензин) – значительно уступает.
· Бензодиазепины (на Са каналы сердца и сосудов) – Дилтиазем вн.
· Дигидроперидины (блокаторы Са каналов сосудов, а не кардиомиоцитов) – Нефидипин, Амнодипин (Нормаст).
Механизм действия блокаторов Са каналов:
- Блокируют вход Са в клетку à тормозится проводимость и увеличивается ЭРП. Поэтому снижается и автоматизм, проводимость и сократимость.
Побочные эффекты Верапамила: урежает ЧСС, уменьшает ССС (а/в блок возможен), снижает АД, парестезии, миалгия, артралгия, запоры при длительном применении.
Отек лодыжек могут вызвать, т.к избирательно расширяют артериолы и прекапилляры в области артериовенозных шунтов à нарушается венозный отек – т.е местная вазодилатация периферических сосудов.
Показания: наджелудочковые тахиаритмии, гипертония, стенокардия – з характерных признака и для бета-блокаторов.
3. Блокаторы калиевых каналов (увеличивающие период реполяризации и ПД) –
§ Амиодарон (Кордарон) – + блок Na и Са. Сочетает βБ и α-АБ. Может вызвать проаритмическое действие. Может накапливаться в виде различных отложений в роговице (нарушение зрения), фиброзные отложения в легких, нарушается функция щитовидной железы – при длительном применении.
§ Орнид + СЛ – в/в и в/м – в основном как ААС
§ Соталол + βБ – в/в.
Избирательные блокаторы К каналов – Ибутилид (Корверт), Нибентан.
Используются при приступе трепетания или мерцания предсердий. Применять только в стационаре, под контролем аппарата. Вводится в/в медленно.
4. Средства, влияющие на ВНС (эфферентную иннервацию) – Анаприлин, Метопролол (Эгилок), Атенолол, Бетаксолол (Локрен), Бисопролол (Конкор).
Побочные эффекты β-блокаторов в N-прошлой лекции.
5. Разные:
o Сердечные гликозиды: Дигоксин – наджелудочковые тахиаритмии.
o Препараты К – Панангин, Аспаркам, КCl.
o Аденозин (Аденокор), Фосфаден (только в экстренных случаях) – суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия.
B. При брадиаритмиях:
· Средства, влияющие на ВНС (эфферентную иннервацию):
1. АМ: Адреналина гидрохлорид, Изадрин, Орципреналин (Алупент), Добутамин.
2. М-ХБ: Атропина сульфат.
Особенности действия отдельных препаратов
ü Хинидина сульфат – внутрь – алкалоид коры хиннового дерева.
- Кардиодепрессивное действие
- М-ХБ – тахикардия и т.д.
- А-АБ – снижает АД
- Нарушение зрения, слуха, тромбоцитопения, диспепсические расстройства, тромбоцитопеническая пурпура.
Показание: наджелудочковые и желудочковые формы тахиаритмий.
Аритмогенное действие (хинидиновый шок – асистолия, трепетание и фибрилляция желудочков).
ü Дизопирамид (Ритмилен) – внутрь 3-4 раза в сутки, в/в. Подобен Хинидину.
ü Новокаинамид – внутрь, в\м и в\в.
Используется при желудочковых формах тахиаритмий (реже наджелудочковых).
Меньше кардиодепрессия, М-ХБ, ГБ действие (может вызвать коллапс).
Угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз), синдром СКВ – сыпь, артралгия; возбуждение ЦНС.
Аймалин (Гилуритмал):
· Алкалоид раувольфии;
· Внутрь, в/м, в/в;
· Менее токсичен;
· Усиленеи коронарного кровотока;
· Драже Пульснорма.
Лидокаин (Ксикаин):
· +местный анестетик;
· в/в капельно;
· Показания: желудочковые тахиаритмии и экстрасистолии (ИМ). Передозировка СГ. Не в синоатриальном узле.
· Дейстиве короткое.
Побочные эффекты при в/в введении: возубдимость, парестезии, тремор. При передозировке: сонливость, дезориентация, нарушения проведения до а/в блока, гипотония, судороги, угнетение дыхания. Нет М-ХБ действия.
Мексилетин (Мекситил):
· Внутрь;
· Мекситил-депо;
· Опасность передозировки, используется редко;
· Терапевтическая широта очень мала;
· Показания: аритмия желудочкового происхождения.
Фенитоин (Дифенин):
· Противоэпилептические средства (без седации);
· Внутрь и в/в (Na соль) – желудочковые аритмии от передозировки СГ;
· При гипокалиемии;
· Побочные эффекты: атаксия (нарушение равновесия), нистагм (непроизвольные колебательные движения глазных яблок), гиперплазия десен.
3. Макролиды:
В основе структуры – макроциклическое лактонное кольцо, связанное с сахарами.
1) Природные:
o Эритромицин (14-членный)
o Олеандомицин 14чл.
o Спирамицин (Ровамицин) 16чл.
o Джозамицин 16чл.
o Мидекамицин (Макропен) 16чл.
2) Полусинтетические:
o Рокситромицин (Рулид) 14чл.
o Кларитромицин (Клацид) 14чл.
o Азитромицин (Сумамед, Азалид) 15чл. – есть атом азота в структуре, поэтому свойства улучшенные.
Мех-м д-я: угнетают синтез белка в клетке, бактериостатический тип.
Спектр д-я: Гр+ хламидии, микоплазмы, уреоплазмы, легионеллы, H. Pylori.
Показания: атипичная пневмония, инф. МВП
Особенности макролидов:
¾ Хорошо проникают в легкие, бронхи, миндалины, аденоиды, среднее ухо, мышечную ткань.
¾ Плохо проникают через плаценту и в ЦНС, интенсивно выводятся молочными железами.
¾ Для 1 поколения (Эритромицин) – высокоактивен в отношении Гр+ кокков (стрептококки, стафилококки).
¾ Подавляют внутриклеточную инфекцию – накапливаются в фагоцитирующих клетках (полиморфноядерных лейкоцитах, легочных макрофагах) – завершение фагоцитоза.
¾ Захват макролидов макрофагами – их транспорт в очаги инфекции.
¾ Активность в отношении: легионеллы, хламидии, микоплазмы, бруцеллы.
Эритромицин: действует коротко – 6ч. Устойчивость развивается быстро.
~ В присутствии пищи биодоступность снижается – принимать натощак.
~ Частично разрушается в кислой среде желудка – капсулы и драже со специальным покрытием.
~ Ингибирует микросомальные ферменты печени. *Самый значимый индуктор микросомальных ферментов печени – фенобарбитал.
Олеандомицин:
~ Устаревший, менее активен, больше раздражающий эффект.
Комбинированный СС тетрациклином – Олететрин.
«Новые» макролиды:
~ Пища не влияет на абсорбцию препаратов, выше устойчивость в кислой среде желудка.
~ Выше активность, лучше проникают в ткани.
~ Пролонгированное действие.
Клацид:
~ В 2-4 раза активнее (стафилококки и стрептококки).
~ Широкий спектр действия – включен в стандарты лечения внебольничных пневмоний.
~ Для эрадикации Hp (Helicobacter pylori), при ЯБЖ.
~ Для профилактики и лечение атипичных микобактериозов при СПИДе.
Сумамед (Азитромицин):
~ Более выраженная активность в отношении Гр-, и менее по сравнению с эритромицином.
~ Высокоактивен при ЗППП (гонококки, трихомонады, хламидии, спирохеты) – 1 грамм однократно!
~ Эрадикация Hp при ЯБЖ – в стандарты не включен.
~ Боррелиоз (болезнь Лайма).
Побочные эффекты для всех макролидов:
¾ Диспепсические расстройства.
¾ Аллергические реакции.
¾ Флебит в\в.
¾ Холестатическая желтуха.
Билет 6
Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 340; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!