Различают следующие виды действия.

Фармакодинамика

 

Ф а р м а к о д и н а м и к а - раздел фармакологии, изучающий фармакологические эффекты, локализацию и механизмы действия лекарственных веществ.

               

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.    

 

Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е э ф ф е к т ы - изменения функций органов и систем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологическим эффектам лекарственных веществ относятся: повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышения порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций. Каждое лекарственное вещество вызывает ряд определённых, характерных для него, фармакологических эффектов.

Влияние лекарственных веществ на органы, ткани, клетки обусловлено воздействием на биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Современные методы исследования позволяют выяснить, где находится субстрат-мишень, с которым взаимодействует лекарственное вещество, т.е. где л о к а л и з о в а н о его действие. Благодаря современным техническим средства и усовершенствованным методическим приемам, локализацию действия веществ можно установить не только не толь­ко на системном и органном, но на клеточном, молекулярном и других уровнях. Например, препараты наперстянки действуют на сердечно-сосудистую систему (системный уровень), на сердце (органный уровень), на мембраны кардиомиоцитов (клеточный уровень), на Na⁺,K⁺-АТФ-азу (молекулярный уровень).

Механизм действия – способ взаимодействия лекарственного вещества со специфическими участками связывания в организме - мишени.

Получение одного и того же фармакологического эффекта возможно с помощью нескольких препаратов, обладающих различными механизмами действия.

 

«МИШЕНИ» ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

 

В качестве "мишеней" для лекарственных веществ служат; рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы и гены.

РЕЦЕПТОРЫ

Рецепторы(от лат. recipere – получать) представляют собой биологические макромолекулы, которые предназначены для связывания с эндогенными лигандами (нейротрансмиттерами, гормонами, факторами роста). Рецепторы могут взаимодействовать так же и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе и с лекарственными.

Взаимодействие «вещество - рецептор» осуществляется за счет межмо­лекулярных связей.

Ковалентные связи - самый прочный вид межмолекулярных связей. Они образуются между двумя ато­мами за счет общей пары электронов. Ковалентные связи возникают, главным образом, при действии токсических доз лекарственных веществ или токсинов и разорвать эти связи удаётся с большим трудом, а во многих случаях не удается, и наступает необратимое действие. Основываясь на принципе ковалентной связи, П. Эрлих в 1910 году впервые создал органические препараты мышьяка и предложил их для лечения сифилиса. Эти соединения вступают в прочную, ковалентную связь с SН-группами структурных белков и ферментов микроорганизмов, вследствие чего нарушается их функция и происходит гибель микроорганизмов.

Ионные связи возникают между ионами, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие). Этот вид связи характерен для ганглиоблокаторов, курареподобных средств и ацетилхолина.

Ион-дипольные и диполь-дипольные связи возникают в электрически нейтральных молекулах лекарственных веществ, чаще всего имеющих неодинаковые атомы. Пара общих элек­тронов бывает сдвинута в сторону какого-либо одного атома и поэтому создает около него электроотрицательность, а у другого атома в силу этого создается электроположительность. Таким образом возникает полярность молекул.

В молекулах лекарственных веществ, попадающих в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окру­жении ионов, происходит образование индуцированного диполя. Поэтому дипольные связи лекарственных веществ с биомолекулами являются очень распространенными.

Водородные связи по сравнению с ковалентными являются слабыми, но их роль в действии лекарственных веществ весьма существенна. Атом водорода способен связы­вать атомы кислорода, азота, серы, галогенов. Для возникновения этой связи необходимо присутствие лекарственного ве­щества вблизи молекулы–мишени на расстоянии не более 0,3 нм, а реагирующий атом в молекуле лекарственного вещества должен находиться на одной прямой с группой (ОН) или (NН₂) в молекуле-мишени.

Ван-дер-ваальсовы связи возникают между двумя любы­ми атомами, входящими в лекарственное вещество и молекулы организма, если они будут находиться на расстоянии, не более 0,2 нм. При увеличении рас­стояния связи резко ослабевают.

Гидрофобные связи возникают при взаимодействии неполярных молекул в водной среде.

Лекарственные вещества, как правило, взаимодействуют с молекулами клеток и жидких сред организма с помощью сравнительно слабых связей, поэтому действие их в терапевтических дозах является обратимым.

При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором развивается цепь биохимических превращений, конечным итогом которых является фармакологический эффект. Рецепторы имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, нуклеопротеинов, металлопротеинов. Рецепторную функцию могут выполнять ферменты, транспортные и структурные белки. В каждом рецепторе имеются активные центры, представленные функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов и др.

 

Выделяют 4 типа рецепторов.

1.Рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Большинство рецепторов этой группы обладают тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая фосфорилирует внутриклеточные белки (по остаткам тирозина) и таким образом изменяет их активность. По такому принципу устроены рецепторы к инсу­лину, лимфокинам, эпидермальному и тромбоцитарному факторам роста.

2.Рецепторы, осуществляющие контроль за функцией ионных каналов. Рецепторы ионных каналов обеспечивают проницаемость мембран для ионов. Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот увеличивают проницаемость мембран для ионов Na⁺ , K⁺ , Ca²⁺, вызывая деполяризацию и возбуждение функции клеток. ГАМК_А-рецепторы, глициновые рецепторы увеличивают проницаемость мембран для ионов Cl^-, вызывая гиперполяризацию и торможение функции клеток.

3.Рецепторы, ассоциированные с G-белками.Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники, так называемые G-белки. Изменяя кинетику ионных каналов и синтез вто­ричных мессенджеров (цАМФ, цГМФ, ИФ₃, ДАГ, Са²⁺), G-белки регулируют активность протеинкиназ, которые обеспечивают внутриклеточное фосфорилирование важ­ных регуляторных белков и развитие разнообразных эффектов. К числу таких рецепторов относятся рецепторы для полипептидных гормонов и медиаторов (м-холинорецепторы, адренорецепторы, гистаминовые рецепторы и др.).

Рецепторы 1, 2 и 3 типов локализованы на цитоплазматической мембране.

4. Рецепторы - регуляторы транскрипции ДНК.Эти рецепторы являются внутриклеточными и представляют собой раствори­мые цитозольные или ядерные белки. С такими рецепторами взаимодейству­ют стероидные и тиреоидные гормоны. Функция рецепторов – активация или ингибирование транскрипции генов.

 

Рецепторы, обеспечивающие проявление действия определенных веществ, называют специфическими.

Классификации рецепторов и их подтипов приводятся в соответствующих разделах учебника.

 

По отношению к рецепторам лекарственные вещества обладают аффинитетом и внутренней активностью.

Аффинитет(от лат. affinis - родственный) - сродство лекарственного вещества к рецептору, приводящее к образованию комплекса "вещество - рецептор". Внутренняя активность- способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект.

В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на 2 группы.

1.Агонисты(от греч. agonistes – соперник, agon – борьба) или миметики(от греч. mimeomal - подражать) – вещества, обладающие аффинитетом и высокой внутренней активностью. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами и вызывают в них изменения, приводящие к развитию определенных эффектов. Стимулирующее действие агониста на рецепторы может приводить к активации или угнетению функции клетки. Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект. Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторам вызывают меньший эффект

2. Антагонисты(от греч. antagonisma – соперничество, anti – против, agon – борьба) или блокаторы– вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию эндогенных агонистов (медиаторов, гормонов).

Если антагонисты занимают те же рецепторы, что и антагонисты, то их называют конкурентными антагонистами.

Если антагонисты занимают другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то их называют неконкурентные антагонисты.

Некоторые лекарственные вещества сочетают в себе способность возбуждать один подтип рецепторов и блокировать другой. Их называют агонисты-антагонисты. Так, наркотический анальгетик пентазоцин является антаго­нистом m- и агонистом d- и k-опиоидных рецепторов.

ИОННЫЕ КАНАЛЫ

Участками связывания лекарственных веществ могут являться ионные каналы. Эти каналы представляют основные пути, по которым ионы проникают через клеточные мембраны. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов, которые открываются при взаимодействии веществ с рецептором, эти каналы регулируются потенциалом действия ( открываются при деполяризации клеточной мембраны).

Естественными лигандами ионных каналов являются медиаторы: ацетилхолин, g-аминомасляная кислота (ГАМК), возбуждающие аминокислоты (аспарагиновая, глутаминовая, глицин). Увеличение трансмембранной проводимости определенных ионов через соответствующие каналы приводит к изменению электрического потенциала мембраны. Так, ацетилхолин способствует открытию ионного канала N-холинорецептора, в результате чего Nа⁺ проходит в клетку, вызывая деполяризацию мембраны и развитие потенциала действия. ГАМК способствует открытию ионного канала Cl^- , что вызывает гиперполяризацию мембраны и развитие синаптического торможения.

Важную роль в действии лекарственных веществ играет их способность имитировать или блокировать действие эндогенных лигандов, регулирующих ток ионов через каналы плазматической мембраны.

В середине ХХ века было установлено, что местные анестетики бло­кируют потенциалозависимые Nа⁺-каналы. К числу блокаторов Nа⁺-каналов относятся и многие противоаритмические средства. Кроме того, было пока­зано, что ряд противоэпилептических средств (дифенин, карбамазепин) так­же блокируют потенциалозависимые Nа⁺-каналы и с этим свя­зана их противосудорожная активность.

Ионы Са²⁺ принимают участие во многих физиологических процессах: в сокращении гладких мышц, в проведении возбуждения по проводящей системе сердца, в секреторной активно­сти клеток, в функции тромбоцитов и др. Вхождение ионов Са²⁺ внутрь клетки через потенциало­зависимые Са²⁺-каналы нарушает группа лекарственных препаратов, получившая название «блокаторы Са²⁺-каналов». 

Препараты этой группы широко применяются для ле­чения ишемической болезни сердца, сердечных аритмий, гипертонической болезни. Са²⁺-каналы гетерогенны и поэтому интерес представляет поиск их блокаторов с преимущественным действием на сердце и сосуды ( особенно разных областей: периферических, моз­га, сердца и др.). Так верапамил оказывает более сильное влияние на ино-, хронотропную функцию сердца и на атриовентрикулярную проводимость и в меньшей степени на гладкие мышцы сосудов; нифедипин оказывает большее воздействие на гладкие мышцы сосудов и меньшее – на функцию сердца; дилтиазем в равной степени влияет на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему; нимодипин обладает избирательным цереброваскулярным действием.

В последние годы большое внимание привлекают вещества, регулирую­щие функцию К⁺-каналов. Среди лекарственных веществ имеются как активаторы, так и блокаторы К⁺- каналов.

Активаторы К⁺- каналов участвуют в механизме их открытия и выхода ионов К⁺ из клетки. Если этот процесс происходит в гладких мышцах сосудов, то развивается гиперполяризация мембраны, тонус мышц уменьшается и снижается артериальное давление. Такой механизм гипотензивного действия характерен для миноксидила.

Блокаторы К⁺- каналов препятствуют их открытию и поступлению К⁺ в клетки. Антиаритмический эффект амиодарона обусловлен блокадой К⁺- каналов клеточных мембран миокарда.

Блокада АТФ-зависимых К⁺- каналов в поджелудочной железе приводит к повышению секреции инсулина. По такому принципу действуют противодиабетические средства группы сульфонилмочевины (хлорпропамид, бутамид и др.).

ФЕРМЕНТЫ

Важной "мишенью" для действия лекарственных веществ являются ферменты. В медицине широко применяются группы лекарственных средств, снижающие активность определенных ферментов. Блокада фермента моноаминоксидазы приводит к снижению метаболизма катехоламинов и повышению их содержания в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов – ингибиторов МАО (ниаламида, пиразидола). Меха­низм действия нестероидных противовоспалительных средств обусловлен ингибированием фермента циклооксигеназы и снижением биосинтеза простагландинов.

В качестве гипотензивных средств используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл и др.). Антихолинэстеразные средства, блокирующие фермент ацетилхолинэстеразу и стаби­лизирующие ацетилхолин, применяются для повышения тонуса гладкомышечных органов ( ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.

ТРАНСПОРТНЫЕ СИСТЕМЫ

Лекарственные средства могут воздействовать на транспортные системы молекул, ионов, медиаторов. Транспортную функцию выполняют так называемые транспортные белки, переносящие вышеуказанные молекулы и ионы через клеточные мембрану. Эти белки имеют "распознающие участки" – места связывания эндогенных веществ, с которыми могут взаимодействовать ле­карственные средства. Блокада Н⁺,К⁺-АТФ-азы секреторной мембраны париетальных клеток («протонного насоса») прекращает поступление ионов водорода в полость желудка, что сопровождается угнетением образования НСl. Такой механизм действия характерен для омепразола, пантопразола, которые применяются для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин) блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный занейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды блокируют Na⁺, К⁺-АТФ-азу мембран кардиомиоцитов, осуществляющая транспорт Na⁺ из клетки в обмен на К⁺.

 

ГЕНЫ

Перспективной "мишенью" для действия лекарственных средств являются гены. С по­мощью избирательно действующих лекарственных средств возможно оказывать прямое влияние на функцию определенных генов. Учитывая полимор­физм генов, такая задача достаточно сложна. Тем не менее, исследования в об­ласти генной фармакологии получают все более широкое развитие.

Возможны и другие «мишени», на которые могут действовать лекарственные вещества. Так, антацидные средства действуют на HCl, нейтрализуя её, и поэтому используются при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидном гастрите, язве желудка).

 

Виды действия ЛЕкарственных ВЕЩЕСТВ

 

Любое действие лекарственного вещества (терапевтическое или токсическое) является результатом его взаимодействия с рецепторами, ферментными и транспортными системами, ионными каналами клеток. В конечном итоге развивается системное действие лекарственного средства.

Различают следующие виды действия.

Местное действие.Развивается на месте первого контакта лекарственного вещества с клетками и тканями (обычно это клетки кожи и слизистых оболочек). Так действуют большинство лекарственных веществ, назначаемых в форме мазей, примочек,полосканий,пластырей. Однако, истинное «местное действие» встречается крайне редко, так как какое-то количество лекарственного вещества всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (системное) действие. Местное действие широко применяют в дерматовенерологии, офтальмологии, оториноларингологии, стоматологии и анестезиологии.

Рефлекторное действие.Некоторые лекарственные вещества способны раздражать чувствительные нервные окончания кожи, слизистых оболочек, сосудов (экстеро- и интерорецепторы), откуда начинаются рефлексы, изменяющие функцию ряда органов более или менее далеко отстоящих от места расположения рецепторов. Рефлекторное действие лекарственного вещества осуществляется на расстоянии и реализуется посредством рефлекторной дуги.

Лекарственные вещества (аммония хлорид), раздражающие слизистые оболочки верхних дыхательных путей, рефлекторно возбуждают функцию дыхательных органов. При слабом или умеренном раздражении чувствительных нервных окончаний происходит рефлекторное усиление дыхания, а при чрезмерном раздражении – рефлекторное торможение, вплоть до полной остановки дыхания.

Резорбтивное действие(от лат. resorbeo - поглощаю). Cовокупность эффектов, возникающих nocлe всасывания или введения лекарственного вещества в кровь. Из крови лекарственное вещество, преодолевая гистогематические барьеры, поступает в клетки и ткани органов, в результате чего становится возможным изменение функции последних. При этом различают прямое и косвенное действие.

Прямое (первичное) действиелекарственного вещества на сердце, сосуды, кишечник, почки и т. д. развивается при непосредственном воздействия его на клети этих органов. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) за счет непосредственного взаимодействия их с клетками сердца; окситоцин прямо стимулирует мускулатуру матки; норадреналин суживают сосуды в результате прямого влияния на их адренорецепторы.

Косвенное (вторичное) действие.Действие, при котором лекарственное вещество изменяет функцию данных клеток или органа посредством взаимодействия с другими клетками или органами, функционально связанными с первыми. Например, увеличение диуреза под влиянием сердечных гликозидов у больных с сердечной недостаточностью обусловлено не прямым действием на процессы реабсорбции воды в почечных канальцах, а усилением сердечных сокращений и улучшением гемодинамики.

Главное действие.Действие, ради которого применяется лекарственное средство, на которое рассчитывают врач и пациент при лечении данного заболевания. Например, лекарственный препарат фенитоин (дифенин) обладает противосудорожным и антиаритмическим действием. У больного эпилепсией главным действием фенитоина (дифенина) будет противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов – антиаритмическое.

Побочное действие.Действие лекарственного средства, которое развивается при приеме его в терапевтических дозах помимо основного. Это действие часто бывает отрицательным (см. раздел «Отрицательное действие лекарственных веществ»). Например, ненаркотические анальгетики могут вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др) - нарушать слух. Отрицательное побочное действие часто является причиной ограничения применения того или иного лекарственного средства и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.

Избирательное (преимущественное) действие.Прямое действие лекарственного средства направлено только на один орган, и при этом не отмечается действия на другие органы. Сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин - на матку, снотворные средства - на ЦНС.

Центральное действие. Действие, при котором фармакологический эффект обусловлен прямым влиянием на ЦНС (головной и спинной мозг). Центральное действие характерно для средств для наркоза, снотворных, нейролептиков, транквилизаторов (анксиолитиков).

Периферическое действие.Действие, при котором фармакологический эффект обусловлен влиянием на периферическую нервную систему и на периферические органы и ткани. Курареподобные средства расслабляют скелетные мышцы путем влияния на передачу возбуждения в нервно-мышечном синапсе, периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды путем влияния на гладкомышечные клетки.

Обратимое действие.Действие, при котором лекарственное вещество может быть удалено из участка связывания под влиянием ферментативных систем или в результате вытеснения другим соединением.

Необратимое действие. Развивается, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания лекарственного вещества с биомолекулами. Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу тромбоцитов, и функция этого фермента восстанавливается только за счет синтеза новых клеток.

 

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

 

Действие лекарственных веществ (скорость развития фармакологического эффекта, его выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы.  

Доза(от греч. dosis - порция) – это определенное количество лекарственного вещества, вводимого в организм.  Дозы выражают в весовых и объемных единицах. В некоторых случаях их относят к единице веса или поверхности тела 1 г/кг, 1 мг/м³. Жидкие лекарственные препараты измеряют столовыми, десертными или чайными ложками, а так же каплями. Дозы антибиотиков, гормонов и некоторых других лекарственных средств выражают в единицах действия (ЕД).

Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.

Дозы, оказывающие лечебное действие, называются т е р а п е в т и ч е с к и м и.

Терапевтические дозы делятся на минимальные, средние и высшие.

Минимальные терапевтические дозы (пороговые) вызывают минимальный терапевтический эффект. Они в 2-3 раза меньше средней терапевтической дозы.

Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие при минимуме нежелательных эффектов. 

Доза, назначенная больному на один прием, называется разовой дозой (pro dosi), а доза, назначенная больному в сутки – суточной дозой (pro die). Поскольку индивидуальная чувствительность больных и тяжесть проявлений болезни варьируют в широких пределах, то средние терапевтические дозы нередко выражают не одной, а двумя цифрами (например, разовая доза диклофенака натрия составляет 0,025 – 0,05 г).

После достижения определенного терапевтического эффекта переходят на поддерживающие дозы лекарственных средств, которые обычно в 1,5–2 раза меньше средних терапевтических. При длительном применении для лекарственных средств указывается доза на курс лечения (курсовая доза).

Высшие терапевтические дозы (предельно допустимые) оказывают максимальное терапевтическое действие и при их использовании возникает риск развития побочных эффектов. Для ядовитых и сильнодействующий веществ в законодательном порядке установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению лекарственных средств в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском получения серьезных побочных эффектов. Провизор не должен отпускать лекарственные средства с превышением высшей разовой и высшей суточной дозы, если в рецепте нет специального указания врача.

При использовании некоторых противомикробных средств (антибиотиков, сульфаниламидов и др.) лечение часто начинают с назначения ударной дозы препарата, которая является близкой или равной высшей дозе. Это делается для того, чтобы быстро создать высокую концентрацию препарата в организме.

Дозы, оказывающие токсическое действие на организм называются токсическими. Дозы, вызывающие смертельный исход называются летальными(от лат. letum – смерть).

В медицинской практике должны использоваться только те дозы, которые лежат в пределах широты терапевтического действия - диапазоне доз от минимальной терапевтической до минимальной токсической дозы. Поскольку минимальную токсическую дозу для всех людей определить трудно, то верхним пределом обычно является высшая терапевтическая доза. Чем больше широта терапевтического действия, тем лекарственное средство безопаснее, поскольку это позволяет врачу свободно варьировать дозой в соответствие с конкретными задачами лечения, не опасаясь появления токсических реакций. На практике чаще всего средняя терапевтическая доза составляет 1/2-1/3 высшей терапевтической дозы.

Безопасность препарата характеризует так же терапевтический индекс (ТИ), определение которого проводят на экспериментальных животных:

где:          LD₅₀ – доза, вызывающая гибель 50% животных

ED₅₀ - доза, вызывающая фармакологический эффект у 50% животных.

Чем больше значение терапевтического индекса, тем безопаснее лекарственное средство.

Величина фармакологического эффекта зависит от концентрации лекарственного вещества в организме, которая при прочих равных условиях определяется массой тела. В связи с этим дозы лекарственных веществ для детей всегда меньше, чем для взрослых. Дозы для детей (А)рассчитываются по весу и возрасту:

 

Геронтологическим больным дозы лекарственных средств уменьшают на 1/2-1/3 от дозы взрослого, поскольку в этом возрасте процессы метаболизма и выведения лекарственных веществ замедлены и терапевтические концентрации их в организме создаются при введении меньших доз.

 

---

Дата добавления: 2018-06-01; просмотров: 358; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!