Гистогенез и цитогенез опухолей
Термин «гистогенез опухолей» означает их тканевое происхождение. Это не совсем точно, так как сейчас мы можем определять не только тканевое, но и клеточное происхождение опухоли, т.е. её цитогенез. Особенно хорошо изучен цитогенез опухолей кроветворной и лимфоидной ткани — гемобластозов. Теория цитогенеза гемобластозов основана на учении о стволовых и полустволовых клетках — предшественницах конкретных линий дифференцировок. Многие вопросы происхождения солидных опухолей пока спорны, поскольку данных о клетках-предшественницах многих тканей недостаточно. Теория гисто- и цитогенеза опухолей имеет несколько основных положений.
· Трансформации подвержены только пролиферирующие соматические клетки (поли- или унипотентные клетки-предшественники).
· Опухолевая клетка способна повторять в извращённой форме признаки дифференцировки (фенотип), заложенные в её клетке-предшественнице.
· В опухолевых клетках извращение дифференцировки вызвано её блоком. При блоке дифференцировки на уровне унипотентных клеток опухолевые клетки обладают минимальной фенотипической гетерогенностью. При блоке на уровне полипотентных клеток выражена фенотипическая гетерогенность опухолевых клеток, возникают клетки-химеры с множественной дифференцировкой.
· Дифференцировка опухолевых клеток зависит от уровня малигнизации клетки-предшественницы и уровня блока дифференцировки. Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых клеточных элементов. Для злокачественных опухолей характерен меньший уровень дифференцировки клеток по сравнению с доброкачественными, что связано с их развитием из полипотентных клеток, наличием высокого блока дифференцировки. Чем выше уровень малигнизации и блока дифференцировки, тем менее дифференцированная злокачественная опухоль возникает.
|
|
|
Строма опухоли
Опухоли состоят из паренхимы и стромы. Паренхима опухоли — собственно опухолевые клетки, возникшие в результате злокачественной трансформации исходной клетки и её клональной пролиферации. Строма в опухоли, как и в нормальной ткани, в основном выполняет трофическую, модулирующую и опорную функции. Стромальные элементы опухоли представлены клетками и межклеточным матриксом соединительной ткани, сосудами, нервными окончаниями.
Межклеточный матрикс состоит из базальных мембран и собственно соединительнотканного матрикса.
· Базальные мембраны содержат коллагены типов IV, VI и VII, гликопротеины (ламинин, фибронектин, витронектин), протеогликаны (гепарансульфат и др.).
|
|
|
· Собственно соединительнотканный матрикс содержит коллагены типов I и III, фибронектин, протеогликаны и гликозаминогликаны.
В зависимости от развитости стромы различают опухоли органоидные и гистиоидные.
· Органоидные опухоли имеют паренхиму и развитую строму. Пример органоидных опухолей — опухоли из эпителия. При этом степень развитости стромы может быть различной: от узких редких фиброзных прослоек и сосудов капиллярного типа (медуллярный рак) до мощных полей фиброзной ткани с едва различимыми эпителиальными опухолевыми цепочками (фиброзный рак, или скирр).
· Гистиоидные опухоли. Преобладает паренхима, строма практически отсутствует, так как представлена лишь тонкостенными капиллярами, необходимыми для питания. По гистиоидному типу построены опухоли из соединительной ткани.
Роль стромы для опухоли не ограничена только трофическими и опорными функциями. Строма влияет на пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток, возможности инвазивного роста и метастазирования. Модифицирующее воздействие стромы на опухоль возможно благодаря наличию на клеточных мембранах опухолевых клеток интегринов, участвующих в передаче сигналов на элементы цитоскелета и далее — в ядро опухолевой клетки. Интегрины обеспечивают межклеточные взаимодействия между опухолевыми клетками, с клетками и межклеточным матриксом стромы, определяя способность опухоли к инвазивному росту и метастазированию.
|
|
|
Молекулы адгезии — важный компонент клеточных мембран опухолевых клеток, обеспечивающий их взаимодействие между собой и с компонентами стромы. При опухолевой трансформации происходит изменение структуры и экспрессии молекул адгезии, входящих в состав клеточных мембран. Это приводит к нарушению взаимосвязи между опухолевыми клетками, следовательно, к инвазивному росту и метастазированию.
Происхождение стромы опухоли. Получены убедительные данные о возникновении клеточных элементов стромы опухолей из нормальных соединительнотканных предшественников окружающих тканей. В 1971 г. было показано, что клетки злокачественных опухолей синтезируют фактор, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост сосудов (фактор Фолькмана). Это вещество белковой природы — группа факторов роста фибробластов. Фолькман первым показал, что образование стромы опухоли — результат сложных взаимодействий между опухолевой клеткой и клетками соединительной ткани.
|
|
|
Важную роль в образовании стромы опухоли выполняют соединительнотканные клетки местного (гистиогенного) и гематогенного происхождения. Стромальные клетки синтезируют факторы роста, стимулирующие пролиферацию клеток мезенхимального происхождения (фактор роста фибробластов, ФНО-a, фибронектин, инсулиноподобные факторы роста — соматомедины и др.), онкобелки (c-sis, c-myc). Одновременно клетки стромы экспрессируют рецепторы, связывающие факторы роста и онкобелки. Это стимулирует пролиферацию клеток как по аутокринному, так и по паракринному пути. Кроме того, сами клетки стромы способны выделять разнообразные протеолитические ферменты, приводящие к деградации межклеточного матрикса.
Опухолевые клетки активно участвуют в образовании стромы. Трансформированные клетки стимулируют пролиферацию соединительнотканных клеток по паракринному регуляторному механизму, синтезируют факторы роста и онкопротеины. Клетки опухоли синтезируют сами и стимулируют клетки соединительной ткани к синтезу компонентов межклеточного матрикса. Компоненты матрикса имеют характерный состав, что можно использовать при дифференциальной диагностике опухолей. Кроме того, опухолевые клетки синтезируют ферменты (коллагеназы и др.), их ингибиторы и активаторы, способствующие или препятствующие инфильтрирующему и инвазивному росту злокачественных опухолей. Динамическое равновесие между коллагеназами, их активаторами и ингибиторами обеспечивает стабильное состояние опухоли и препятствует её прорастанию в прилежащие ткани. В момент роста опухолевые клетки активно синтезируют коллагеназы, эластазы и их ингибиторы.
Злокачественные опухоли часто образуют строму, где преобладает эмбриональный тип коллагена стромы соответствующего органа. Например, в строме рака лёгкого преобладает коллаген типа III, характерный для эмбрионального лёгкого. Разные опухоли имеют разный состав коллагенов стромы. В карциномах, как правило, преобладают коллагены типа III (рак лёгкого), IV (почечно-клеточный рак, нефробластомы), в саркомах — интерстициальные коллагены. Однако в хондросаркоме много коллагена II, а в синовиальной саркоме — коллагена IV. Описанные различия состава стромы важно учитывать при дифференциальной диагностике сарком.
Образование стромы в опухоли — сложный процесс, включающий следующие стадии.
· Секреция опухолевыми клетками митогенных цитокинов — факторов роста и онкопротеинов, стимулирующих пролиферацию соединительнотканных клеток, прежде всего эндотелия, фибробластов, миофибробластов, гладкомышечных клеток.
· Синтез опухолевыми клетками компонентов межклеточного матрикса: коллагенов, ламинина, фибронектина и др.
· Пролиферация и дифференцировка клеток-предшественниц соединительнотканного происхождения, секреция ими компонентов межклеточного матрикса, формирование тонкостенных сосудов капиллярного типа, в совокупности составляющих строму опухоли.
· Миграция в строму опухоли клеток гематогенного происхождения: моноцитов, плазмоцитов, лимфоцитов, тучных клеток и др.
Ангиогенез в опухоли
Рост опухолей зависит от развития в них сосудистой сети. В новообразованиях диаметром менее 1–2 мм питательные вещества и кислород поступают из тканевой жидкости окружающих тканей путём диффузии. Для питания более крупных опухолей необходима их васкуляризация.
Ангиогенез в опухоли обеспечивают ангиогенные факторы роста (фактор роста фибробластов, ангиогенин, ангиопоэтины и др.). Часть этих факторов также синтезируют активированные клетки в очагах хронического воспаления и регенерации.
Наряду с факторами роста, для ангиогенеза важен состав межклеточного матрикса стромы. Благоприятно содержание в нём компонентов базальных мембран: ламинина, фибронектина и коллагена типа IV. Формирование сосудов в опухолях происходит на фоне извращённой митогенетической стимуляции и изменённого межклеточного матрикса. Это приводит к развитию неполноценных сосудов преимущественно капиллярного типа, имеющих нередко прерывистую базальную мембрану и нарушенную эндотелиальную выстилку. Возможно замещение эндотелия опухолевыми клетками или его отсутствие.
Характер роста опухоли
Ответ на этот вопрос, развивается ли злокачественная опухоль при малигнизации из одной клетки или нескольких, неоднозначен. Большинство опухолей имеет моноклональное происхождение, однако существует ряд опухолей, возникающих из нескольких клеток. Моноклональное происхождение вызывает рост опухоли на начальной стадии развития в виде одного узла (уницентрический характер роста). Однако моноклональность опухоли может быть результатом селекции наиболее злокачественного клона опухолевых клеток и вытеснения им менее злокачественных клонов.
Методом инактивации X-хромосомы доказано моноклональное происхождение аденом и карцином толстой кишки, аденом паращитовидной железы. При хроническом миелолейкозе находят другой маркёр моноклонального происхождения опухолевых клеток — филадельфийскую хромосому, при T- и B-клеточных лимфомах и лейкозах — специфические перестройки генов T- и B-рецепторов, выявляемые с помощью блот-анализа ДНК.
· Моноклональное происхождение большинства опухолей доказывают наблюдения их у женщин, гетерозиготных по изоформам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Ген этого фермента расположен в X-хромосоме. Случайная инактивация одной из X‑хромосом происходит ещё на стадии бластоцисты, и в соматических клетках организма экспрессируются гены единственной активной X-хромосомы с конкретной изоформой фермента. Установлено, что опухоли у женщин экспрессируют только одну изоформу, т.е. имеют моноклональное происхождение.
· Поликлональное происхождение опухолей бывает значительно реже и характерно для опухолей с мультицентрическим ростом (полипоз толстой кишки, мультицентрический рак молочных желёз, печени и др.). Мультицентрический характер роста может приводить и к формированию единого узла опухоли при близком расположении и слиянии нескольких очагов роста, что впервые сформулировал Уиллис в своей теории опухолевого поля. Согласно данной теории, возможно образование одновременно нескольких очагов пролиферации клеток с их последующей трансформацией. По мере роста происходит слияние опухолевых очагов. При этом опухолевые клетки принадлежат к разным клонам.
При развитии опухоли возможна её клональная эволюция — появление новых клонов опухолевых клеток в результате вторичных мутаций. Это приводит к поликлональности опухоли и преобладанию наиболее агрессивных клонов в итоге клональной селекции. Для доброкачественных опухолей характерно преобладание опухолевых клеток одного клона, в то время как в злокачественных опухолях постоянна поликлональность, особенно в низкодифференцированных и высоко злокачественных вариантах. Теория клональной эволюции помогает объяснить возникновение феномена метаплазии (изменения дифференцировки клеток на отдельных участках), усиление злокачественности опухоли со временем или после проведения противоопухолевой терапии, возникновение устойчивых к противоопухолевым воздействиям опухолей спонтанно и после лечения (феномен множественной лекарственной устойчивости опухоли).
Характер роста опухолей по отношению к окружающим тканям бывает следующих видов:
· экспансивный — с формированием соединительнотканной капсулы и оттеснением прилежащих сохранных тканей;
· инфильтрирующий и инвазивный — с прорастанием прилежащих тканей.
В полых органах выделяют экзофитный тип роста — при росте опухоли в просвет органа и эндофитный — при росте опухоли в стенку органа.
В зависимости от количества узлов первичной опухоли возможен уницентрический или мультицентрический характер роста.
Дата добавления: 2018-05-09; просмотров: 827; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!