Общая схема адренергической иннервации

Обозначения: a₁a₂b₁b₂ – адренорецепторы (пост-, пре- и внесинаптические).

↑ α₁-АР → ↑ Gq-белка в мембране клетки → ↑ ФЛ-С → ↑ образование ИТФ (инозитолтрифосфат –

↑ высвобождение Са⁺⁺ из СПР) и ДАГ (диацилглицерол - ↑ вход Са⁺⁺ в клетки через каналы) из фосфатидилинозитола 4,5 бифосфата → Са⁺⁺ + кальмодулин → ↑ КЛЦМ (киназа легких цепей миозина) →

↑ фосфорилирование ЛЦМ → инициация взаимодействия актина с миозином → сокращение гладкой мускулатуры.

↑ α₂-АР → ↑ Gi-белка в мембране клетки → ↓ АЦ → ↓ превращения АТФ в цАМФ → ↑ КЛЦМ → активация фосфорилирования ЛЦМ → актин + миозин → сокращение гладкой мускулатуры. Ряд эффектов активации α₂-АР не определяется их способностью угнетать АЦ, а реализуется через изменение активности ионных каналов (↑ α_2А-АР → ↑ К⁺ каналов; ↑ α_2В-АР → ↓ Са⁺⁺ каналов).

↑ β₁-АР → ↑ Gs-белка в мембране клетки → ↑ АЦ → ↑ превращения АТФ в цАМФ → ↑ цАМФ-зависимая протеинкиназа (ПК) → ↑ Са⁺⁺ каналы: в миокардиоциты ионы Са⁺⁺ поступают через Са⁺⁺ каналы → ↑ высвобождение Са⁺⁺ из СПР Са⁺⁺ связывает тормозной комплекс тропонин-тропомиозин → ↑ взаимодействие актина с миозином; в гладкой мускулатуре при ↑ цАМФ → ↓ вход Са⁺⁺ → релаксация гладких мышц.

↑ β₂-АР → ↑ Gs-белка в мембране клетки → ↑ АЦ → ↑ образования цАМФ из АТФ → ↑ ПК → ↓ КЛЦМ → ↓ фосфорелирование ЛЦМ → расслабление гладкой мускулатуры. В клетках печени ↑ ПК → ↓ гликогенсинтетаза и ↑ фосфорилаза → ↑ гликогенолиз; в липоцитах → ↑ ТГ-липаза и липолиз.

Классификация адренергических средств

Прямого действия

Адреномиметики

Адреноблокаторы

a - b неселективного действия

a - b неселективного действия

b₁b₂a₁a₂ – эпинефрин (адреналин) a₁a₂b₁– норэпинефрин (норадреналин)

b₁b₂a₁ – лабетолол (трандат)

- карведилол

a₁ – фенилефрин (мезатон) a₂ – внесинаптические: - нафазолин (нафтизин, санорин) - ксилометазолин (галазолин) a₂ – пресинаптические: - клонидин (клофелин, гемитон) - метилдофа (альдомет, допегит) - гуанфацин (эстулик)

a₁a₂- фентоламин (регитин)

- дигидроэрготоксин (редергин)

- дигидроэрготамин

- пророксан (пирроксан)

- ницерголин (сермион)

a₁– празозин (пратсиол, адверзутен)

- тамсулозин

- теразозин

- доксазозин

Без внутренней с/м активности

С внутренней с/м активностью

b₁b₂ – изопреналин (изадрин, новодрин, эуспиран) - орципреналин (алупент, астмопент) b₂ – фенотерол (беротек, партусистен) - сальбутамол (вентолин, вентодиск, сальбупарт) - тербуталин (бриканил)

b₁b₂– пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал)* - соталол - метипренолол - тимолол (тимоптик, окупресс) - надолол (коргард)

b₁b₂ – окспренолол (тразикор)* - пиндолол (вискен)* - алпренолол (аптол)

b₁– Кардиоселективные

- добутамин (добутрекс)

- атенолол (тенормин) - метопролол (беталок)* - талинолол (корданум)

- ацебутолол (сектраль)*

Непрямого действия

Симпатомиметики

Симпатолитики

- эфедрин - амфетамин (фенамин)

- резерпин (рауседил)

- гуанетидин (октадин)

- бретилий (орнид)

* - мембраностабилизирующая активность.

с/м – симпатомиметическая (активность).

Краткая характеристика адреномиметиков

Препарат

Механизм действия, основные эффекты

Применение

Побочные эффекты

Эпинефрин (Адреналин)

Возбуждает b

, b

, a

- АР. Положительные кардиальные эффекты, стимуляция гликогенолиза, липолиза, мидриаз, расширение бронхов, сокращение капсулы селезенки, сосудистой стенки.

А-В-блокада, остановка сердца, шок, коллапс, гипогликемия, бронхоспазм, диагностика острой малярии и сыпного тифа. Местно: для кратковременного расширения зрачка больным глаукомой, остановки поверхностных кровотечений, пролонгации действия местных анестетиков.

Тахиаритмии, экстрасистолии, фибрилляция, нарушение газообмена в легких (нужны a-блокаторы), повышение САД – кровоизлияние в мозг, отек легких.

Норэпинефрин⁺ (Норадреналин)

Возбуждает a

, a

, b

-АР. Повышение тонуса гладкой мускулатуры сосудов, увеличение ОПС, ЦВД.

Острая гипотензия (в результате падения сосудистого тонуса при травмах, хирургических операциях). Нецелесообразно при шоке.

Некроз при п/к введении⁺. Нарушение газообмена в легких (спазм предальвеолярного жома) повышение наг-рузки на миокард: увеличение КДДЛЖ, гипоксия, ишемия, цент-рализация кровообращения. Рефлекторная брадикардия.

Фенилефрин (Мезатон)

Возбуждают a₁-АР. Увеличение ОПС, ЦВД. Действует мягче, чем норадреналин. Мидриаз снижение внутриглазного давления.

Острая и хроническая гипотензия. Местно: при глаукоме, коньюнктивите, рините.

Нафазолин (Нафтизин, Санорин), Ксилометазолин (Галазолин)

Возбуждают внесинаптические a₂-АР. Сужение сосудов, уменьшение набухания и отделения слизи из носа, воспаления и притока крови к венозным синусам.

Острый ринит, синусит, гайморит. Носовые кровотечения. Для пролонгации действия местных анестетиков при риноскопии. Аллергический коньюнктивит.

При длительном применении привыкание, атрофия и некроз слизистой оболочки носовой перегородки. Генерализованное сужение сосудов при всасывании.

Клонидин⁰ (Клофелин, Гемитон, Катапресан), Гуанфацин (Эстулик), Метилдофа^L (Альдомет, Допегит)

Возбуждают преси- наптические a₂-АР СДЦ (^L - посредством a-метил-норадреналина). Уменьшение высвобождения медиаторов и потока симпатических импульсов из ЦНС. Снижение ОПС, ЧСС, МОС, секреции ренина, увеличение фильтрации. Седация, анальгезия.

Гипертоническая болезнь, гипертонический криз. Местно: глаукома (⁰– стимули-рует внесинаптические a₂-АР сосудов глаза). Для уменьшения соматовегетативных проявлений опиатной и алкогольной абстиненции.

Атония кишечника, сухость во рту, уменьшение секреции желудка и поджелудочной железы⁰ (подавление высвобождения АН). Сонливость потенцирование действия депримирующих веществ. Паркинсонизм. Гиперпролактинемия (подавление секреции DА). Привыкание. Синдром отмены.

Добутамин (Добутрекс)

Возбуждает избирательно b₁-АР миокарда. Увеличение силы сердечных сокращений, УО, перфузии печени, почек, диуреза, коронарного кровотока.

Острая сердечная недостаточность, А-В-блокада.

Тахикардия, аритмии (редко), увеличение САД при быстром введении.

1	2	3	4
Фенотерол (Беротек⁺, Партусистен⁰), Сальбутамол (Савентол⁺, Сальбупарт⁰), Тербуталин⁰ (Бриканил⁺)	Возбуждают b₂-АР. Расслабление гладкой мускулатуры бронхов, матки. Увеличение гликогенолиза.	Бронхиальная астма⁺. Угроза прерывания беременности⁰.	Гипергликемия при резорбтивном действии. Увеличение мертвого пространства и расширение сосудов в невентилируемых участках легких.
Изопреналин (Изадрин, Новодрин, Эуспиран), Орципреналин (Алупент, Астмопент)	Возбуждают b₁,b₂-АР. Вызывают положительные кардиальные эффекты (ино-, хроно-, батмо-, дромотропный), снижение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, матки, подавление высвобождения медиаторов аллергии из тучных клеток, стимуляцию ЦНС.	А-В-блокада, брадиаритмия, бронхиальная астма, сохранение беременности.	Тахиаритмия, ишемия миокарда, тремор, гипергликемия.
Эфедрин, Амфетамин^ÿ (Фенамин),	Ингибируют МАО, увеличивают высвобождение КА в синаптическую щель, угнетают нейрональный захват КА, повышают чувствительность АР к медиатору. Потенцируют эффекты КА – увеличение САД, ЧСС, проводимости, гликогенолиза, мышечной работы. Возбуждение ЦНС (в т.ч. центра насыщения). Расслабление мышц бронхов. Мидриаз, снижение внутриглазного давления.	Нарушение А-В-прово-димости, брадиаритмия, гипотензия. Миастения, нарколепсия, энурез. Бронхиальная астма. Местно: при рините, глаукоме. Для временного увеличения умственной и физической работоспособности^ÿ.	Возбуждение, беспокойство, бессоница, тремор, головная боль, экстрасистолия, тахифилаксия, лекарственная зависимость.

Обозначения: АР - адренорецептор, КА - катехоламины, МА - моноамины, AH - ацетилхолин, DА - дофамин, САД - системное артериальное давление, ОПС - общее периферическое сопротивление, ЧСС - частота сердечных сокращений, УО – ударный объем, МОС - минутный объем сердца, РС - работа сердца, КДДЛЖ - конечно-диастолическое давление левого желудочка, ЦВД - центральное венозное давление, СДЦ - сосудо-двигательный центр, А-В - атрио-вентрикулярная (проводимость), МАО - моноаминоксидаза, МВП - мочевыводящие пути, ИБС - ишемическая болезнь сердца.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АДРЕНОМИМЕТИКОВ

Обозначения:

DOPA – диоксифенилаланин, DА – дофамин, NA – норадреналин,

КА – катехоламины (DА, NA…), m-DА-метилдофамин, a-m-NA-альфа-метил-норадреналин (ложный медиатор - миметик пресинаптических a₂- АР),

Å - активация, Ө - угнетение,

a₁,b₁ – постсинаптические адренорецепторы,

a₂,b₂ – внесинаптические адренорецепторы,

b₂à^Å,a₂¨^Q - пресинаптические адренорецепторы,

- увеличение содержания, ¯ - уменьшение содержания.
Краткая характеристика адреноблокаторов

Препарат	Механизм действия, основные эффекты	Применение	Побочные эффекты
1	2	3	4
Лабеталол (Трандат) Карведилол	Блокируют b₁b₂a₁-АР. Снижение ЧСС, МОС, ОПС, секреции ренина, САД и потребности миокарда в кислороде.	Гипертоническая болезнь, гипертонический криз.	Постуральная гипотензия (головокружение, головная боль). Рефлекторное увеличение ЧСС.
Фентоламин (Регитин), Дигидро-эрготоксин (редергин) Дигидро-эрготамин^C, Пророксан^C (Пирроксан), Ницерголин^C (Сермион)	Блокируют a₁a₂-АР. Угнетение СДЦ^C. Снижение ОПС, САД. Улучшение мозгового кровообращения^Х.	Гипертонический криз, спазмы периферических сосудов, отек легких, бронхоспазм, феохромоцитома, кардиогенный шок. Расстройства мозгового кровообращения, диэнцефальный криз, гиперсимпатикотонии (психическое напряжение, тревога), наркотическая и алкогольная абстиненция^C.	Коллапс, тахикардия, аритмия. Понос, обострение язвенной болезни желудка, (результат блокады пресинаптических a₂-АР и увеличения высвобождения медиаторов в т.ч. ацетилхолина).
Празозин (Пратсиол, Минипресс, Адверзутен), Доксазозин, Тамсулозин^D (Омник)	Избирательно блокируют a₁-АР. Снижение ОПС, САД, РС, венозного возврата, агрегации тромбоцитов. Снижение тонуса сфинктеров МВП, простаты - облегчение оттока мочи^D.	Гипертоническая болезнь, Сердечная недостаточность (облегчение РС), спазмы периферических сосудов. Гиперплазия простаты^D.	Постуральная гипотензия (головная боль, головокружение, слабость, утомляемость), тахикардия, сухость слизистых оболочек, привыкание.
Пропранолол^ÿ (Анаприлин, Обзидан, Индерал, Тонум), Тимолол (Окупрес), Надолол (коргард), Окспренолол^ÿ* (Тразикор), Пиндолол^ÿ* (Вискен), Алпренолол* (Аптол)	Блокируют b₁b₂-АР (* с внутренней симпатомиме-тической активностью, оказывают мембраностабилизирующее действие - подавляют нейрональный захват КА). Снижение ЧСС, МОС, потребности миокарда в кислороде, гликогенолиза, высвобождения КА и гормонов щитовидной железы. - Седативный (анксиолитический) эффект.	ИБС без сердечной недостаточности, гипертоническая болезнь, тахиаритмия, родостимуляция, тиреотоксикоз. Стресс, состояние тревоги и страха^ÿ. Местно: при глаукоме (тонум, тимолол).	Уменьшение кровоснабжения сердца, мозга, почек, скелетных мышц. Левожелудочковая недостаточность. Нарушение А-В проводимости. Бронхоспазм. Повышение тонуса беременной матки. Гипогликемия. Слабость, депрессия^ÿ. - Увеличение агре-гации тромбоцитов. Синдром отмены. (*- то же, но реже).
Атенолол (Тенормин), Метопролол (Беталок), Талинолол (Корданум), Ацебутолол* (Сектраль),	Избирательно блокируют b₁-АР миокарда (*- с внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим действием – подавляют нейрональный захват КА). Снижение ЧСС, сократимости, МОС, потребности миокрда в О₂ , проводимости.	Стабильная стенокардия при ИБС. Тахиаритмии: мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковые тахикардии, желудочковые аритмии (в т.ч. от действия сердечных гликозидов).	Нарушение А-В-проводимости, брадикардия, недостаточность левого желудочка с отеком легких, синдром отмены (результат увеличения числа b-АР). (*- то же, но реже).

1	2	3	4
Резерпин⁺ Гуанетидин^D (Октадин) Бретилий⁰ (Орнид)	Нарушает депонирование DА в везикулы, стабилизируя их мембраны, увеличивает высвобождение моноаминов, подставляя их под действие МАО и КОМТ, в т.ч. в ЦНС: способствует развитию сна, седативное, антипсихотическое, потенцирующее действие. Гипотензивное действие. Вытесненяет КА из везикул, стабилизирует пресинаптическую мембрану – нарушает высвобождение и нейрональный захват КА. Миоз, снижение внутриглазного давления. Стабилизирует пресинаптическую мембрану. Нарушает высвобождение и нейрональный захват КА. Ингибирует МАО. Действует в основном в миокарде. Все симпатолитики истощают запасы медиаторов – КА, подставляя их под действие МАО и КОМТ. Вызывают постепенное снижение ЧСС, МОС, ОПС, САД, увеличение почечной фильтрации уменьшение высвобождения ренина.	Гипертоническая болезнь, спазмы периферических сосудов (болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит, перемежающаяся хромота и т.п.). Психические заболевания на фоне гипертензии⁺. Гиперсимпатикотонии (тиреотоксикоз, токсикоз беременных). Глаукома^D. Тахиаритмии⁰.	Сонливость, слабость, депрессия, паркинсонизм, гиперпролактинемия (бесплодие, импотенция и гинекомастия)⁺. А-В-блокада, застойная сердечная недостаточность. Понос, язвенная болезнь желудка и 12-ти перстной кишки, спазмы ЖКТ, бронхоспазм, миоз, набухание слизистых оболочек носа, гиперемия слизистых оболочек глаз. Привыкание.