ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РОЛИ ДНК В НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

В 1928 г. Ф. Гриффит впервые получил^ доказательства воз­можной передачи наследственных задатков от одной бактерии к другой. Ученый вводил мышам вирулентный капсульный и ави-рулентный бескапсульный штаммы пневмококков. При введении вирулентного штамма мыши заболевали пневмонией и погибали. При введении авирулентного штамма мыши оставались живыми. При введении вирулентного капсульного штамма, убитого нагре­ванием, мыши также не погибали. В следующем опыте он ввел смесь живой культуры авирулентного бескапсульного штамма со штаммом убитого нагреванием вирулентного капсульного и по­лучил неожиданный результат — мыши заболели пневмонией и погибли. Из крови погибших животных были выделены бакте­рии, которые обладали вирулентностью и были способны обра­зовать капсулу. Следовательно, живые бактерии авирулентного бескапсульного штамма трансформировались — приобрели свой­ства убитых болезнетворных бактерий. В дальнейшем другими учеными были подтверждены результаты опытов Ф. Гриффита в условиях пробирки. Основываясь на этих опытах, в 1944 г.

74

О. Эвери и его сотрудники Мак-Леод и Мак-Карти изучили роль разных веществ клетки в явлениях трансформации и получили убедительные доказательства того, что трансформирующим фак­тором является дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК). Было установлено, что под действием дезоксирибонуклеазы — фермен­та, специфически разрушающего ДНК, активность трансформи­рующего фактора исчезла. В то же время рибонуклеаза и протео-литические ферменты не изменяли биологической активности трансформирующего фактора.

Следующим доказательством генетической роли ДНК были эксперименты А. Херши и М. Чейза, проведенные с бактериофа­гом в 1952 г. Основные компоненты фага — ДНК и белок. ДНК фага была помечена радиоактивным фосфором (³²Р), который включается только в ДНК. Белок фага пометили с помощью ра­диоактивной серы г%), которая включается только в белок. После заражения бактерий мечеными фагами было установлено, что в клетку бактерии проникает только молекула ДНК, а белко­вая оболочка фага остается снаружи. Тем не менее в клетках зараженных бактерий образовалось множество зрелых частиц фага. Это говорило о том, что в ДНК заключена наследственная информация о всех признаках и свойствах фага. Опыты А. Херши и М. Чейза еще раз подтвердили, что наследственная информация заключена в молекулах ДНК и передается ими по наследству. В последующем было установлено, что у некоторых прокариот на­следственная информация зашифрована в молекулах РНК.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Генетическая информация реализуется в процессе биосинтеза белков. Все основные свойства живых существ определяются структурой и функцией белковых молекул. В последние 40 лет в ряде лабораторий разных стран мира было выяснено, что синтез специфических белков предопределен генетически. Материаль­ным субстратом наследственности является ДНК. В молекулах ДНК зашифрована наследственная информация о строении каждого белка. ДНК обеспечивает хранение и передачу генетической ин­формации из поколения в поколение. Участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру полипептида, молекулы транс­портной или рибосомной РНК, называется геном. Реализация на­следственной информации осуществляется с участием рибонук­леиновых кислот (РНК).

Белки — структурная основа всех клеток, органов и тканей организма. В сочетании с другими веществами они участвуют в формировании различного рода клеточных структур.

Многочисленными исследованиями установлено, что белки различаются как у отдельных видов микроорганизмов, растений и животных, так и в пределах одного вида. Главные структурные

75

элементы белковых молекул — 20 аминокислот. Специфика строения белковой молекулы определяется наличием определен­ных аминокислот и порядком их расположения в полипептидных цепях. К настоящему времени достигнуты значительные успехи в раскрытии химической структуры различных белков и полипеп­тидов. Рассмотрим, как влияет содержание аминокислот и их чередование в полипептидных цепях гормонов гипофиза оксито-цина и вазопрессина на их биологическую роль. Эти гормоны включают по 9 аминокислотных остатков:

окситоцин: цистеил — тирозил — изолейцил — глутамил — ас-парагил — цистеил — пролил — лейцил — глицин;

вазопрессин: цистеил — тирозил — фенилаланил — глутамил — аспарагил — цистеил — пролил — аргинил — глицин. Как видим, разница состоит только в том, что в окситоцине на третьем месте стоит аминокислота изолейцин, на восьмом лейцин, а у вазо­прессина соответственно фенилаланин и аргинин. Эти неболь­шие изменения обусловили разную биологическую роль гормо­нов: окситоцин вызывает сокращение матки во время родов, а вазопрессин увеличивает кровяное давление.

Обнаружено, что виды, породы и отдельные индивидуумы имеют незначительные специфические отличия в строении ферментов и других белковых молекул, выполняющих одинаковые функции.

Однако имеется много случаев, когда незначительные измене­ния в структуре белка приводят к серьезным последствиям. Так, известно, что от 5 до 20 % коренного населения Африки, Индии и Средиземноморских стран имеют аномальный гемоглобин S, который отличается от нормального гемоглобина А только по одной аминокислоте. Ниже приведено чередование аминокислот на определенном участке гемоглобина А и S:

гемоглобин А —лей-тре-про-глу-глу-лиз;

гемоглобин S —лей-тре-про-вал-глу-лиз.

Незначительные изменения в строении гемоглобина являются причиной тяжелого наследственного заболевания — серповидно-клеточной анемии. Эритроциты больных серповидноклеточной анемией имеют форму серпа, а не округлую, как в норме.

11. Классификация наследственных заболеваний

На данный момент существует несколько классификаций наследственных болезней. Например, в основу классификации академика Н. П. Бочкова (род. 1931) стал критерий соотношения генетических и средовых факторов в возникновении, течении и последствиях заболеваний, по которым он выделил четыре группы болезней.

1. Собственно наследственные болезни (моногенные и хромосомные), причиной которых являются мутации. их проявления не зависят от среды, то есть болезнь или есть, или нет. К этой группе болезней относятся, например, многочисленные врожденные нарушения обмена веществ (фенилкетонурия, галактоземия, мукополисахаридозы) и синтеза структурных белков (болезнь Марфана, неполный остеогенез), наследственные нарушения транспортных белков (гемоглобинопатии, болезнь Вестфаля - Вильсона - Коновалова), хромосомные болезни ( синдром Дауна, синдром Шерешевского - Тернера) и др.

2. Наследственные болезни, обусловленные мутацией, которая проявится только в случае действия на организм специфического для мутантного гена фактора внешней среды. К этой группе относятся такие болезни, как печеночная порфирия, реакции на некоторые лекарства (например, длительная остановка дыхания) и екогенетични аномалии, возникшие в процессе эволюции в результате воздействия среды, фавизм - пучок волос на пояснично-крестцовой области кожи).

3. Болезни, возникновение которых в существенной мере определяют факторы среды. Они объединяют большинство распространенных заболеваний, особенно у лиц зрелого и пожилого возраста. Чаще всего и с тяжелым течением эти заболевания развиваются у предрасположенных к ним людей, например гипертония, онкологические и психические болезни.

Между второй и третьей группами нет четкого разграничения, их часто объединяют в группу болезней с наследственной предрасположенностью, различая моногенную или полигенную природу.

4. Болезни, обусловленные исключительно факторами внешней среды (травмы, ожоги, отморожения, особо опасные инфекции и др.). Однако особенности их течения, эффективность терапии, спектр осложнений, скорость выздоровления, компенсаторные реакции организма, последствия заболевания и т.д. определяются генетическими факторами.

В клинической генетике человека пользуются классификацией, основанной на характерных отличиях первичного патогенетического механизма возникновения болезней. По этому критерию всю наследственную патологию можно разделить на пять групп:

1) генные болезни, обусловленные генными мутациями. Они передаются от поколения к поколению и наследуются по законам Менделя;

2) хромосомные болезни, вызванные нарушением структуры и количества хромосом;

3) болезни, обусловленные наследственной предрасположенностью (множественными факторами). Они возникают на основе определенной генетической конституции (наследственной предрасположенности) и наличии соответствующих факторов внешней среды;

4) генетические аномалии, которые появляются вследствие мутаций в соматических клетках (генетические соматические болезни). К ним относятся некоторые опухоли, пороки развития, аутоиммунные заболевания (нерозпизнавання иммунной системой организма собственных клеток)

5) болезни генетической несовместимости матери и плода. Они развиваются в результате иммунологической реакции организма матери на антигены плода.

Сложность и разнообразие метаболических процессов, численность ферментов и неполнота научных данных об их функциях в организме человека все еще не позволяют создать целостную классификацию наследственных заболеваний.

12. Хромосомные болезни, вызванные нарушением половых хромосом (кариотип, клиника

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наслед­ственных болезней. Хромо­сомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наслед­ственной патологии человека. По данным цитогенетических иссле­дований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной па­тологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Та­кие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни раз­вития), что клинически проявляется как задержка или выпадение мен­струального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие вариан­ты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным раз­витием и ведут кхромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979).Синдром Клайнфельтера Встр у мужчин(1:1000).Общее количество хромосом47(кариотип XXY,но встр 48XXXY,49 XXXXXY).Наружные половые органы сформированы по мужскому типу.Характерны высокий рост,астеническое телосложение,длинные ноги,снижение сперматогенеза,умственная отсталость. мускулатура, скудная растительность на лице. Больные имеют недоразвитие семенников, отсутствие сперматогенеза, снижение полового влечения, импотенция и бесплодие. Обычно развивается умственная отсталость. Коэффициент интеллекта ниже 80.

синдром Шерешевского-Тернера Кариотип состоит из 45 хромосом, половой хроматин отсутствует. Больные (женщины) отличаются низким ростом, короткой шеей, шейными боковыми кожными складками. Характерны лимфатический отек стоп, слабое развитие половых признаков, отсутствие гонад, гипоплазия матки и фолопиевых труб, первичная аменорея. Такие женщины бесплодны. Умственная способность, как правило, не страдает.

Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляющей 50%, встречаются мозаичные формы, делеции длинного и короткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересно отметить, что мозаицизм 45,X/46,XY составляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевского-Тернера до нормального мужского фенотипа. Популяционная частота 1 на 3000 новорожденных. Больные имеют небольшой рост, бочкообразную грудную клетку, широкие плечи, узкий таз, укороченные нижние конечности. Очень характерный признак - короткая шея со складками кожи, идущими от затылка (шея сфинкса). У них наблюдается низкий рост волос на затылке, гиперпигментация кожи, снижение зрения и слуха. Внутренние углы глаз располагаются выше наружных. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. У больных выявляется недоразвитие яичников. Бесплодны. Интеллектуальное развитие в пределах нормы. Отмечается некоторая инфантильность эмоций, неустойчивость настроения. Больные достаточно жизнеспособны.

Трисомия по X-хромосоме — наследственное нарушение, обусловленное наличием дополнительной X хромосомы, является частным случаем анеуплоидии. В большинстве случаев носители дополнительной X-хромосомы — женщины без заметных признаков патологии, поэтому при медицинских исследованиях 90 % трисомиков по X-хромосоме остаются не выявленными

Немногочисленные проспективные исследования показали, что у женщин с кариотипом 47,ХХХ наиболее часто отмечаются: высокий рост ; умственная отсталость (как правило, легкой степени); позднее развитие речи ; эпилепсия ; дисменорея ; бесплодие . Риск рождения ребенка с трисомией по Х-хромосоме повышен у пожилых матерей . Для фертильных женщин с кариотипом 47,ХХХ риск рождения ребенка с таким же кариотипом невелик. По-видимому, существует защитный механизм, предотвращающий образование или выживание анеуплоидных гамет или зигот.

13. Хромосомные болезни, вызванные нарушением аутосом (кариотип, клиника

Синдром Дауна — трисомия по 21-й хромосоме (Ворсанова С.Г. и др., 1999; Лазюк Г.И., 1991; Сох A.W., 1999). Частота среди новорожденных — 1:700-1:800. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипотрофией (на 8-10% ниже средних величин). Для больных с синдромом Дауна характерны брахицефалия, монголоидный разрез глаз, круглое, уплощенное лицо, плоский затылок, плоская спинка носа, эпикант, крупный, обычно высунутый язык, деформированные ушные раковины, мышечная гипотония, клинодактилия V, брахимезофалангилия V, резкая гипоплазия средней фаланги и единственная сгибательная складка на мизинце, изменения дерматоглифики (4-пальцевая складка), низкий рост. Патология глаз включает пятна Брушфильда, у детей старшего возраста часто обнаруживается катаракта. Для синдрома Дауна характерны врожденные пороки развития сердца (40 %) и желудочно-кишечного тракта (15%). Наиболее частый вид врожденных пороков сердца — дефекты перегородок, наиболее тяжелым из них является предсердно-желудочковая коммуникация (около 36%). Врожденные пороки развития пищеварительного тракта представлены атрезиями и стенозами двенадцатиперстной кишки. Для детей с синдромом Дауна характерна глубокая умственная отсталость: 90 % детей имеют олигофрению в стадии имбецильности. Поражения иммунной системы представлены вторичными иммунодефицитами, обусловленными поражением клеточного и гуморального звеньев. У больных с синдромом часто встречаются лейкозы.Лечение симптоматическое, хирургическая коррекция ВПР.                                                     Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18).. Клинические проявления: многочисленные пороки костной системы (патология строения лицевой части черепа: микрогнатия, эпикант, птоз, гипертелоризм) сердечно-сосудистой (дефекты межжелудочковой перегородки, пороки клапанов легочной артерии, аорты), гипоплазия ногтей, подковообразная почка, крипторхизм у мальчиков. 90% больных погибает на первом году жизни.

Больные имеют узкий лоб и широкий выступающий затылок, очень низко расположенные деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти, широкие и короткие пальцы рук. Из внутренних пороков следует отметить комбинированные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почек и пр.. Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рождении. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Продолжительность жизни до года - 2-3 месяца. Популяционная частота 1 на 6500.                                                       Синдром кошачьего крика (делеция короткого плеча 5-й хромосомы) встречается примерно 1 раз на 45 тыс. человек.Для данного синдрома характерны:специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье; лунообразное лицо; мышечная гипотония; умственное и физическое недоразвитие; уменьшение черепа и головного мозга; низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины; вертикальные кожные складки у глаз, антимонголоидный разрез глазных щелей, косоглазие, иногда атрофия зрительного нерва и очаги депигментации сетчатки; выявляются пороки сердца.                               --Наиболее постоянный признак синдрома - «кошачий крик» - обусловлен изменениями гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника. Изменения других органов и систем неспецифичны.Продолжительность жизни у больных с этим синдромом значительно снижена, только около 14 % переживают возраст 10 лет.

Синдром Патау – хромосомное заболевание, обусловленное наличием дополнительной копии 13-ой хромосомы (трисомия по 13-ой хромосоме). Дети обычно рождаются в срок, но с маленьким по отношению к сроку гестации весом - около 2500 г (т. н. пренатальной гипотрофией выявляются врожденные аномалии развития головного мозга, лицевой и мозговой части черепа, глазных яблок. Новорожденные с синдромом Патау имеют характерный внешний вид: небольшую окружность головы (микроцефалию), нередко – тригоноцефалию; низкий, скошенный лоб, узкие глазные щели; плоскую, запавшую переносицу. Для детей с синдромом Патау типичны двусторонние расщелины лица («волчья пасть» и «заячья губа»), низкое расположение и деформация ушных раковин. голопрозэнцефалию, гипоплазию мозжечка, гидроцефалию, дисгенезию мозолистого тела, спинномозговые грыжи (менингомиелоцеле). Частыми проявлениями синдрома Патау служат глухота, микрофтальмия, врожденная катаракта, колобомы, дисплазия сетчатки, гипоплазия зрительного нерва.

Аномалии внутренних органов при синдроме Патау могут быть представлены различными комбинациями:

14. Наследственные заболевания с поражением пирамидной системы (семейный спастический паралич Штрюмпеля): тип передачи, клиника, диагностика, лечение

 

Генетически разнородная группа заболеваний, наследующихся по АД, АР и Х-сцепленному типам, основным проявлением которых является прогрессирующий нижний спастический парапарез. Классификация: молекулярно-генетическая, клиническая: изолированная параплегия и параплегия «плюс» (т.е. осложненная развитием признаков мультисистемного поражения мозга и др. органов).

Изолированные фенотипы наблюдаются чаще, чем осложненные формы болезни. Доброкачественная, 30-65 лет, медленнопрогрессирующая, злокачественная – более 35-40 лет, быстро прогрессирующая. Этиология, патогенез: мутация в гене – нарушение антеро- и ретроградного аксонального транспорта в результате повреждения непосредственно транспортной системы нейронов или энергообеспечивающего АТФ зависимого процесса. Поскольку аксоны пирамидных клеток наиболее протяженные, до 1 м, именно они наиболее ранимы и подвержены селективной гибели при нарушении аксонального транспорта. Гибель – от дистальных отделов – дегенерация по типу «дайинг бэк». Патоморфология: дегенерация пирамидных тратов боковых столбов СМ, преимущественно в каудальном направлении, задних столбах, спиноцеребеллярных трактах, на поздних стадиях- в стволе ГМ, в премоторной коре.

Клиника. Начало 1-70 лет, зависит от типа наследования. У детей – задержка двигательного развития, позднее начало ходьбы. В старшем возрасте – затруднение при ходьбе, беге, ограничение двигательной активности, быстрая утомляемость, скованность и тянущие боли в ногах, стягивающие судороги в мышцах ног. В статусе: типичная спастическая походка с затруднением сгибания ног в коленных и т/б суставах, затруднением отрывания стоп от пола. При многолетнем течении формируются контрактуры и деформации стоп (по типу Фридрейха), резко выраженный поясничный лордоз. Характерной особенностью пирамидности при данном заболевании является преобладание спастичности над парезами, при этом спастичность в положении лежа обычно выражена в меньшей степени, чем при ходьбе, в руках повышение мышечного тонуса и парезы наблюдаются лишь в поздней стадии заболевания. Глубокие рефлексы повышены, клонусы, стопные и кистевые патологические знаки. Иногда могут отмечаться легкий интенционный тремор, нистагм, императивные позывы к мочеиспусканию, снижение вибрационной чувствительности. МРТ: атрофии СМ на всем его протяжении, особенно в каудальном направлении. ССВП, ЗВП – повышено центральное время проведения. Параплегия –плюс: редко. Гетерогенно.

протекают тяжелее. Синдром Сильвера (+симметричные амиотрофии кистей). Синдром Тройер (дистальные атрофии рук и ног, атаксия, псевдобульбарный синдром, расстройство сфинктеров, снижение интеллекта, ЭМН – снижение скорости проведения по двиг нервам, исчезновение ПД чувствительных, МРТ- измнения перивентрикулярных отделов белого вещества). Неврологические нарушения: атаксия, дизартрия, нистагм, снижение интеллекта и дистальная амиотрофия ног, в некоторых случаях развиваются сенсорная полинейропатия, эпилептические приступы. Среди экстраневральных нарушений обнаруживают пигментную дегенерацию сетчатки, частичную атрофию ДЗН, патологию почек, сердца, ЖКТ, костной и эндокринной систем.

Лечение. Симтоматическое - снижение спастического мышечного тонуса. Миорелаксанты (баклофен (10-30 м/сут) и сирдалуд (до 20 мг/сут); назначается с мин. доз, с последующим медленным повышением до достижения клинического эффекта. Быстрое наращивание дозы антиспастических препаратов и их передозировка могут на фоне уменьшения спастичности приводить к усилению выраженности парезов и ухудшению походки. Ботулотоксин А. ФТЛ, (электрофорез с миорелаксантами, парафин или озокерит), расслабляющий массаж, ЛФК.

15. Гепатоцеребральная дегенерация: тип наследования, клинические формы, диагностика, лечение

Хроническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанным поражением подкорковых узлов ЦНС и печени.

Этиопатогенез. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ведущим патогенетическим звеном является генетически обусловленное нарушение синтеза белка церуллоплазмина, входящего в состав L₂-глобулинов, транспортирующего медь. Вследствие этого создается высокая концентрация меди в крови и происходит ее отложение в органах и тканях, преимущественно в печени, мозге, роговице, в почках и других органах. Токсическое действие меди связано с блоком сульфгидрильных групп в окислительных ферментах, что приводит к нарушению окислительно-восстановительных процессов в клетке.

КЛИНИКА. Складывается из симптомов поражения ЦНС и внутренних органов. У больных появляются и нарастают мышечная ригидность, разнообразные гиперкинезы, псевдобульбарные симптомы, прогрессирующее снижение интеллекта, изменения со стороны печени и радужной оболочки. Ведущим является синдром экстрапирамидных нарушений: ригидность мышц туловища, конечностей, лица, глотки и как следствие этого нарушения походки, глотания и речи. Параллельно возникают гиперкинкзы различного характера: тремор, атетоз, торсионная дистония, интенционное дрожание, усиливающиеся при попытке выполнения произвольных движений. Выделяют 4 формы гепатоцеребральной дистрофии:

· ранняя ригидно-аритмогиперкинетическая форма — наиболее злокачественная по течению. В клинической картине преобладают мышечная ригидность и гиперкинезы;

· дрожательно-ригидная и дрожательная форма, проявляющаяся в более позднем возрасте (17 — 20 лет). Характеризуются одновременным появлением ригидности и дрожания. Часто отмечаются выраженные изменения психики;

· экстрапирамидно-корковая форма — отличается расстройством высших мозговых функций, наличием параличей, часто эпиприпадков, грубым снижением интеллекта с изменением личности;

· абдоминальная форма характеризуется преимущественным нарушением функции печени. Неврологические симптомы присоединяются в более поздних стадиях болезни.

Течение неуклонно прогрессирующее. Средняя продолжительность жизни больных без лечения около 6 лет.

Диагностика. В сыворотке крови обнаруживаются значительное снижение содержания церулоплазмина, гипопротеинемия, гиперкупрурия и гипераминоацидурия. Возможны также повышение содержания аммиака в крови, изменение печеночных проб, анемия, тромбоцитопения. Патогномоничным признаком является роговичное кольцо Кайзера-Флейшера, которое представляет собой отложение пигмента, содержащего медь, по периферии роговой оболочки.

ЛЕЧЕНИЕ. Основным методом лечения является выведение из организма избытка меди. Для этого используют тиоловые препараты, к которым относятся унитиол и Д-пеницилламин (купренил, артамин). Дозы подбираются индивидуально. Лечение сочетают с препаратами, улучшающими функцию печени и специальной диетой с ограничением продуктов, богатых медью, животных жиров, белков.

16. Хорея Гентингтона, тип наследования, клинические формы, диагностика, лечение

Хорея Гентингтона (Хангтинтона) является хроническим аутосомно-доминантным нейродегенеративным заболеванием, для которого характерно начало в среднем возрасте. Она представляет собой прогрессирующее нарушение когнитивных функций, сочетающееся с появлением непроизвольных движений и нарушением координации. В результате данное заболевание сочетает в себе симптомы хореического гиперкинеза и деменции.

Патологическое состояние было впервые описано в 1872 году Джорджем Гентингтоном. Частота хореи Гентингтона составляет 9 случаев на 100 тысяч человек. Первые симптомы болезни отмечают люди, возраст которых 35-40 лет. Однако были зарегистрированы случаи возникновения заболевания в 3-х летнем возрасте и даже в 80-90 лет. Для заболевания характерно неравномерное географическое и этническое распространение. Оно является редким для азиатских популяций. Более распространена патология на территории некоторых изолированных регионов, к примеру, остров Тасмания.

Тип наследования

Известно, что данное заболеванием является генетическим, то есть передается по наследству. Изучение родословной позволит проследить хорею на протяжении 2-3 поколений, при этом 1 из родителей будет иметь эту патологию.

Для заболевания характерен аутосомно-доминантный тип наследования с полной пенетрантностью, то есть половина детей, которые появятся на свет от больного человека, будет страдать этим недугом.

Достаточно всего одного мутантного гена для проявления признаков патологии.

Формы заболевания

Неврологи выделяют основные формы:

· Классическая гиперкинетическая. Первые симптомы отмечают в 30-60 лет;

· Ювенильная. Симптоматика появляется до 20 лет;

· Психопатологическая.

Симптомы

Невозможно точно определить возраст, в котором у больного появятся первые симптомы заболевания. Это связывают с тем, что небольшие изменения в поведении могут возникнуть за многие годы до возникновения явной симптоматики. В результате диагноз обычно ставят к моменту появления хореической (непроизвольной) двигательной активности, нарушения координации движений.

Симптомы прогрессирующего заболевания

· Снижение памяти;

· Человек не способен организовать свою работу;

· Затрудненная речь;

· Возникновение дистонических поз;

· Нарастание глазодвигательных движений;

· Серьезные нарушения координации движений.

Поздние стадии характеризуются появлением неразборчивой речи, затруднений при глотании, больной не в состоянии самостоятельно передвигаться, отмечают тотальную деменцию с распадом личности, на фоне которой возникают галлюцинации и психозы

 

Хорея Гентингтона является неизлечимым заболеванием, однако существует терапия, способная облегчить некоторые симптомы. Непроизвольные движения и тревожные состояния стараются подавлять с помощью нейролептиков, к примеру, хлорпромазин или галоперидол. Возможно увеличение дозы до максимальных до тех пор, пока не появятся побочные эффекты (сонливость, паркинсонизм, депрессия).

Нейролептики последнего поколения (рисперидон, оланзапин) становятся препаратами выбора при хорее Гентингтона благодаря отсутствию тяжелых побочных эффектов и способности снижать тревожность, раздражительность и проявления паранойи. Однако они неэффективны на поздних стадиях болезни.

17. Болезнь Паркинсона: клиника, диагностика, лечение

Болезнь Паркинсона - идиопатическое медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, характеризующееся замедленностью движений, ригидностью мышц, тремором в покое и нарушением позных рефлексов. В основе заболевания - поражение пигментированных дофаминергических нейронов черной субстанции и др. дофаминергических ядер ствола головного мозга.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология идиопатического паркинсонизма до конца не известна. В настоящее время развитие заболевания связывают как с наличием генетической предрасположенности, так и влиянием факторов окружающей среды.

К факторам риска относят:

отягощенный семейный анамнез (10-24% случаев);

пожилой возраст (менее 10 случаев на 100 000 в 50 лет и 200 на 100 000 в возрасте 80 лет);

пол (в 1,5 раза чаще страдают мужчины)

Патогенез.

В основе патогенеза болезни Паркинсона лежит прогрессирующая дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции, что приводит к нарушению функционирования базальных ганглиев и развитию характерных двигательных нарушений: гипокинезии, ригидности и тремору покоя. Нарушение функции дофаминергических нейронов приводит к дисбалансу тормозных (дофаминовых) и возбуждающих (ацетилхолиновых) нейротрансмиттеров, что клинически проявляется симптомами болезни Паркинсона. Клинические проявления паркинсонизма в большинстве случаев начинаются на одной стороне тела, затем, при прогрессировании заболевания, проходят через стадию гемипаркинсонизма с последующим распространением на другую половину тела.

Клиника:

- гипокинезия;

- ригидность;

- тремор (дрожание);

- постуральные расстройства.

Гипокинезия (брадикинезия) проявляется замедлением и уменьшением количества движений. Гипокинезия наиболее часто проявляется в туловище, конечностях, мышцах лица и глаз.

Ригидность клинически проявляется повышением мышечного тонуса. При исследовании пассивных движений у пациента ощущается характерное сопротивление в мышцах конечностей, получившее название феномена "зубчатого колеса". Повышенный тонус скелетной мускулатуры обусловливает и характерную сутулую позу пациентов с болезнью Паркинсона (т.н. позу "просителя").

Тремор не обязательно сопутствует паркинсонизму. Он возникает из-за ритмического сокращения мышц-антагонистов с частотой 5 колебаний в минуту и представляет собой тремор покоя. Дрожание более всего заметно в кистях рук, напоминает "скатывание пилюль" или "счет монет" и становится менее выраженным или исчезает при выполнении направленного движения. В отличие от паркинсонического дрожания, эссенциальный или семейный тремор присутствует всегда, не уменьшаясь при движении.

Постуральная неустойчивость – изменения постуральных рефлексов в настоящее время рассматриваются как одни из основных клинических проявлений болезни Паркинсона наряду с тремором, ригидностью и гипокинезией. Постуральные рефлексы участвуют в регуляции стояния и ходьбы и являются непроизвольными, как и все другие рефлексы. При болезни Паркинсона эти рефлексы нарушены, они либо ослаблены, либо вовсе отсутствуют. Коррекция позы является недостаточной или вовсе неэффективна. Нарушение постуральных рефлексов объясняет частые падения больных паркинсонизмом.

Для постановки диагноза БП должны присутствовать как минимум два из четырех названных выше проявлений.

Лечение.

Лечение должно быть комплексным, длительным и включать специфические антипаркинсонические препараты, седативные средства, физиотерапевтические процедуры и лечебную физкультуру.

При легких формах вначале назначают амантадин (мидантан) и парасимпатолитики, так как они вызывают меньше побочных явлений. Применяют центральные парасимпатолитики (циклодол, наркопан), пиридоксин, амантадин, агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, лизурид).

При выраженных клинических проявлениях паркинсонизма в настоящее время базисным препаратом является леводопа, обычно в сочетании с ингибитором декарбоксилазы. Препарат влияет прежде всего на акинезию и в меньшей степени — на другие симптомы.

Также применяют холинолитические препараты, которые, блокируя м- и н-холинорецепторы, способствуют расслаблению поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, уменьшают насильственные движения и явления брадикинезии. Это естественные и синтетические атропиноподобные препараты: беллазон (ромпаркин), норакин, комбипарк. Применяют также препараты фенотиазинового ряда: динезин, депаркол, парсидол, дипразин.

Хирургическое лечение – стереотаксическая операция.

Производится локальное разрушение вентролатерального ядра зрительного бугра, субталамических структур или бледного шара.

С помощью операции удается в большинстве случаев добиться положительного эффекта — снижения мышечного тонуса, ослабления или прекращения тремора, уменьшения гипокинезии.

Операция обычно выполняется на стороне, противоположной той, на которой преобладают симптомы паркинсонизма. При показаниях производится двустороннее разрушение подкорковых структур.

18. Наследственные заболевания с преимущественным поражением мозжечка и его связей: тип передачи, клиника, диагностика, лечение

 

СЕМЕЙНАЯ АТАКСИЯ ФРИДРЕЙХА.

Наследственное дегенеративное заболевание нервной системы, характеризующееся синдромом поражения задних и боковых столбов спинного мозга. Тип наследования аутосомно-рецессивный с неполной пенетрантностью патологического гена. Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

КЛИНИКА. Начало заболевания относится к 6 — 15-летнему возрасту. Первым симптомом болезни является неустойчивая походка. В ранних стадиях атаксия выражена преимущественно в ногах. По мере прогрессирования заболевания нарушения координации распространяются на руки и лицо. При неврологическом обследовании выявляются крупноразмашистый нистагм, атаксия в руках и ногах, адиадохокинез, дисметрия, скандированная речь, расстройства мышечно-суставного чувства и вибрационной чувствительности. Нарушается почерк. Ранним симптомом является снижение, а затем угасание сухожильных и периостальных рефлексов. Мышечный тонус понижен. В более поздних стадиях болезни присоединяются афферентный парез нижних, а затем верхних конечностей, нередко патологические пирамидные рефлексы, дистальные мышечные атрофии. Интеллект снижен. Заболевание медленно прогрессирует. Средняя продолжительность жизни 10 — 15 лет с момента его развития.

Диагностика. Заболевание распознается на основании характерных симптомов — деформаций стоп по типу стопы Фридрейха (высокий свод, экстензия основных фаланг пальцев стопы, флексия концевых фаланг), позвоночника, поражения миокарда, эндокринных расстройств.

ЛЕЧЕНИЕ. Применяются симптоматические средства: общеукрепляющие препараты, ЛФК, массаж. В некоторых случаях производится хирургическая коррекция деформации стоп.

19. Прогрессирующие мышечные дистрофии (форма Дюшена, Эрба, Беккера, Ландузи-Дежерина): тип передачи, клиника, диагностика, лечение

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна - тяжелая форма миодистрофии, отличающаяся ранним началом, быстрым усугублением мышечной слабости, выраженными деформациями скелета и поражением сердечной мышцы Заболевают мальчики. Известны случаи заболевания среди девочек, что связано с кариотипом ХО, гонадотропным мозаицизмом или наличием аномалий в структуре хромосом. Миодистрофия Дюшенна характеризуется началом в первые 3-5 лет жизни ребенка, тяжелым течением, приводящим к полной обездвиженности и гибели пациентов в среднем к возрасту 15-25 лет.

Причины мышечной дистрофии Дюшенна

генетические аберрации приводят к сдвигу рамки считывания ДНК и полному прекращению синтеза дистрофина, что и обуславливает более тяжелое течение патологии.

Симптомы мышечной дистрофии Дюшенна

Дебют миодистрофии Дюшенна приходится на период от 1 до 5 лет. Как правило, уже на 1-ом году жизни заметно некоторое отставание моторного развития ребенка. Отмечается задержка сроков начала сидения, самостоятельного вставания и ходьбы. Когда ребенок начинает ходить, он отличается неуклюжестью и большей, по сравнению со сверстниками, неустойчивостью; часто спотыкается.

Мышечная слабость возникает на 3-4-ом годах жизни. Первоначально она выражается в патологически повышенной утомляемости при ходьбе по лестнице или на длинные расстояния. Со временем становится заметной типичная для миодистрофий «утиная» походка. Обращают на себя внимание особенности поведения ребенка — каждый раз, поднимаясь из положения сидя на корточках, он активно опирается руками о собственное тело, как бы взбираясь по нему как по лесенке (симптом Говерса).

Мышечные атрофии начинаются с мышц бедер и тазового пояса. Для дистрофии Дюшенна характерно их быстрое восходящее распространение на плечевой пояс, мускулатуру спины и проксимальных отделов рук. Вследствие мышечных атрофий формируется «осиная» талия и отстоящие от спины «крыловидные» лопатки. Типичным симптомом выступает псевдогипертрофия икроножных мышц. Наблюдается выпадение сухожильных рефлексов: вначале — коленных, затем — рефлексов с трицепса и бицепса плеча. Ахилловы и карпорадиальные рефлексы могут длительное время быть сохранны. Со временем развиваются ретракции сухожилий и мышечные контрактуры.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна сопровождается нарушениями в костно-суставной системе. Характерны искривление позвоночника (кифоз, усиленный лордоз, сколиоз), деформации грудной клетки (килевидная или седловидная), деформации стоп. Сердечно-сосудистые расстройства обусловлены развитием кардиомиопатии и включают аритмию, лабильность артериального давления, глухость тонов сердца. У 50% больных фиксируются нейроэндокринные расстройства — адипозогенитальная дистрофия, синдром Иценко-Кушинга и др. Около 30% больных страдает олигофренией, как правило, ограничивающейся степенью дебильности. Могут отмечаться СДВГ, расстройства по типу аутизма, дислексия, нарушения краткосрочной памяти.

Уже к 7-10-летнему возрасту дистрофия Дюшенна приводит к выраженным двигательным ограничениям. К 12 годам больные, как правило, утрачивают способность ходить, а к возрасту 15 лет большинство пациентов полностью теряют возможность самостоятельных движений. Распространение дистрофического процесса на дыхательную мускулатуру приводит к прогрессирующему падению жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и, в конечном итоге, невозможности совершать дыхательные движения.

Диагностика мышечной дистрофии Дюшенна

Установить диагноз миодистрофии Дюшенна помогает анамнез, неврологическое обследование, результаты электрофизиологического тестирования, определение креатинфосфокиназы (КФК) в биохимическом анализе крови, морфологическое и иммунохимическое исследование образцов мышечной ткани, генетическое консультирование и анализ ДНК. При этом дифференциальную диагностику следует проводить с другими миопатиями — метаболической, воспалительной, миодистрофией Беккера, мышечной дистрофией Дрейфуса, дистрофией Эрба-Рота, а также с полиневропатиями, полимиозитом, БАС.

Электронейро- и электромиография определяют сохранность проведения импульсов по нервным волокнам, пониженную амплитуду М-ответа, что свидетельствует о первично-мышечном типе поражения. Характерным является 30-50-кратный подъем уровня креатинфосфокиназы. На консультации генетика проводится генеалогическое исследование, позволяющее выявить наличие случаев миодистрофии Дюшенна в семье больного и определить женщин, являющихся носительницами мутантного гена дистрофина. Диагностика ДНК позволяет выявить аномалии в гене дистрофина. Следует учитывать, что невыявление мутации при ДНК-анализе не говорит о ее отсутствии, поскольку поиск точковых мутаций обычно не входит в задачи анализа из-за его большой длительности и трудоемкости.

Лечение мышечной дистрофии Дюшенна

Терапия, применяемая в клинической практике, пока включает лишь необходимые симптоматические мероприятия. Для улучшения метаболизма мышечной ткани возможно назначение анаболических стероидов (метандиенона, нандролона деканоата), АТФ, актопротекторов (этилтиобензимидазола); для облегчения нервно-мышечной передачи — неостигмина. С целью минимизировать образование контрактур и продлить двигательную активность пациентов проводится ЛФК, массаж, физиотерапия.

---

Дата добавления: 2019-07-17; просмотров: 839; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!